用于2型糖尿病研究的3D多器官芯片

2型糖尿病是一种全身性代谢性疾病,通常涉及多个组织和器官之间因相互作用而导致胰岛素抵抗以及胰岛功能衰竭的最终状态.本文建立了脂肪3D器官芯片、胰岛3D器官芯片及其联合应用的模型,可对2型糖尿病的发病过程和药物治疗进行多重评价.设计了一种双通道复合式微流控芯片,将脂肪器官分泌的细胞因子以及脂多糖(LPS)共同引入胰岛器官的芯片培养室,芯片通道连续灌流以模拟体液交换.通过分析脂肪细胞和胰岛细胞的脂联素(ADP)、白介素6 (IL-6)和白介素1β(IL-1β)等炎症因子的分泌情况,以及胰岛细胞的胰岛素分泌能力与对照组细胞相比较所产生的变化,分析胰岛细胞的损伤情况以及系统内炎症反应情况.结果表明,LPS可以引起胰岛细胞的炎症反应以及功能性变化,且脂肪组织的存在能一定程度上加重这种反应,利拉鲁肽(liraglutide)通过减少脂肪和胰岛细胞的炎症反应,能够减轻LPS以及脂肪组织对胰岛细胞的刺激,以改善胰岛细胞的功能.基于微流控芯片的脂肪器官和胰岛器官联合应用的平台可应用于由不同组织之间的相互作用而产生的多器官疾病反应,有望成为2型糖尿病等全身代谢类疾病药物评价的有力工具.     

ATP合成下降在β细胞胰岛素分泌障碍中的作用

胰岛β细胞胰岛素分泌过程是受多种因素协调精确控制的,ATP合成酶在这一调控网络中起着重要作用.高糖、高脂及炎症细胞因子,通过不同的信号通路,引起线粒体膜电位改变及/或ATP合成酶核心亚基表达下降,导致ATP合成速率下降,是β胰岛素分泌障碍发生的共同核心环节,在2型糖尿病病理生理过程中起了关键性作用.糖尿病动物胰岛β细胞内的ATP含量较正常β细胞明显降低,而上调2型糖尿病患者胰岛细胞ATP合成酶β亚基表达能提高ATP合成速率,增加细胞ATP含量并逆转损伤的胰岛素分泌功能.目前的研究提示,亮氨酸、肠抑素(enterostatin)及过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR-γ)能通过调控ATP合成酶β亚基表达或活性提高细胞ATP合成速率,这为改善β细胞功能障碍提供了新的思路和信息.     

NLRP3炎症小体与2型糖尿病的研究进展

NLRP3炎症小体作为固有免疫系统的重要组成部分,在2型糖尿病的发病过程中起着重要作用,而白细胞介素1β(IL-1β)是介导其发挥作用的关键因子。核糖体蛋白质合成、嘌呤受体P2X7、活性氧敏感的硫氧还原蛋白相互作用蛋白(TXNIP)与NLRP3炎症小体激活密切相关。肥胖时胰岛素作用的靶组织中NLRP3、IL-1β表达均增高,其介导的炎症反应在胰岛β细胞功能障碍、凋亡以及胰岛素抵抗发生过程中起关键作用。NLRP3炎症小体被多种途径激活,从而上调胰岛和脂肪组织中IL-1β的表达,促进胰岛β细胞凋亡及胰岛素抵抗的发生发展,导致糖尿病的产生。     

我国干细胞治疗糖尿病的基础与临床研究

胰岛β细胞功能衰竭和胰岛素抵抗是导致糖尿病发生发展的主要机制,目前的抗糖尿病药物没有针对糖尿病发病的关键环节,只能解除或缓解症状,延缓疾病进展,不能从根本上治愈该疾病.干细胞通过促进胰岛β细胞原位再生,提高胰岛β细胞自噬能力、调节胰岛巨噬细胞功能修复受损的胰岛β细胞以改善胰岛β细胞功能;通过多种途径活化骨骼肌、脂肪和肝脏IRS(1)-AKT-GLUT4信号通路改善外周组织胰岛素抵抗,为糖尿病的精准治疗提供了新的方向.我国研究者针对不同来源的干细胞使用不同输注方式治疗1型糖尿病和2型糖尿病开展了系列研究,取得了良好的临床疗效,且未发生严重不良反应,为干细胞治疗糖尿病的临床应用奠定了基础.     

