胰岛素在巨噬细胞泡沫化过程中对Toll样受体4表达的影响及其机制

目的:观察胰岛素对巨噬细胞破泡沫化过程中Toll样受体4(TLR4)表达及IL-6、TNF-α分泌的影响.方法:采用体外培养小鼠巨噬细胞系RAW264.7,氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)诱导建立泡沫细胞模型,分为对照组、ox-LDL组、用胰岛素组、PI3K-AKT抑制剂组.油红O染色观察泡沫细胞模型的建立,取细胞上清用ELISA法检测白介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的水平;流式细胞术检测膜蛋白TLR4表达量,Western-blot检测TLR4、核因子-κB (NF-κB)的表达水平.结果:与对照组相比,ox-LDL处理过的巨噬细胞可向泡沫细胞转换,同时TLR4、NF-κB蛋白表达水平以及IL-6、TNF-α水平显著增加(P＜0.05);而使用胰岛素干预后ox-LDL的作用显著减弱,TLR4、NF-κB蛋白表达水平以及IL-6、TNF-α水平显著降低(P ＜0.05 vs ox-LDLgroup);而使用PI3K-AKT抑制剂干预后,抑制剂显著降低胰岛素的作用,TLR4、NF-κB蛋白表达水平以及IL-6、TNF-α水平显著升高(P ＜0.05 vs ox-LDL+ insulin).结论:ox-LDL可诱导巨噬细胞向泡沫细胞转化,同时上调TLR4及NF-κB蛋白表达,增加炎性因子分泌,促进了AS进程,而胰岛素可使ox-LDL的作用显减弱,减少TLR4、NF-κB蛋白表达及炎性因子分泌,从而减轻AS进程,其机制可能与胰岛素通过PI3K-AKT抑制TLR4-NF-κB通路有关.     

miR-203下调TLR4-Myd88-NF-κB信号通路诱导M2型巨噬细胞极化

目的:验证miR-203通过与TLR4 mRNA的3'-UTR特异性结合下调TLR4-Myd88-NF-κB信号通路诱导M2型巨噬细胞极化。方法:通过miRanda软件预测TLR4 mRNA 3'-UTR存在mi R-203结合位点。根据TLR4 mRNA 3'-UTR序列设计目的基因片段以及突变型目的基因片段,以pmirGLO为载体构建双荧光素酶报告基因野生型载体(pmirGLO-TLR4 3'-UTR)及其突变型载体(pmirGLO-mut-TLR4 3'-UTR)。将293T细胞共转染pmirGLO-TLR4 3'-UTR质粒或pmirGLO-mut-TLR4 3'-UTR质粒及mmu-mi R-203-3p mimics或mimic NC,通过双荧光素酶报告基因系统验证mi R-203可以与TLR4 m RNA的3'-UTR特异性结合,通过Real-time PCR及Western blot验证小鼠巨噬细胞RAW264.7转染了mmu-miR-203-3p mimics、mimic NC后,M1型巨噬细胞markers (i NOS, TNF-α, CCL-3, IL-23),M2型巨噬细胞markers (Arg-1, CX3CR1, IL-4, MRC, IL-10, Ym-1)及TLR4-Myd88-NF-κB信号通路的表达。使用TLR4抑制剂TAK-242抑制小鼠巨噬细胞TLR4-Myd88-NF-κB信号通路后,转染mmu-miR-203-3p mimics、mimic NC,再次检测M1,M2型巨噬细胞markers及TLR4-Myd88-NF-κB信号通路的表达。结果:双荧光素酶报告基因系统显示293T细胞转染了pmirGLO-TLR4 3'-UTR质粒及mmu-miR-203-3p mimics后,其相对荧光素酶活性△CT较转染了pmirGLO-mut-TLR4 3'-UTR质粒或者mimic NC均有显著降低,其差异达到统计学意义(P0.05)。Real-time PCR及Western blot显示转染了mmu-miR-203-3p mimics的小鼠巨噬细胞M1型巨噬细胞markers (i NOS, TNF-α, CCL-3, IL-23)表达减少,M2型巨噬细胞markers (Arg-1, CX3CR1, IL-4, MRC, IL-10, Ym-1)表达增加,同时伴有TLR4-Myd88-NF-κB信号通路表达下调,而通过给予TAK-242抑制了mmu-miR-203-3p mimics下调TLR4-Myd88-NF-κB信号通路及诱导M2型巨噬细胞极化的作用。结论:mi R-203与TLR4 m RNA的3'-UTR特异性结合下调TLR4-Myd88-NF-κB信号通路诱导M2型巨噬细胞极化。     

