β淀粉样蛋白与Alzheimer病

Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ病是当今颇受人们关注的疾病,近年来对其发病的分子机制俐较为深入。目前的研究热点集中在β淀粉样蛋白ｔａｕ蛋白和ＡＤ的发病关系上。本文就β淀粉样蛋白的来淅,其前体蛋白的基因突变,代谢加工途径,神经毒性作用以及转基因动物诸方面与ＡＤ的发病关系作一综述。     

早老性痴呆的分子病理学

早老性痴呆的分子病理学宝福凯（昆明医学院免疫学教研室,昆明６５００３１）关键词早老性痴呆,β－淀粉样蛋白,ｔａｕ蛋白早老性痴呆又名Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ氏病（ＡＤ）。关于ＡＤ发病机理的研究,在过去几十年中进展不大,只是到近几年,研究水平从组织细胞深入到基...     

早老蛋白与淀粉样沉淀前体蛋白相互作用及Aβ的形成

Ａβ在脑内的沉积是Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ病的病理现象。对Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ病的研究揭示Ａβ的生成与早老蛋白和淀粉样沉淀前体蛋白相互作用密切相关。早老蛋白和淀粉样沉淀前体蛋白基因的突变均能改变淀粉样沉淀前体蛋白的正常切割,使得Ａβ的生成量增加。     

β—淀粉样肽、氧应激与Alzheimer病

Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ病 (ＡＤ)患者的神经病学特征是脑组织萎缩 ,出现大量的淀粉样斑块 (ａｍｙｌｏｉｄｐｌａｑｕｅｓ ;亦称老年斑 ,ｓｅｎｉｌｅｐｌａｑｕｅｓ ,ＳＰ)和神经纤维缠结 (ｎｅｕ ｒｏｆｉｂｒｉｔａｒｙｔａｎｇｌｅｓ)沉积。ＡＤ病人痴呆的程度与淀粉样斑块的发展呈正相关。老年斑的主要成分是 β 淀粉样肽 ( β ａｍｙｌｏｉｄｐｅｐｔｉｄｅ ,又称 β ａｍｙｌｏｉｄｐｒｏｔｅｉｎ ,Ａβ) ,其分子量约为 4 .2ｋＤ ,由 39～ 4 3个氨基酸残基组成。Ａβ来自一种跨膜糖蛋白———β 淀粉样质前体蛋白 (ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒ…     

RT—PCR法同时测定APP与tau mRNA的含量

β－淀粉样蛋白前体（ＡＰＰ）与ｔａｕ蛋白是两种与Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ病的病理改变相关的蛋白质,近年来也发现它们或其修饰产物在包含体肌炎及慢性氯喹中毒的肌细胞中沉积。为更好地研究这两种相关蛋白质在肌细胞中的表达,我们建立了用逆转录－多聚酶链反应同时定量这两种相关蛋白质在肌细胞中的表达,我们建立了用逆转录－多聚酶链反应同时定量这两种基因转录产物的方法。本法选用甘油醛－３－磷酸脱氢酶（Ｇ３ＰＤ）作为内标,     

胆固醇与阿尔茨海默病

胆固醇与心血管病的关系已众所周知 ,但胆固醇在阿尔茨海默病 (ＡｌｚｈｅｉｍｅｒＤｉｓｅａｓｅ ,ＡＤ)中的作用 ,还未引起人们的重视。最近Ｍａｒｘ在 2 0 0 1年 1 0月 2 6日《科学》(Ｓｃｉｅｎｃｅ ,Ｖｏｌ2 94:50 8)上发表了一篇简单的综述 ,从细胞、动物实验到临床 ,用降胆固醇药他丁类(ｓｔａｔｉｎｓ)观察了胆固醇与 β淀粉样肽 (β ａｍｙ ｌｏｉｄｐｅｐｔｉｄｅ ,Ａβ)多肽形成的关系 ,证实高胆固醇是ＡＤ的危险因素。1 0年前法医病理学家Ｓｐａｒｋｓ发现在意外死亡者的尸体中 ,凡是有心脏病者 ,在脑内都有含淀粉样变异的斑块 …     