胰岛特异细胞因子PANDER在糖尿病病理生理过程中的作用

胰腺衍生因子(PANcreatic DERived factor,PANDER)是新近克隆的细胞因子,在胰腺的胰岛β细胞中特异性高表达.重组PANDER蛋白预处理或腺病毒过表达PANDER基因均可在体外显著地诱导人、大鼠及小鼠胰岛β细胞及多种β细胞系凋亡, 并抑制其胰岛素分泌.同时,炎症细胞因子IFN-γ能显著地上调β细胞PANDER基因的表达,提示PANDER有可能在炎症细胞因子介导的1型糖尿病病理生理过程中起作用.PANDER蛋白与胰岛素通过Ca2 依赖的方式从β细胞中共分泌进入循环系统,特异性地结合到肝细胞膜上并抑制肝细胞胰岛素信号转导,这提示PANDER可能也介入了机体胰岛素抵抗的形成.本文结合笔者多年从事PANDER的生理学功能研究,对PANDER的发现、最新研究进展及其潜在的生理学功能进行总结与分析.     

内脂素与2型糖尿病关系的研究进展

内脂素是新近被发现的主要由内脏脂肪合成的一种脂肪细胞因子,它具有类胰岛素样作用,能降低血糖和促进脂肪组织的分化与合成。内脂素还可以调节血管平滑肌的成熟和影响胰岛细胞的胰岛素的分泌,亦具有调节炎症反应和免疫功能的作用。随着研究的发展,人们对内脂素的结构特性、分布、表达调控及其生物学功能有了更加深入的认识。2型糖尿病是以胰岛素抵抗和糖代谢紊乱为特征的代谢性疾病,研究发现内脂素与2型糖尿病密切相关,其中与肥胖、胰岛素抵抗及胰岛素分泌方面的关系尤为显著,深入研究内脂素的生理和病理生理作用将会有力地促进对2型糖尿病的进一步认识、治疗与预防。     

氧化应激与2型糖尿病的研究进展

氧化应激与2型糖尿病(T2DM)的发生、发展密切相关.胰岛素抵搞(Insulin Resistance,IR)、胰岛β细胞功能受损是2型糖尿病的主要病因.而氧化应激可以直接及间接激活细胞内的一系列应激信号通路,如核因子κ-B(Nuclear factor-KappaB,NF-κB)、c-Jun氨基端激酶(NH-terminal Jun kinase,JNK)、蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)、p38丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinase,MAPK)等.这些应激通路的激活可以产生以下结果:(1)阻断胰岛素作用通路,导致胰岛素抵抗;(2)降低胰岛素基因表达水平,致胰岛素合成和分泌减少;(3)促进胰岛β细胞凋亡等.本文针对氧化应激诱导胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能受损等机制加以综述,以便进一步阐明2型糖尿病的发病机制.     

白细胞介素-1β信号与β细胞功能

由胰岛β细胞功能失调,导致胰岛素分泌的相对或绝对的缺失,进而出现高血糖症状,是糖尿病的重要发病机制.目前认为糖尿病的发病与机体的炎症过程密切相关.作为炎症过程的重要调节因子白细胞介素-1β(IL-1β),通过激活MAPK、NFkB、PKC等信号通路,最终导致b细胞功能失调是糖尿病发生发展的重要原因.IL-1β在介导糖尿病的b细胞功能失调中发挥核心作用.     

砷引发糖尿病的研究进展

糖尿病是早已被人们认识的一种内分泌疾病,分为Ⅰ型糖尿病和Ⅱ型糖尿病.它除糖代谢紊乱外,还与遗传因素,环境因素,应激因素有关.近年来研究发现糖尿病的发病原因与环境中的砷密切相关,尤其2型糖尿病,2型糖尿病是一种缓慢进展性疾病,其发病中心环节是胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能缺陷,尤其是胰岛素分泌第一时相的损害.砷是毒性很强的类金属元素,现已明确,砷会严重影响胰岛素的分泌以及胰岛素在周围靶器官的利用,从而诱发胰岛素抵抗.因此砷是2型糖尿病重要的危险因子之一,本文就砷元素与糖尿病的关系以及可能的机理作一综述.     

