内质网应激与胰岛β细胞凋亡的研究进展

胰岛β细胞具有高度发达的内质网,对内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)非常敏感。多种因素可以打破内质网稳态,引起蛋白质折叠障碍或错误折叠以及Ca2+代谢紊乱,进一步触发内质网应激。适度的内质网应激有利于细胞内环境的恢复,过度的内质网应激可会导致内质网功能受损,诱导胰岛β细胞凋亡,从而介导糖尿病的发生、发展。本文就内质网应激与胰岛β细胞凋亡的研究进展做一综述。     

氧化应激与2型糖尿病的研究进展

氧化应激与2型糖尿病(T2DM)的发生、发展密切相关.胰岛素抵搞(Insulin Resistance,IR)、胰岛β细胞功能受损是2型糖尿病的主要病因.而氧化应激可以直接及间接激活细胞内的一系列应激信号通路,如核因子κ-B(Nuclear factor-KappaB,NF-κB)、c-Jun氨基端激酶(NH-terminal Jun kinase,JNK)、蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)、p38丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinase,MAPK)等.这些应激通路的激活可以产生以下结果:(1)阻断胰岛素作用通路,导致胰岛素抵抗;(2)降低胰岛素基因表达水平,致胰岛素合成和分泌减少;(3)促进胰岛β细胞凋亡等.本文针对氧化应激诱导胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能受损等机制加以综述,以便进一步阐明2型糖尿病的发病机制.     

氧化应激与2型糖尿病

胰岛素抵抗、胰岛β细胞功能受损是2型糖尿病的主要病因。高血糖、高血脂导致在代谢过程中,线粒体产生大量活性氧,其可损坏线粒体功能,引起氧化应激反应。氧化应激可以激活细胞内的一系列应激信号通路,如JNK／SAPK、p38MAPK、IKKβ／NF-kβ和氨基己醣通路等。这些应激通路的激活可以产生以下结果：（1）阻断胰岛素作用通路,导致胰岛素抵抗;（2）降低胰岛素基因表达水平;（3）抑制胰岛素分泌;（4）促进β细胞凋亡等。本文主要针对活性氧的产生、氧化应激诱导胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能受损等机制加以综述,以便进一步阐明2型糖尿病的发病机理。     

内质网应激介导的细胞凋亡

内质网是细胞内重要的细胞器,内质网功能的损伤引起ER应激(ERS).内质网通过激活未折叠蛋白质反应(UPR)以保护由内质网应激所引起的细胞损伤,恢复细胞功能,包括暂停早期蛋白质合成、内质网分子伴侣和折叠酶的转录激活、内质网相关性降解(ERAD)的诱导.长期过强的内质网应激诱导内质网相关性细胞凋亡,清除受损细胞,包括内质网应激诱导CHOP/GADD153表达、JNK的激活以及caspase-12蛋白水解酶的活化等一系列生物学效应.     

内质网应激中Caspase-12的核心作用

内质网(ER)是细胞中一个重要的细胞器,主要功能是脂质的合成、储存以及蛋白质的折叠、加工等。因此,严格调控和维持内质网稳态是至关重要的。在缺氧、Ca~(2+)稳态发生紊乱或者在机体需求和蛋白质折叠装置能力不平衡等情况下都会引起内质网应激(ERS),此时内质网会启动了细胞的一个适应性反应,这种反应被称之为未折叠蛋白反应(UPR)。结果,定位于内质网的分子伴侣被诱导,蛋白质的合成会减缓,与此同时蛋白质的降解系统也会启动。如果内质网应激不能被缓解,细胞凋亡将随之发生。本综述分析了由内质网应激所引起的未折叠蛋白反应信号通道,以及Caspase-12在内质网凋亡途径中的核心作用。这为细胞凋亡的研究提供了一个新的角度,对肿瘤等疾病的治疗提供了一定的理论依据。     

内质网应激与肝脏胰岛素抵抗

肝脏是机体物质代谢的中心,也是胰岛素作用的重要靶器官。肝脏胰岛素抵抗会影响糖脂代谢,机体出现血糖升高、肝内脂质沉积等症状,从而进一步加重胰岛素抵抗,二者形成恶性循环。内质网是蛋白质合成、折叠、加工及其质量监控的重要场所,广泛分布于真核细胞中。当机体出现生理性应激(如蛋白质分泌量增加)或病理性应激(如内质网中存在大量无法正确折叠的突变蛋白质)时,会导致蛋白质折叠需求与内质网蛋白质折叠能力之间的不平衡,从而引起内质网应激。内质网应激与肝脏胰岛素抵抗密切相关。近年来,大量研究发现,内质网应激不仅能直接破坏胰岛素信号传导通路,还可以通过多种方式作用于靶组织进一步促进胰岛素抵抗(尤其在肝脏)。     

