美国开始重组IL1ra的临床试验

美国Synergen公司(科罗拉多州Boulder)公布8月向美国食品与药物管理局(FDA)申请在美国进行白细胞介素1受体拮抗蛋白(IL1ra)的临床试验.IL1ra是诱发炎症反应的淋巴因子IL1的阻抑物质.仅在美国风湿性关节炎患者就有约200万人以上.此外,该公司为了将IL1ra的适应范围扩大到革兰氏阴性细菌的感染性休克、炎症性大肠炎等,预定最近向食品与药物管理局申请临床试验.原来是与瑞士Roche公司开发IL1ra.但是1990年废除了合同,现在由Synergen公司单独开发.     

发现一种新的神经营养因子

以往人们只知道神经生长因子(NGF)可刺激神经发育和修复。在过去的几年中,至少有六种以上的神经营养因子被发现,如脑源性神经营养因子(BDNF),纤毛神经营养因子(CNTF)用胰岛素样生长因子(IGF)等。最近美国Synergen生物工程公司的研究人员发现了一种被称为胶质细胞神经营养因子(glial cell—de-     

有望控制帕金森氏病的新的特异性神经营养因子

Synergen Inc.公司(Boulder,CO)分离出一种新的、特异性刺激中脑多巴胺生产细胞的神经营养因子。公司打算用这种因子来治疗帕金森氏病。帕金森氏病的病因是由于这类多巴胺吸附和分泌细胞的降解。这种因子称为神经胶质细胞系衍生的神经营养因子(GDNF),是从大鼠中提取后用一种基因探针     

白细胞介素1受体拮抗剂可限制溃疡结肠中的组织损伤

Synergen公司(Boulder,CO)的消炎药物白细胞介素1受体拮抗剂(IL-1ra)似乎又有了新用途.在一种溃疡结肠动物模型中,该蛋白可显著地减少组织损伤和发炎细胞的侵润.结肠溃疡和节段性回肠炎是发炎性肠疾(IBD)的二种形式,在美国每年有35万人患此症,估计治疗费用在10亿美元以上.IBD患者常用强的松治疗,但病情严重时往往需要长     

四种蛋白质促进乳癌扩散

虽然科学家在发现和抗击癌生长上已取得重大进展,但是在确实哪些蛋白质促进了癌的扩散和转移上则较少成功.科学家用小鼠进行研究,现已证明有4种蛋白质协作对肿瘤细胞的生长与扩散起作用.这4种蛋白质出现在肿瘤转移之前.这4种蛋白质包括1种称为环加氧酶的炎性酶,1种称为表皮调节素(epiregulin)的蛋白质,它包含在细胞生长中,还有2种酶与营养肿瘤的血管生长有关.为了测试这些蛋白质的作用,研究者将转移的人乳癌细胞移植到小鼠健康的乳腺组织中去.研究者是将基因工程化的乳癌细胞转入小鼠中去,故而这些癌不能产生部分或全部这4种蛋白质.癌出现快速生长是由于补足了这4种蛋白质.已证明,癌缺乏其中1～2种蛋白质便放慢生长,而缺乏这所有4种蛋白质便完全停止生长.在进一步的试验中,缺乏这种蛋白质的癌所生长的血管分支少而短,而有这种蛋白质的癌所生长的血管分支很多且发生渗漏.研究者在2007年4月12日的Nature上作了报道.这种渗漏使癌细胞逃逸进入血管.然而,癌的转移比其单纯移动条件更高,癌细胞必须扎根于不同类的器官中,并在那里生长.在一项单独的试验中,将乳癌细胞静脉注射于小鼠,证明减少所有这4种蛋白质便抑制癌细胞在肺的定居.研究者也分析了含有充分补足的这4种蛋白质的乳癌细胞迁移到肺的情况.这些小鼠中有些接受了抑制这4种蛋白质的药物.在不同类的组织中,24天内未见癌生长的小鼠,用药物治疗者仅见研究者所称的“微量转移”,即仅被肺毛细血管捕获,而不是扩散到肺中.有科学家在Nature附件中说,该实验揭示了癌转移的新细节,并鉴定了癌特定蛋白质在各阶段的作用.然而,人要治愈癌症是在小鼠试验之前.虽然已经过革新,新试验只须历经数星期,但在此时间框架内,许多癌症病人对转移的治疗反应也还良好.在小鼠身上癌症的负担按比例来说,要比人乳癌所面临的负担小得多.将蛋白质亚组单独立出来研究其与癌转移的关系是极其有力的措施.可以抑制这4种蛋白质的药物有2种已见市场：即西妥昔单抗(cetuximab),其商品名为艾比特思(Erbitux),是一种抗癌药;环氧化酶 2抑制剂(cele coxib),其商品名为塞来昔布(celebrex),是一种抗炎药.有一种药物抑制其他2种蛋白质,已在人身上试验,但尚未上市.     