VEGFR-3反馈性抑制巨噬细胞TLR4诱发的炎症反应

当机体受到病原微生物感染时,Toll样受体(TLR)在固有免疫反应中发挥关键调控作用。然而,过度的TLR信号引起的炎症反应将导致组织损伤,甚至内毒素休克等疾病的发生。为了更好地理解TLR4信号稳态机制,中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所,王红艳实验室研究发现,在细菌感染的巨噬细胞中,血管内皮生长因子受体3(VEGFR-3)和其配体VEGF-C的表达量明显上升。VEGF-C结合并活化VEGFR-3受体后,显著降低巨噬细胞中促炎因子IL-6和TNFα等的分泌。这主要是由于VEGFR-3通过活化PI3K-Akt1通路和上调SOCS1的表达,抑制了巨噬细胞中TLR4-NF-κB信号通路。在严重细菌感染时,VEGFR-3胞外配体结合区域缺失或胞内激酶活性区突变的基因工程小鼠死亡率显著升高。王红艳实验室及其合作者的研究揭示了VEGFR-3在巨噬细胞中反馈调控TLR4-NF-κB通路,为治疗淋巴水肿伴随的感染提供了新策略。     

肺炎支原体Msr B经MAPK/NF-κB通路抑制脂质相关膜蛋白诱生促炎细胞因子

蛋氨酸亚砜还原酶B(methionine sulfoxide reductase, MsrB)是一种重要的氧化还原蛋白。该文探究了肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae, Mp) MsrB对Mp脂质相关膜蛋白(lipidassociated membrane proteins, LAMPs)刺激的人髓系白血病单核细胞(THP-1细胞)分泌促炎细胞因子肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白细胞介素1β(IL-1β)的调节及相关信号通路,以进一步了解Mp的免疫逃避机制。论文构建了pET28a(+)-msr B重组质粒,诱导表达、鉴定、纯化重组蛋白(rMsrB)并制备了多克隆抗体; Western blot检测MsrB、TLR1、TLR2、TLR6和MyD88蛋白表达水平及NF-κB p65、P38、ERK和JNK的总蛋白和磷酸化蛋白水平;间接免疫荧光分析NF-κB核转位; ELISA测定TNF-α和IL-1β分泌水平。结果显示Msr B可表达于Mp胞质和胞膜。rMsrB预处理可抑制LAMPs刺激的THP-1细胞合成TNF-α和IL-1β。Mp rMsrB可抑制LAMPs刺激的TH...     

表没食子儿茶素没食子酸酯可改善高脂饮食大鼠胰腺组织炎症状态

目的探讨表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechin gallate, EGCG)对高脂饮食大鼠胰腺组织炎症状态的作用及其与胰岛素抵抗的关系。方法将30只SPF级雄性SD大鼠随机分为正常饮食组(the normal diet group as the control,NC组,n=10)和高脂饮食组(high-fat diet group,HFD组,n=20)。喂养16周,当两组大鼠体重出现显著差异后,将HFD组按随机区组原则分为单纯高脂组(high-fat diet group,HFD组,n=10)和EGCG干预组(HFD+0.32% EGCG,EGCG组,n=10);干预16周。留取血清及胰腺组织,检测每组大鼠空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、胰岛素(fasting insulin,FINS)及游离脂肪酸(free fatty acids,FFAs),并计算胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment-insulin resistance index,HOMA-IR);应用免疫组织化学方法检测胰岛中CD68^+巨噬细胞数目及TNF-α表达;应用Real-time RT-PCR及Western blot方法检测胰腺组织中CD68及Toll样受体4(Toll-like receptor 4,TLR4)、肿瘤坏死因子受体相关因子6(TNF receptor-associated factor 6,TRAF6)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)及白介素6(interleukin- 6,IL-6)等炎症相关因子表达水平。结果 HFD组大鼠体重、FFAs和FINS水平与HOMA-IR指数均明显升高,胰岛中巨噬细胞浸润明显增多,胰腺CD68水平及TLR4、TRAF6、TNF-α和IL-6等炎性因子表达明显上升;EGCG干预的HFD大鼠体重、FFAs和FINS水平、HOMA-IR指数、胰岛巨噬细胞浸润、胰腺CD68水平、胰腺TNF-α和IL-6表达的升高不如HFD大鼠明显,与NC大鼠接近;三组大鼠FBG水平无明显统计学差异;EGCG干预的HFD大鼠TLR4表达水平较HFD组未见明显下降。结论 EGCG可减少高脂饮食大鼠胰岛中巨噬细胞浸润,抑制炎症因子TNF-a及IL-6表达的上调,改善胰岛素敏感性;该作用并非通过TLR4信号通路实现。     