一个新的蛋白质剪切系统及其剪切条件的研究

将含麦芽糖结合蛋白－内蛋白子－几丁质结合区（简称ＭＹＢ）基因的重组质粒ｐＭＹＢ１２９转入Ｅ．ｃｏｌｉ２４２６,在ＬＢ培养基中发酵,ＩＰＴＧ低温诱导表达,菌体超声破碎,离心,上清液经直链淀粉糖亲和层析,获得ＳＤＳ－ＰＡＧＥ电泳纯的前体蛋白ＭＹＢ．ＭＹＢ中内蛋白子的Ｎ端可被还原剂ＣｙＳＨ、ＤＴＴ、β－巯基乙醇等诱导发生剪切反应．结果表明,三种还原剂中以ＤＴＴ为最佳．同时对剪切过程中温度、ｐＨ值等影响进行了研究     

蛋白激酶与阿尔采末病

阿尔采末病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ‘ｓ ｄｉｓｅａｓｅ,ＡＤ）的典型病症之一是学习和记忆功能障碍。老年斑,淀粉样蛋白沉积及神经原纤维缠结（ＮＦＴ）是其大脑主要的病理学特征。动物在学习和记忆行为实验时记忆的获得与保持以及海马长时程增强效应（ＬＴＰ）的诱生均与蛋白激酶Ｃ（ＰＫＣ）的活性呈明显的正相关,蛋白激酶可能通过信号转导途径调节β－淀粉样蛋白的前体蛋白剪切代城Ａβ,ｔａｕ蛋白的磷酸化是ＮＦＴ形成的主要     

神经生长抑制因子与阿尔茨海默病

阿尔茨海默病 (Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓｄｉｓｅａｓｅ ,ＡＤ)是一种以进行性认知障碍和记忆能力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。其病理特征为神经元内出现大量双股螺旋纤丝 (ｐａｉｒｅｄｈｅｌｉｘｆｉｌａｍｅｎｔ,ＰＨＦ)和细胞外间隙出现 β 淀粉样蛋白 (β ａｍｙｌｏｉｄ ,Ａβ)的沉积 ,即神经元纤维缠结 (ｎｅｏｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｙｔａｎｇｌｅｓ,ＮＦＴ)和老年斑(ｓｅｎｉｌｅｐｌａｑｕｅ,ＳＰ)的大量存在以及选择性的神经元和突触的丢失[1] 。ＡＤ可分为家族性 (ＦＡＤ)和散发性 (ＳＡＤ)。神经生长抑制因子 (ｎｅｕｒ…     

α_2巨球蛋白基因——新发现的阿尔采末病相关基因

在已发现的四种阿尔采末病（ＡＤ）相关基因中,ＰＳ１、ＰＳ２和βＡｐｐ的变异被认为与早发型ＡＤ密切相关,ＡｐｏＥ４的出现则是晚发型ＡＤ的危险因素。近来美国学者Ｔａｎｚｉ等发现,编码α２巨球蛋白（α２ｍａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎ,α２Ｍ）的基因Ａ...     

β-secretase与阿尔茨海默病药物

许多科学家认为,蛋白质片段β淀粉样斑块塞满脑子,损害了脑细胞是引起阿尔茨海默病的原因。最近美国有3家公司宣布他们各自独立地鉴定了一种酶,称为βｓｅｃｒｅｔａｓｅ,它可切割淀粉样前体蛋白(ＡＰＰ),帮助形成β淀粉样斑块。科学家预言,阻断该酶的药物必将减少脑中的β淀粉样斑块,从而减慢该病的进程。加州Ａｍｅｇｅｎ的科学家在1999年10月22日的Ｓｃｉｅｎｃｅ上描述了他们的研究:他们从人的基因文库中抽取出基因,每次将100个基因加入到细胞中去,直到他们鉴定了一个增加β淀粉样斑块合成的基因库,通过该基因库的筛选,他们精确无误地找…     