内质网应激

内质网应激表现为内质网腔内错误折叠与未折叠蛋白聚集以及Ca^2 平衡紊乱,可激活未折叠蛋白反应、内质网超负荷反应和caspase-12介导的凋亡通路等信号途径,既能诱导糖调节蛋白(glucose-regulated protein 78kD,GRP78)、GRP94等内质网分子伴侣表达而产生保护效应,亦能独立地诱导细胞凋亡。内质网应激直接影响应激细胞的转归,如适应、损伤或凋亡。     

内质网应激诱导自噬的分子机制

在真核细胞中,内质网对蛋白质的折叠和运输至关重要,多种病理因素对内质网稳态的扰乱,可导致内质网腔中未折叠或错误折叠蛋白蓄积,即内质网应激(ERS)。细胞为此通过激活一种叫做未折叠蛋白反应(UPR)的防御反应来恢复内质网稳态。自噬是一种被描述为"自我吞食"的细胞代谢过程,其通过批量清除和降解未折叠蛋白以及破损细胞器在ERS时作为一种重要的保护机制。近年的研究显示这两个系统动态互联,且ERS可以通过多种方式诱导自噬的发生。在本文中,我们将总结目前关于ERS尤其是UPR诱导自噬的分子机制的相关知识,以进一步指导关于ERS与自噬关系的的研究。     

内质网应激在帕金森病发病机制中的研究进展

内质网是真核生物加工、修饰、分泌蛋白质和储存钙离子的重要细胞器。错误折叠/未折叠/突变蛋白在内质网中累积、氧化应激和钙离子平衡紊乱破坏了蛋白质的清除机制,引发内质网应激,因而激活了一种称为未折叠蛋白反应的适应性应激反应。未折叠蛋白反应信号由3种应激感受分子调节,它们诱导独立并汇聚的信号通路来维持内质网稳态,或者在长期应激状态下最终触发细胞死亡。内质网应激在帕金森病的发病进程中有着重要作用,本综述就内质网应激在帕金森病中的发生、发展过程及对帕金森病的影响作一综述。     

内质网应激与心血管疾病研究概述

内质网应激是继死亡受体信号途径和线粒体途径之后新近发现的一条细胞凋亡通路,适度的应激可通过未折叠蛋白反应(UPR)产生细胞保护作用,但当应激过强或长时间不缓解时则会触发CHOP、ASK1/JNK及Caspases等通路诱导细胞凋亡。近年来研究发现内质网应激参与多种心血管疾病的发生发展,通过对相关通路的干预可以产生心肌细胞的保护作用,这有望成为防治心脏疾病的新靶点。     

内质网应激与抑郁症关系的研究进展

内质网（endoplasmic reticulum,ER）是细胞内负责蛋白质合成折叠、Ca2＋储存的主要场所,对应激极为敏感。其功能紊乱时出现错误折叠与未折叠蛋白在腔内聚集以及Ca2＋平衡紊乱的状态,称为内质网应激（endoplasmic reticulum stress,ERS）。ERS在细胞生理病理中发挥重要作用,但其具体作用机制目前尚未清楚。     

内质网应激与自噬及其交互效应:动脉粥样硬化潜在的治疗新靶标

持续的内质网应激是导致细胞凋亡和继发的组织功能障碍的重要病理机制之一。在氧化应激、高同型半胱氨酸、高胆固醇水平及胰岛素抵抗等情况下,未折叠蛋白反应会被持续过度激活,促进动脉粥样硬化的发生发展。自噬是细胞自我更新,维持内环境稳态,同时调节营养代谢的重要方式之一。近年来研究表明,内质网应激、细胞自噬及其交互效应在动脉粥样硬化形成及发展中扮演了重要角色,内质网应激、细胞自噬及其交互作用是未来治疗动脉粥样硬化性疾病的新靶标。     

棕榈酸的组织吸收分布及对骨骼肌胰岛素抵抗的影响

脂肪酸代谢紊乱是Ⅱ型糖尿病的主要致病因素之一。棕榈酸是血液中含量最高的游离脂肪酸。我们建立了大鼠颈静脉置管输注棕榈酸的模型,发现血液中的大部分棕榈酸被骨骼肌组织所吸收。以棕榈酸处理的C2C12骨骼肌细胞为实验模型发现,棕榈酸进入骨骼肌细胞后的中间代谢产物(磷脂和甘油二酯)的累积,会造成内质网应激及胰岛素抵抗。提示血液中棕榈酸含量的升高可能通过骨骼肌的胰岛素抵抗机制,影响Ⅱ型糖尿病的发生和发展。     

硫化氢与内质网应激的相关关系

<正>内质网(Endoplasmic reticulum,ER)是真核细胞中一种重要的细胞器,它的主要功能是参与蛋白质合成,折叠和分泌。如果ER的功能受损、紊乱,继而会导致细胞一系列的病理生理变化,称为内质网应激(Endoplasmic reticulum stress,ERS)~([1])。ERS诱导一系列疾病的产生,包括动脉粥样硬化~([2]),神经退行性疾病~([3])和应激疾病~([4])。以往的研究只发现硫化氢(Hydrogen sulfide,H2S)是一种有毒气体,而且具     