TLR/NF-κB信号通路与肺部疾病

Toll样受体(Toll like receptor,TLR)是一种重要的模式识别受体,核转录因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)处于TLR下游信号通路中的关键位置,当TLR受到病原微生物刺激后,激活NF-κB,诱导炎症因子释放,启动固有免疫。但TLR/NF-κB信号通路过度激活,有可能导致炎症反应失控。本文将介绍TLR/NF-κB信号通路及其在肺部炎症疾病例如急性肺损伤、慢性阻塞性肺疾病、肺癌、哮喘等发生发展中的作用。     

Toll 样受体4在小于胎龄儿生后发生胰岛素抵抗的作用研究

目的:探讨Toll样受体4在小于胎龄儿生后发生胰岛素抵抗的作用。方法:建立动物模型,分为小于胎龄儿追赶生长组(S1组)、小于胎龄儿无追赶生长组(S2组)、适于胎龄儿组(AGA组)。生后4周和12周取血、肝脏和脂肪组织,检测血糖、胰岛素、甘油三酯、游离脂肪酸和总胆固醇,计算胰岛素抵抗指数(Homeostasis model assessment for insulin resistance index,HOMA-IR);ELISA法检测血清白介素-6、肿瘤坏死因子-α;实时定量RT-PCR法检测相同体质量肝脏和脂肪组织中Toll样受体4、髓细胞样分化因子88、核因子κB、肿瘤坏死因子-α和白介素-6 mRNA的表达。结果:与适于胎龄儿组和小于胎龄儿无追赶生长组相比,小于胎龄儿追赶生长组随年龄增长血糖、血清胰岛素、游离脂肪酸、甘油三酯和HOMA-IR逐渐增高(P0.05),相同体质量肝脏和脂肪组织中Toll样受体4、髓细胞样分化因子88、核因子κB、肿瘤坏死因子-α和白介素-6 mRNA表达量也逐渐升高(P0.05);肝脏和脂肪组织中Toll样受体4信号通路与胰岛素抵抗指数HOMA-IR呈显著正相关(P0.05),脂肪组织中的相关性显著高于肝脏组织(P0.05)。结论:SGA生后追赶生长者随年龄增长出现糖脂代谢异常;肝脏和脂肪组织Toll样受体4信号途径激活,诱发以TNF-α和IL-6为炎性介质的慢性炎症,促进胰岛素抵抗发生发展;脂肪组织在胰岛素抵抗发生发展中作用更强。     

胰岛素受体底物活性调控的分子机制

胰岛素受体底物(insulin receptor substrate,IRS)是胰岛素信号转导通路中一个极其重要的信号分子,对胰岛素信号级联效应具有至关重要的作用。目前有关胰岛素受体底物活性调节的研究主要集中在两个方面,一方面是磷酸化水平的调节机制,另一方面是细胞因子信号阻抑剂(suppressor of cytokine signaling,COCS)所介导的直接和间接调控。了解胰岛素受体底物活性调节机制将有助于进一步探索胰岛素抵抗和Ⅱ型糖尿病的发病机制。     