棕榈酸诱导胰岛β细胞氧化应激和内质网应激的研究进展

2型糖尿病（T2DM）主要由胰岛β细胞的胰岛素分泌缺陷和胰岛素抵抗引起。棕榈酸作为人体内最丰富的游离脂肪酸之一，其体内含量过高易造成脂代谢紊乱，诱导胰岛β细胞功能障碍及胰岛素抵抗。这与T2DM的发生发展密切相关，但具体机制尚未完全明确。棕榈酸诱导胰岛β细胞发生的氧化应激和内质网应激（ERS）是影响胰岛β细胞功能以及破坏胰岛素信号传导的关键应激途径。棕榈酸通过增加线粒体氧化、二酰基甘油-蛋白质激酶C-还原型辅酶Ⅱ途径、改变线粒体呼吸链正常功能和炎症刺激加重氧化应激，通过影响内质网折叠能力、破坏胞内蛋白运输途径、上调未折叠蛋白反应相关转录因子、棕榈酰化、降解羧肽酶E和减少内质网中Ca2+促进ERS，加剧胰岛β细胞功能障碍和凋亡，最终导致T2DM的发生与发展。本文综述了棕榈酸与胰岛β细胞内氧化应激和ERS的关联性，介绍了蛋白激酶R抑制剂、人参皂苷Rg1和三黄汤等具有潜力的中、西医靶向干预药物，为T2DM的临床治疗提供新思路。     

膜转运蛋白ABCA1与2型糖尿病

胰岛β细胞机能失调是2型糖尿病发病机理的关键所在,而细胞内胆固醇积聚是2型糖尿病β细胞机能失调的发生机制.胆固醇转运体———三磷酸腺苷结合盒转运子A1(ABCA1)缺乏,导致胰岛内胆固醇增加及胰岛素分泌受损,这表明胆固醇流出受损导致β细胞发生功能障碍.     

表观遗传学在2型糖尿病领域的研究进展

2型糖尿病(T2DM)是由遗传和环境因素共同作用而形成的多基因遗传复杂性疾病,病因和发病机制至今未完全明了.最新研究发现,表观遗传学直接或间接参与糖尿病的发病,影响胰岛β细胞的发育和分泌功能,降低机体对胰岛素的敏感性等,最终导致T2DM的发生.因此,基因的表观遗传修饰如microRNA、DNA甲基化及组蛋白修饰在糖尿病的发生发展中起到了重要的作用,对其深入研究将为T2DM预防和治疗提供新的思路.     

FoxO1在胰岛β细胞代谢灵活性受损及失代偿进程中的作用

葡萄糖及脂肪酸是胰岛β细胞的关键代谢底物,葡萄糖刺激胰岛β细胞分泌胰岛素是维持机体血糖稳态平衡的关键。胰岛素抵抗发生时,β细胞对能量代谢底物的选择失调,加速胰岛β细胞由代偿到胰岛β细胞失代偿的进程,是肥胖胰岛素抵抗最终发展为2型糖尿病的始动因素。核转录因子FoxO1属于Fox家族成员,在胰腺内广泛表达,在β细胞的代谢,发育,增殖过程中发挥着重要的调节作用。鉴于FoxO1在维持胰岛β细胞功能中的关键作用,现着重对FoxO1在胰岛β细胞代谢灵活性受损及失代偿过程发生中的作用调节进行阐述。为其作为调控胰岛β细胞功能的关键靶点提供参考。     

胰岛β细胞氧化应激反应及其在1型糖尿病中的作用

1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM)是一种终身代谢性疾病,多见于青少年和儿童,严重影响青少年和儿童的生活质量,给患者家庭和社会带来严重的经济负担。T1DM由多病因引起,其中机体胰岛β细胞损伤导致胰岛素分泌不足是T1DM的主要发病原因。胰岛β细胞的氧化应激(oxidative stress,OS)反应在其损伤过程中发挥了重要作用,因此研究机体的OS反应在胰岛β细胞损伤中的作用显得尤为重要。现就机体OS反应产生机制及其在胰岛β细胞损伤中的作用与作用机制作一综述,为进一步认识T1DM的发病机制提供理论依据。     

自噬在2 型糖尿病和胰岛β 细胞中作用研究进展

胰岛素分泌缺陷和胰岛素抵抗是2型糖尿病发病的主要机制之一。高血糖和脂质代谢紊乱,是糖尿病发病机制中最重要的获得性因素。最近研究表明自噬在维持内环境稳定,胰岛β细胞数量分泌能力,及对抗胰岛素抵抗等方面有重要作用。本文就自噬的基本概念及在糖尿病发病和维持β细胞功能方面作一综述。     