非酒精性脂肪性肝病细胞凋亡的内质网应激启动机制

内质网应激反应,是由于某些因素导致内质网的生理功能紊乱引起的一种细胞自我防御保护机制.内质网应激所诱导的细胞凋亡是近年来新被认识的一种凋亡途径,它不同于既往经典线粒体、死亡受体介导的细胞凋亡.当短暂性内质网应激时,通过激活未折叠蛋白反应来增强机体自我保护及生存能力;而持续性应激状态下,如非酒精性脂肪性肝病所诱导的内质网应激启动一系列凋亡途径如CHOP、JNK、Caspase等,上述凋亡途径可以加速诱导肝细胞凋亡,使NAFLD向肝纤维化方向甚至肝硬化发展.     

内质网应激与细胞自噬的关系

内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)是真核细胞普遍存在的应激–防御机制。ERS状态下,细胞会启动未折叠蛋白反应(unfolded protein response,UPR)增强对未折叠蛋白的折叠和对错误折叠蛋白的降解,以恢复内质网的正常生理功能。一些引发ERS的刺激也会诱发细胞自噬。自噬作为真核细胞保守的降解机制,可通过加快错误折叠蛋白的降解,降低ERS水平,是继UPR之外帮助内质网恢复稳态的另一重要角色。研究表明,ERS及其伴随的细胞自噬与很多疾病的发生发展密切相关。然而,ERS如何引发细胞自噬,自噬如何反馈调节ERS,UPR与细胞自噬如何关联,这些问题并未得到详细的探讨和阐释。因此,该文对ERS和细胞自噬的关系及其关联机制进行综述,以期为相关疾病发病机制的阐明和开发新的治疗策略提供依据。     

内质网应激及其在糖尿病肾病中的作用机制

糖尿病肾病（diabetic nephropathy,DN）是糖尿病最常见的微血管并发症,是导致终末期肾脏疾病（end-stage renal disease,ESRD）的继发性肾脏疾病的主要病因之一。多种因素如缺氧、氧化应激、病毒感染、遗传突变等,可导致内质网内稳态失衡,大量未折叠蛋白和错误折叠引起蛋白堆积,即形成内质网应激(endoplasmic reticulum stress, ERS),从而激活未折叠蛋白反应(unfolded protein response, UPR)介导的三条经典的细胞适应性应答通路以恢复内质网稳态和细胞活性。但如果刺激过强或持续存在,便会启动细胞凋亡信号通路。大量研究表明ERS与DN的发生发展相关,并参与不同类型肾细胞损伤的过程,因此ERS作为治疗DN的有效靶点具有很重要的研究前景,调控ERS可为DN的治疗提供新的理论支持。从ERS相关信号通路及其在DN中的作用和新进展领域作一综述,以期为DN的治疗研究提供参考。     

肝细胞核因子在2型糖尿病发生中的作用研究新进展

肝细胞核因子(Hepatocyte nuclear factors,HNFs)是一类分布在肝、胰、肠、肾等多个组织器官,调节肝脏内基因特异性表达的一类转录因子。其主要亚型为HNF1、HNF3、HNF4和HNF6等,这些转录因子相互作用构成的复杂调控网络。2型糖尿病(Type2 diabetes mellitus,T2DM)的基本病理生理机制是胰岛素抵抗及胰岛β细胞损伤,最终导致高血糖。近年来的研究表明,HNFs在胰岛素抵抗及胰岛β细胞损伤中发挥关键的调控作用。本文对HNFs在T2DM发生中的胰岛素抵抗及胰岛β细胞损伤作用研究新进展作以回顾性综述,旨在为认识T2DM发病机制及提出防治策略提供理论基础。     

未折叠蛋白应答与疾病的关系

在Ca2 稳态平衡紊乱、葡萄糖饥饿、错误折叠蛋白质的表达、蛋白质糖基化的抑制或胆固醇合成超载等胁迫条件下,会导致内质网内积累大量的未折叠蛋白质,形成内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS),对细胞产生根本性的危害。在应激条件下,内质网会产生未折叠蛋白应答(unfolded protein responseUPR),通过改变细胞的转录和翻译过程来缓解内质网应激,维持细胞功能;但是,如果细胞长时间处于UPR条件下,则会诱导细胞凋亡。     

内质网应激与动脉粥样硬化的研究进展

内质网应激是指细胞在缺血、氧化应激、钙稳态紊乱、蛋白质折叠错误或正常蛋白质表达增强等条件下发生的一系列适应性的保护反应。越来越多的研究表明,内质网应激在动脉粥样硬化发展的所有阶段均具有重要作用。该文主要综述了动脉管壁不同类型的细胞中内质网应激和细胞凋亡在动脉粥样硬化发展中的作用,并总结了目前调节这些途径的靶向分子以及它们在动脉粥样硬化治疗中的潜在疗效。