Cetus公司对第三种遗传工程蛋白质进行试验

Cetus 公司宣布开始进行人肿瘤坏死因子(TNF)的临床试验,肿瘤坏死因子是从人免疫系统提取的一种蛋白质,在治疗某些癌症方面可能证明是有用的。肿病坏死因子是 Cetu公司开始对人进行试验的第三种治疗蛋白质。其它两种蛋白质是前白细胞素(R)(人重组体白细胞间素-2)和 BETASERON(R)(人重组体β干扰素)。Cetus 公司生产的肿瘤坏死因子是应用先进的基因工程技术生产的肿瘤坏死因子的类似     

Synergen加强对IL-lra的研究

目前看来,靠研究与开发联合体为生物技术公司提供资金已不太可能,但Synergen,Inc.(科罗拉多州,博尔德)仍建立了一个联合体,继续进行临床试验,研究白细胞介素-1受体拮抗物(IL-lra).该产品目前正在进行治疗类风湿性关节炎、脓毒症和脓毒性休克症的人体临床试验,同时还将进行治疗其它疾病的临床试验.     

美Senetek公司治疗性机能障碍的肽

美国Senetek PLC公司(加利福尼亚州芒廷维尤)对一种重组蛋白质正在悄悄地组织临床试验,这种肽可能成为此生物技术企业最畅销的产品。此蛋白质是肠血管活性肽(VIP),Senetek公司正在开发它用来治疗随年龄增长而产生的常见性功能障碍——男子的阳痿和妇女的阴道干燥。公司的保守估计,全世界一年至少可销售十亿美元。目前接受阳痿第三阶段临床试验的男子约有200人,阴道干燥第二阶段临床试验则将于1988年夏季完成。     

表达人源VEGF-A小鼠模型的建立及抗VEGF抗体研究

血管内皮生长因子-A(VEGF-A)是一种蛋白质,在血管生成和肿瘤发生中具有关键作用。人源化抗VEGF-A单克隆抗体Bevacizumab(美国Genentech公司的抗癌药,商品名Avastin)已获得美国食品和药品管理局(FDA)的批准上市用于一线药物结合化学疗法治疗转移性结直肠癌和非鳞状上皮细胞、非小细胞起源的肺癌。试验表明,肿瘤和基质细胞产生的VEGF-A在免疫缺陷小鼠中可以促进人类移植瘤的血管生成,这一作用可以被抗VEGF抗体所封闭。尽管体外实验表明,VEGF-A和抗体之间的亲和力可以表现为阻断VEGF刺激内皮细胞增殖的速度,但在大多数动物模型中…     

Synergen的Antril市场扩大

Synergen Inc.(Boulder,CO)与 In Site Vision Inc.(Alameda,CA)之间的合作(项目是用前者生产的白介素-1受体拮抗剂即 IL-1ra 治疗瞬膜过敏)跨出一大步:第一期(安全性)试验很快就要开始。     

寻找PEDF受体

色素上皮衍生因子（PEDF）是一种多功能蛋白质,同时也是一种强度最大的血管生成的源抑制剂。因此,人们把它作为一种有治疗价值的研究目标。以期用它的抑制肿瘤的生长和转移。目前,只有两种PEDF的受体被鉴定出来。     