表没食子儿茶素没食子酸酯抑制肥胖大鼠肝中TLR4炎症通路及胰岛素抵抗

目的探讨表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechin gallate,EGCG)对肥胖大鼠肝组织中Toll样受体4(Toll-like receptor 4,TLR4)炎症通路以及胰岛素抵抗的影响。方法将30只雄性SD大鼠随机分为普食组(NC)和高脂饮食组(HFD)。喂养16周后,将高脂饮食组随机分为HFD组与EGCG组继续喂养16周,检测相关代谢指标,测定肝组织甘油三酯含量,并进行油红染色评估肝脂质聚集情况;实时荧光定量PCR检测其肝脏中TLR4和TNF受体相关因子6(TNF receptor associated factor 6,TRAF6)mRNA水平;蛋白质印记检测其肝组织中TLR4信号通路及胰岛素信号通路相关蛋白水平。结果EGCG明显降低大鼠肝脏甘油三酯浓度及脂质聚集、TLR4和TRAF6 mRNA水平,TLR4信号通路相关蛋白水平及胰岛素信号通路相关蛋白水平。结论EGCG抑制肥胖大鼠肝组织中TLR4通路以及胰岛素抵抗。     

胰岛素受体底物家族与Ⅱ型糖尿病

胰岛素受体底物(insulin receptor substrate,IRS)家族是胰岛素／类胰岛素生长因子信号系统上游通路的关键介导者,在维持细胞生长、分裂和代谢中起着重要作用。已有四个成员被鉴定出：IRS-1、IRS-2、IRS-3和IRS-4,其中IRS-1和IRS-2在许多不同的组织细胞中起着特异性作用。IRS介导的胰岛素信号通路与很多其他信号通路存在交叉,它们能干扰胰岛素发挥效应,导致胰岛素抵抗,从而引发糖尿病。     

灵芝菌丝体冻干粉对脂多糖诱导的小鼠巨噬细胞相关因子分泌及蛋白表达的影响

通过体外培养小鼠巨噬细胞RAW264.7,脂多糖(LPS)诱导刺激,考察了不同浓度灵芝菌丝体冻干粉(FDPGLM)处理后细胞活力、NO和IL‐6水平、Toll样受体4(TLR4)和i NOS m RNA表达、IκBa和磷酸化核转录因子κB(NF‐κB)p65蛋白表达之间的差异。结果显示:相对于LPS诱导来说,FDPGLM能以剂量依赖的方式显著抑制LPS诱导引起的NO和IL‐6水平上升(P0.01),显著下调TLR4 mRNA表达(P0.01),并显著抑制IκBa蛋白降解和NF‐κB p65蛋白磷酸化(P0.01),由此推测在LPS诱导的RAW264.7细胞中,FDPGLM可能经由TLR4/NF‐κB信号途径抑制促炎基因的激活并抑制促炎细胞因子比如IL‐6的分泌,提示FDPGLM在抗炎药理作用上的应用前景。     

大鼠海马神经元TLR4介导的MyD88依赖途径在神经炎症中的作用

目的:研究大鼠海马神经元是否有Toll样受体4(TLR4)介导的的髓样分化因子88(MyD88)依赖途径及该途径的激活在神经炎症中的作用。方法:采用体外培养7 d的新生大鼠海马神经元,细胞免疫荧光双标法鉴定海马神经元纯度。用TLR4配体脂多糖(LPS)或TLR4抗体预处理海马神经元,以激活或阻断TLR4的作用。实时定量PCR(RT-qPCR)方法检测海马神经元中MyD88、肿瘤坏死因子受体相关因子6(TRAF6)mRNA的表达;Westernblot方法测定海马神经元MyD88和TRAF6蛋白水平;细胞免疫荧光双标法观察海马神经元中核因子κB/P65(NF-κB/P65)的表达定位及TLR4激活或阻断后NF-κB/P65核易位情况;ELISA检测培养上清液中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)和一氧化氮(NO)的水平。结果:LPS能上调海马神经元MyD88和肿瘤坏死因子受体相关因子(TRAF6)mRNA水平;促使NF-κB/P65转位至核;增加MyD88和TRAF6蛋白的表达;增加海马神经元培养上清中TNF-α、IL-1β和NO含量;TLR4抗体预处理能减弱LPS对海马神经元NF-κB/P65核易位作用及降低培养上清中TNF-α、IL-1β和NO的水平。结论:大鼠海马神经元有TLR4介导的的MyD88依赖途径,该途径的激活能导致TNF-α、IL-lβ和NO含量的增加。海马神经元TLR4介导的MyD88依赖途径参与了神经炎症反应,神经元不是神经炎症反应中的被动者。     