维生素D缺乏诱发糖尿病的机制

维生素D缺乏/不足近年来在全世界各年龄段人群中都非常普遍。维生素D在糖尿病发展过程中发挥着非常重要的作用。1型糖尿病患者常常具有骨健康风险,这与维生素D代谢异常关系密切。糖尿病患者并发维生素D缺乏的机制是多样的,涉及到内分泌紊乱引起的维生素D合成减少、炎症细胞因子影响、微血管病相关血流量减少等。2型糖尿病患者通常主要会出现胰岛B细胞功能、胰岛素敏感性、以及系统性的炎症反应三方面的缺陷。维生素D对胰岛素分泌有直接和间接的影响。胰岛素抵抗会引起肠激素抵抗,氧化应激,胰岛B细胞功能失调,以及基因和行为因素,都会促进肥胖个体中糖尿病发展。补充维生素D可能有利于改善胰岛素敏感性,有助于糖尿病的治疗。     

营养水平快速提升对糖代谢的影响

中国疾病预防控制中心调查显示,2013年我国成年人2型糖尿病患病率达10.9%,比20世纪80年代初提高了20倍.我国近二十年来糖尿病发病率显著上升与国民营养水平快速提升所致的追赶生长现象有关.现有研究已揭示追赶生长可引起机体产热抑制、脂肪组织功能失调、骨骼肌脂质沉积、肝脏炎症、肠-胰轴功能受损及胰岛β细胞损伤等改变,这些改变可造成内脏脂肪堆积和胰岛素抵抗,从而增加了2型糖尿病发病风险.因此,深入探究追赶生长这一现象的发生机制并寻找有效干预策略对我国2型糖尿病防治具有重要意义.     

氧化应激与2型糖尿病

胰岛素抵抗、胰岛β细胞功能受损是2型糖尿病的主要病因。高血糖、高血脂导致在代谢过程中,线粒体产生大量活性氧,其可损坏线粒体功能,引起氧化应激反应。氧化应激可以激活细胞内的一系列应激信号通路,如JNK／SAPK、p38MAPK、IKKβ／NF-kβ和氨基己醣通路等。这些应激通路的激活可以产生以下结果：（1）阻断胰岛素作用通路,导致胰岛素抵抗;（2）降低胰岛素基因表达水平;（3）抑制胰岛素分泌;（4）促进β细胞凋亡等。本文主要针对活性氧的产生、氧化应激诱导胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能受损等机制加以综述,以便进一步阐明2型糖尿病的发病机理。     

在实验动物水平通过恢复和改善胰岛β细胞功能的糖尿病治疗新进展

糖尿病是一个世界性问题,在中国就有超过1.3亿人患有糖尿病。糖尿病主要分为1型糖尿病和2型糖尿病。遗憾的是,糖尿病至今尚未达成有效的预防和治愈手段。但是,近年来的一系列突破性的研究成果,让我们看到了治愈糖尿病的希望。在这里我们回顾了目前关于1型糖尿病和2型糖尿病可能的治愈途径的研究进展。这些途径包括胰岛移植和1型糖尿病的干细胞治疗,以及抗体诱导的α细胞向β细胞分化,以及1型糖尿病中某些类型的β细胞能逃逸免疫攻击;糖尿病早期胰岛素长期注射治疗、GABA以及青蒿素长期诱导促进α细胞转化为β细胞从而恢复胰岛的结构和功能;研究还表明,长期增加维生素D受体的活性有利于减少炎症反应从而保护β细胞。但是在青蒿素诱导治愈2型糖尿病方面仍然存在争议。     

胚胎干细胞向胰岛素分泌细胞定向分化的研究进展

I型糖尿病是胰岛β细胞破环的自身免疫性疾病.I型糖尿病胰岛移植是治疗I型糖尿病的有效方法.胚胎干细胞能够分化为包括胰岛素分泌细胞在内的多种细胞类型.胚胎干细胞是治疗I型糖尿病的潜在来源.综述了近年来胚胎干细胞分化为胰岛素分泌细胞的研究进展,主要阐述了胰腺发育的转录因子和不同的分化方法.