蛋白激酶A与阿尔茨海默病

阿尔茨海默病 (Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｄｉｓｅａｓｅ ,ＡＤ)是老年痴呆症中最常见的一种 ,主要表现为进行性的记忆和认知功能障碍。目前ＡＤ的病因和发病机制尚不明了。神经原纤维缠结(ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｙｔａｎｇｌｅ ,ＮＦＴ)作为ＡＤ的特征性病变 ,与临床痴呆症状呈正相关 ,提示ＮＦＴ在ＡＤ的发病过程中可能发挥重要作用[1] 。ＮＦＴ以成对螺旋丝样结构 (ｐａｉｒｅｄｈｅｌｉｃａｌｆｉｌａ ｍｅｎｔ,ＰＨＦ)存在 ,其主要成分是异常过度磷酸化的ｔａｕ蛋白 (ｔａｕｐｒｏｔｅｉｎ) [2 ] 。Ｔａｕ蛋白在成人脑中有 6种同分异…     

β淀粉样肽引起的自由基与阿尔茨海默病

阿尔茨海默病 (Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｄｉｓｅａｓｅ ,ＡＤ)是一种中枢神经系统退行性疾病 ,主要病理特征是大脑皮层和海马区域出现斑块及神经元纤维缠结 ,斑块以淀粉样肽 (β ａｍｙｌｏｉｄｐｅｐ ｔｉｄｅ ,Ａβ)为核心成分。近年来研究证明Ａβ与ＡＤ的发病直接相关。1 .淀粉样蛋白质前体与Ａβ结构和生物功能中枢神经系统神经元、星形细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞和内皮细胞均能表达淀粉样蛋白质前体 (ａｍｙｌｏｉｄｐｅｐｔｉｄｅｐｒｅｃｕｒｓｏｒ,ＡＰＰ)。ＡＰＰ基因位于 2 1号染色体的长臂中段部分 (2 1ｑ2 1 .2 ) ,它编码一组…     

老年性痴呆与信号转导

近年来发现 ,老年性痴呆 (Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓｄｉｓｅａｓｅ,ＡＤ)脑的信号转导系统功能失调 ,特别是肌醇磷脂 (ＰＩ)信号转导系统的严重损伤和Ｔａｕ蛋白的超磷酸化对ＡＤ脑的病理改变有重大影响。因此 ,深入探讨信号转导与ＡＤ的关系对阐明ＡＤ发病机制有重要意义。1 .ＡＤ脑肌醇磷脂信号转导系统功能损伤最近几年 ,由于一些新方法和技术的建立 ,使人们能成功地测定人死后短时间内脑细胞膜受体与Ｇ蛋白的偶联活性及ＰＩ第二信使系统中各组分的变化。结果表明 ,ＡＤ脑中胆碱能激动剂诱导的ＰＩ信号系统严重损伤 ,包括受体功能、Ｇ蛋白…     

人淀粉样前体蛋白基因C端在SH-SY5Y细胞系中的稳定表达及其对细胞生长发育的影响

淀粉样前体蛋白（ＡＰＰ）是阿尔茨海默氏病（ＡＤ）病因学中重要的分子,但其正常的生理功能尚不清楚．为了研究细胞内过量产生其各种片段对细胞生理机能的影响．将人ＡＰＰ６９５ｃＤＮＡ中编码Ｃ端１０５个氨基酸残基的ＤＮＡ片段重组到真核表达载体ｐＤＯＲｎｅｏ中形成重组质粒ｐＤＯＲ－ｎｅｏ－ＣＴ．然后用脂质体将其转染到人神经母细胞瘤细胞ＳＨ－ＳＹ５Ｙ中．用８００μｇ／ｍｌＧ４１８筛选获得了在ｍＲＮＡ和蛋白质水平均表达相应片段的稳定细胞系．ＭＴＴ和ＬＤＨ分析表明,ＡＰＰＣ端的表达未能对ＳＨ－ＳＹ５Ｙ细胞产生明显的毒性作用．     

神经元的杀手——tau蛋白基因突变

阿尔采末病（Ａｌｚｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ，ＡＤ）病因不明，新近的研究表明它可能与ｔａｕ蛋白基因突变有关。ｔａｕ蛋白是ＡＤ患者死亡的脑细胞中神经纤维缠结的主要成分，而神经纤维缠结的数量似乎与痴呆的严重程度有关。１９９８年美国的Ｇ．Ｓｃｈｅｌｅｎｂ...     