皮层星形胶质细胞Toll样受体4在炎症和β淀粉样蛋白形成中的作用（英文）

为了探讨星形胶质细胞在炎症和β淀粉样蛋白(amyloidβ-protein,Aβ)形成中的作用和可能的分子机制,本研究通过LPS刺激体外培养大鼠皮层星形胶质细胞,首先采用实时PCR和Western blot方法分别检测Toll样受体4(Toll-like receptor 4,TLR4)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factorα,TNF-α)、白细胞介素-1β(interleukin 1β,IL-1β)、β淀粉样前体蛋白(β-amyloid precursor protein,β-APP)和β-位点APP剪切酶1(β-site APP clearing enzyme 1,BACE1)m RNA及TLR4、NF-κB/P65蛋白水平,而后用免疫荧光法进一步证明NF-κB/P65的核易位,ELISA法测定培养上清中TNF-α、IL-1β和Aβ含量。结果显示,这些指标在LPS刺激后均不同程度地上调。然而,如果预先用TLR4抗体处理,与仅用LPS刺激组相比,LPS对NF-κB/P65核易位及培养上清中TNF-α、IL-1β和Aβ含量的刺激作用显著减弱或消失。结果表明,星形胶质细胞TLR4可能通过TLR4/NF-κB信号通路在炎症和Aβ的形成中发挥重要的作用。     

柯萨奇病毒B组5型非结构蛋白抑制NF-κB信号通路的作用机制研究

目的 柯萨奇病毒B组5型（CVB5）是手足口病的重要病原体之一,可导致发热、皮疹或疱疹等临床症状,重症者出现神经系统疾病,甚至死亡。天然免疫应答是机体抗病毒入侵的第一道防线,其中核因子κB (NF-κB)是宿主天然免疫反应中的重要蛋白质,然而关于CVB5感染后调控NF-κB介导信号通路的研究尚鲜有报道。方法 本研究通过检测启动子活性、促炎因子水平以及通路中关键蛋白表达等,阐明CVB5对NF-κB信号通路的调控作用机制。结果 CVB5感染可抑制促炎因子表达和p65的磷酸化。CVB5非结构蛋白（NSP）可抑制促炎因子表达以及重要蛋白p65和IκBα的磷酸化。经STRING11.1数据库预测表明,CVB5 3CD蛋白与宿主多聚胞嘧啶结合蛋白1 (PCBP1)具有相互作用,且PCBP1可促进IκBα和p65的磷酸化,抑制病毒复制。结论 CVB5 NSP可负调控NF-κB信号通路,且与3CD相互作用的PCBP1蛋白可通过调控NF-κB通路抑制CVB5复制。本研究探索病毒与宿主天然免疫应答的调控作用,从而为研制抗CVB5感染的药物提供作用靶点。     

天麻素抑制脂多糖诱导的BV-2小胶质细胞炎症反应及机制研究

目的:研究天麻素对脂多糖(LPS)诱导的小胶质细胞炎性反应的影响,并探讨其潜在的作用机制。方法:BV-2小胶质细胞分为对照组、LPS组和天麻素组。LPS和天麻素处理24 h后,MTT和LDH试验检测细胞活性。ELISA实验检测炎性因子白介素-1β(IL-1β)、白介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的含量。Western blot检测细胞中Iba-1和TLR4的表达,以及IκBα的降解和NFκB-P65的核转位情况。结果:LPS刺激后,BV-2细胞活性下降(65.46±3.70%),LDH释放量增加(264.54±17.78 U/L),各炎性因子水平也显著升高。给予天麻素处理后,细胞活性升高(74.33±4.22%),LDH释放量减少(173.88±15.23 U/L),炎性反应降低。同时,天麻素显著抑制LPS诱导的BV-2细胞Iba-1升高,降低了LPS处理后细胞TLR4的升高,IκBα的磷酸化水平和P65的核转位。结论:天麻素可以提高BV-2细胞活性,缓解LPS诱导的炎症反应。其作用机制可能是通过抑制BV-2细胞的过度活化,调控TLR4/NFκB信号通路,最终减少炎症因子的表达。     