甘薯和花生胰蛋白酶抑制剂的初步研究

许多植物蛋白制成品均含有抑制动物消化的蛋白酶抑制剂。目前已从某些豆类及蔬菜种子中分离出多种对胰蛋白酶具有抑制作用的活性物质。该实验以花生、甘薯等为原料,通过DEAE-Sepharose4BFF阴离子交换柱层析分离胰蛋白酶抑制剂,以N-苯甲酰-L-精氨酸乙酯(BAEE)为底物测定其对胰蛋白酶的抑制活性;将具有抑制活性的组分通过SDS-PAGE测定蛋白质相对分子质量(Mr);以聚丙烯酰胺凝胶等电聚焦电泳测定蛋白质等电点(pI)。结果显示,甘薯中至少有4种胰蛋白酶抑制剂组分,相对分子质量为20～25kD、等电点在pH5.0～6.6之间;花生中至少有三种胰蛋白酶抑制剂组分,相对分子质量为30～70kD、等电点在pH5.0～5.8之间。     

一种新的源自赤NFDA1的强血管生成抑制剂福安泰-03的分离和鉴定

从赤NFDA1软骨和去皮的软组织中分离并鉴定了一种新的强血管生成抑制剂福安泰-03(Fuantai-03, FAT-03). 利用组织匀浆、盐析、离子交换层析、疏水层析和反向层析等方法进行分离和纯化. 鸡胚绒毛尿囊膜（CAM）试验检测FAT-03对血管生成的影响. SDS-PAGE分析揭示,FAT-03为单一银染条带,分子量大约为43 000.层析洗脱实验证实,这一分子量蛋白质具有强抗血管生成活性. FAT-03的纯度进一步因其独特的N末端氨基酸序列（PFGNTHNKWKLNYSAEQEFP）而肯定.每日20、40和80μg FAT-03给药组（每胚给药3 d）对血管生成的抑制率分别为 23.6%、33.1%和50.8%. 本研究首次证实,赤NFDA1产生上述强血管生成抑制剂.     

血管紧张素转换酶的结构功能及相关抑制剂

血管紧张素转化酶(angiotensin converting enzyme, ACE, EC 3.4.15.1)是一种位于细胞膜上, 依赖锌离子的羧二肽酶, 催化水解十肽血管紧张素I羧基末端两个氨基酸, 生成具有血管收缩作用的八肽血管紧张素II。ACE在血压调节系统renin - angiotensin system (RAS系统)中具有重要作用, 从ACE的结构功能、基因多态性及其抑制剂等方面进行了详细综述。发现体细胞ACE两个活性中心催化血管紧张素I和缓激肽的机制不同, 因此以体细胞ACE单个活性中心为靶点的研究, 将会为研制开发副作用更少, 安全性更高的ACE抑制剂提供新的途径。     

人二氢乳清酸脱氢酶蛋白的表达、纯化及其与新型抑制剂的晶体结构

人二氢乳清酸脱氢酶（human dihydroorotate dehydrogenase, hDHODH）是催化嘧啶从头合成途径的一个关键酶。近年来,多种研究表明,抑制该酶可缓解类风湿性关节炎的症状。但该酶的抑制剂甚少,寻找该酶的高效抑制剂具有重要意义。本研究利用PCR技术扩增hDHODH基因,构建重组质粒pET-19b-hDHODH,并在大肠杆菌(Escherichia coli, E.coli ) BL21(DE3)中表达,获得可溶性蛋白质。用Ni2+-NTA亲和层析柱对蛋白质进行纯化,获得较高（90%）纯度的hDHODH蛋白,将蛋白质与抑制剂3-(5-乙硫基)-1H-1, 2, 4-三氮唑-3-)苯甲酸和底物DHO混合孵育。用Hampton试剂盒初筛晶体并用棋盘法进行优化,获得晶形完美、衍射能力很强的hDHODH蛋白复合物单晶。用X射线衍射晶体,用CCP4、Coot软件解析结构,获得hDHODH蛋白复合物晶体结构。从解析的结构中可以看出,抑制剂与蛋白质的吻合度非常高,且抑制剂通过亲水的羧基端与蛋白质356位和147位的酪氨酸形成氢键网络。抑制剂的5元环与蛋白质359位的亮氨酸和360位的苏氨酸相互作用,使抑制剂与蛋白质牢固结合。该复合物晶体结构的顺利解析,将为开发新型特异性抗类风湿性关节炎药物提供重要基础。     