脑啡肽酶（neprilysin）和阿尔茨海默病

由于阿尔茨海默病 (Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｄｉｓｅａｓｅ ,ＡＤ)的病因不明和到目前为止仍缺乏根治的办法 ,加之全世界范围的老龄化和ＡＤ的高发病率 ,一些科学家预言ＡＤ可能是本世纪最可怕的老年病。ＡＤ的数十年的漫长病程一般从 β淀粉样肽 (Ａβ)在脑中沉着开始 ,Ａβ是一个生理性多肽 ,它是淀粉样前体蛋白(ＡＰＰ)的水解产物。它的合成和分解代谢的平衡决定它在体内有一个稳定的水平。研究证明 ,由于基因突变导致的特殊形式的Ａβ的产生增加 50 %就能引起ＡＤ ,Ａβ代谢平衡的轻微改变不仅能影响ＡＤ的病理过程 ,而且能影响这个疾病的发…     

阿尔茨海默病(AD)早老蛋白-1(PSl)变异有新发现

编码ＰＳｌ的基因突变是导致家族性阿尔茨海默病(ＡＤ)的最普遍的原因。这种突变常常使该型ＡＤ的病程不同于散发型和另一种由β淀粉样前体蛋白引起的家族性ＡＤ。美、意、日等国的研究者在《自然》杂志上联合报道,有一种特殊的缺少前10个氨基酸的淀粉样蛋白集聚于带有ＰＳｌ突变基因患者的脑组织内,该蛋白的积蓄量比在其他类型ＡＤ时显著增多。研究资料表明,在ＰＳｌ的基因突变中,至少有两种与过量的氨基末端截短的淀粉样和低浓度全长蛋白有关。ＰＳｌ基因突变可影响β和γ两种分泌酶的活性。免疫印迹法显示,无论散发性ＡＤ,或者是家族性与…     

蛋白磷酸酯酶对Alzheimer神经原纤维缠结的松解作用

神经原纤维缠结是Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ患者的特征性脑病理损伤,其形成机制至今不明．根据神经原纤维缠结的基本组分是异常磷酸化ｔａｕ蛋白的聚集形式双螺旋丝（ｐａｉｒｅｄｈｅｌｉｃａｌｆｉｌａｍｅｎｔｓ,ＰＨＦ）的研究结果,推测蛋白磷酸酯酶与蛋白激酶的失衡可能与ＰＨＦ的形成有关．将蛋白磷酸酯酶ＰＰ－２Ａ和ＰＰ－２Ｂ与ＰＨＦ一起在３７℃保温３０ｍｉｎ可使ＰＨＦ缠结结构松解,成为单个ＰＨＦ原纤维,延长去磷酸化反应时间至３ｈ可使ＰＨＦ结构进一步松解,释放一些游离ＰＨＦ原纤维片段．放免印迹定量分析结果表明：ＰＰ－２Ａ处理的ＰＨＦ样品比对照者释放游离ｔａｕ蛋白的量增加２５％．此外,ＰＰ－２Ａ和ＰＰ－２Ｂ去磷酸化的ＰＨＦ对脑中钙激活的中性蛋白水解酶的抗性降低．这些研究资料从结构上显示了Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ病脑病理损伤的可逆性,为Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ病治疗的可能性提供了实验依据     

《科学-转化医学》:脑内存在对抗早老性痴呆"清洁工"

<正>日本和德国研究人员一项最新研究发现,大脑内的一种蛋白质能够发挥"清洁工"的作用,扫除并分解β淀粉样蛋白,防止它们堆积,从而降低早老性痴呆(阿尔茨海默氏症)的发病风险。早老性痴呆症是β淀粉样蛋白在脑内堆积所致。曾有研究报告显示,一种名为"sorLA"的蛋白质通常在脑内含量很高,但是在早老性痴呆患者脑内则出现减少,而研究人员通过特殊方法使实验鼠脑内这种蛋白质含量降低后,发现其脑内的β淀粉样蛋白会增加并堆积。