食品蛋白质中血管紧张素转化酶抑制肽的研究

血管紧张素转化酶Ⅰ (angiotensinIconvertingenzyme ,简称ACE)在人体血压调节过程中起重要的生理作用。源于食品蛋白质中的血管紧张素转化酶抑制肽 (angiotensinIconvertingenzymeinhibitorypeptides ,简称ACEIP)有明显的降血压作用 ,这些肽是通过抑制ACE的活性起降血压作用。文章中综述了来源于各种食品蛋白质的ACEIP的最新研究进展以及两种主要制备方法和评价方法 ,并对食品蛋白质中ACEIP的应用前景进行了展望     

模拟α-螺旋多肽类似物抑制剂设计的研究进展

抑制剂筛选主要是通过反复、高通量地筛选化合物库,这个过程存在着对已有化合物库的依赖性和一定的机遇性。通过分析蛋白质数据库(PDB)发现,大多数蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)界面以α-螺旋结构为主体。α-螺旋多肽的骨架结构及其热点氨基酸残基(hotspots)为高效理性设计小分子抑制剂提供了模板。对近几年来依据多肽类似物和小分子化合物模拟α-螺旋结构设计抑制剂的研究进展进行了概述,同时对依据模拟α-螺旋设计抑制剂骨架的结构原理进行了讨论。     

引起肿瘤细胞自杀的化合物

癌细胞经常依靠活化破坏性酶caspase(一种蛋白酶,目前尚无中译名)来试图自杀.但肿瘤细胞通常利用破坏caspase的蛋白质来阻挠这种自杀行为,这似乎是肿瘤细胞出于自我保护的本能而不得不采取的措施.现在,研究者发现了一种化合物,能够抑制Caspase专一性抑制剂,从而在实验皿中以及在小鼠中引起各种各样的肿瘤细胞死亡.研究者在2 0 0 4年1月的CaneerCell上描述了他们的研究工作.他们在先前的研究工作中了解到有一种蛋白质,称为X染色体 结合的凋亡抑制剂(XIAP) ,它可与几种不同的Caspase相结合,并阻断Caspase的作用.许多研究都已证明,有许多种…     

肿瘤靶向抑制剂的PROTACs设计及在抗肿瘤新药开发中的应用

蛋白质的非正常表达往往会直接或间接导致癌症的发生。目前,靶向特定蛋白质的小分子抑制剂在肿瘤治疗领域中得到了广泛使用。然而,小分子抑制剂存在易使机体产生耐药性、靶蛋白范围有限及毒性较高等问题,限制了其临床应用。由此,蛋白质水解靶向嵌合体技术应运而生。蛋白质水解靶向嵌合体(proteolysis-targeting chimaeras, PROTACs)是一种人工合成的小分子化合物,由靶蛋白配体、连接体和E3泛素连接酶配体三部分组成。它可以利用人体自身的泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system, UPS)使目标蛋白质泛素化并降解,在一定程度上解决了过度使用小分子抑制剂而产生耐药性的问题,且具有低毒性的优点。因此,综合我国发病率排名前五的癌症,总结在癌症领域利用已有小分子抑制剂开发的PROTACs的设计及应用,以期予以新药研究人员启发,扩展小分子靶向抑制剂的使用,突破难以成药位点的药物选择。     

血管生长抑素在小鼠胚泡中的调节作用

血管生长抑素（angiostatin,AS）是一种新血管生成的抑制蛋白,它可以有效抑制内皮细胞的增殖、迁移和管状形态的产生,是肿瘤转移的有效抑制剂.肿瘤转移和胚胎植入具有惊人的相似性,AS对小鼠胚胎植入是否有作用迄今尚无报道.采用体外培养、RT-PCR和蛋白质印迹等多种方法研究了AS对小鼠胚泡中血管内皮生长因子（VEGF）及其受体KDR、基质金属蛋白酶(MMPs)及其组织抑制剂(TIMPs)的影响.研究显示,AS下调了VEGF及其受体KDR、MMP-2和MMP-9的表达,而上调了TIMP-1和TIMP-2的表达.应用整合素αVβ3的特异性抑制剂Echistatin与AS共同处理胚泡,结果显示,Echistatin减弱了AS对MMP-2的下调作用及对TIMP-2的上调作用.以上结果提示：AS可能通过与整合素αVβ3相互作用调节胚泡中VEGF、MMPs和TIMPs的表达,从而影响胚泡的植入过程.