甘露寡糖的降糖研究和初步机制分析

甘露寡糖(mannan-oligosaccharides, MOS)及其与二甲双胍联用具有良好的辅助降血糖的作用,并可显著调节肠道菌群.本研究在前期工作基础上,进一步研究了MOS联合二甲双胍改善2型糖尿病模型小鼠胰岛素抵抗的分子机制,并与小鼠肠道菌群结构进行关联性分析.研究结果显示, MOS与二甲双胍联用可显著上调胰岛素受体(insulin receptor, IR)/胰岛素受体底物1(insulin receptor substrate 1)/磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B, AKT)信号通路相关基因的转录水平,且与二甲双胍给药量有良好的剂量依赖关系. MOS及与二甲双胍联用可显著调节肠道菌群结构,在属水平上,三种高剂量给药组共有6个属上调, 17个属下调;关联分析发现, Akkermansia属与PI3K基因的转录正相关, Anaerostipes属和AF12属与胰岛素信号通路IR/IRS-1及Glut4的转录负相关,显示肠道菌群与胰岛素抵抗相关信号通路之间存在显著关联性.     

荚膜唾液酸对猪链球菌激活巨噬细胞TLR2-AKT-NF-κB信号通路影响的研究

[目的]探索猪链球菌2型感染后单核/巨噬细胞启动信号转导通路机制,探讨荚膜唾液酸对细菌激活巨噬细胞TLR2-AKT-NF-κB信号通路的影响.[方法]以小鼠巨噬细胞系RAW264.7细胞为研究对象,采用RT-PCR、Western blotting、免疫荧光和ELISA法分别检测猪链球菌2型野毒株、唾液酸缺失突变株、唾液酸回复突变株感染后不同时间点巨噬细胞TLR2 mRNA转录水平、AKT磷酸化水平、NF-κB激活程度以及前炎症因子TNF-α分泌水平;再分别用TLR2阻断剂和PI-3K抑制剂预处理巨噬细胞,检测上述分子的表达水平.[结果]唾液酸缺失株可选择性的活化信号转导通路途径.RT-PCR结果表明,缺失株TLR2 mRNA表达水平自1h开始升高,1.5 h达高峰后有所下降;Westernblotting显示,缺失株TLR2蛋白表达水平7h达高峰,9h下降;p-AKT水平1.5-5 h持续稳定在高峰水平,7h后开始下降;免疫荧光可见15 min NF-κB激活-核转运程度较高;ELISA结果显示,10h之后TNF-α的水平显著高于野生株和回复株.使用TLR2阻断剂和PI-3K抑制剂,三菌株通路活化程度均明显受抑制.[结论]荚膜唾液酸可抑制宿主免疫细胞TLR2-AKT-NF-κB信号通路的激活,藉此参与细菌逃避宿主的免疫防御作用.     

Toll-NF-κB信号途径及其介导的功能

Toll样受体(Toll-like receptor,TLR)家族是宿主细胞识别各种微生物致病成份的主要受体,NF-κB位于TLR下游信号通路的枢纽位置,当细胞受到生物应激刺激后激活NF-κB,活化的NF-κB进入细胞核调节炎性细胞因子的表达,启动针对病原微生物的固有免疫和获得性免疫。因此,对Toll-NF-κB信号途径的研究将有助于对免疫反应、炎症病理的理解。     

胰岛素信号通路、炎症信号通路与泛素-蛋白酶体系统的交互作用

胰岛素抵抗是肥胖和2型糖尿病的主要表征。胰岛素信号通路根据是否需要胰岛素受体底物（insulin receptor substrate, IRS）介导可分为IRS介导和非IRS介导的信号通路,其中以IRS介导的信号通路为主。肥胖可增强炎性细胞因子表达并活化IKKβ/NF κB和JNK等炎症信号通路,抑制IRS酪氨酸磷酸化,从而阻止胰岛素的信号转导,降低胰岛素的敏感性,表现为胰岛素抵抗。泛素 蛋白酶体系统作为机体蛋白降解的主要途径,与胰岛素和炎症信号通路联系密切,一方面胰岛素信号通路的阻断可活化泛素依赖的蛋白降解,另一方面,泛素依赖的蛋白降解系统也可直接降解胰岛素和炎症信号通路的关键蛋白,影响胰岛素的作用。本文拟综述肥胖时,胰岛素信号通路、炎症相关信号通路和泛素 蛋白酶体系统之间的交互作用,在分子水平上探讨胰岛素抵抗的发生机制。     

乳酸受体GPR81的研究进展

GPR81是乳酸的特异性受体,具有调节脂肪细胞发育和分化、抑制脂肪分解、抑制炎性反应,以及调节脑能量代谢、脑血流量和神经元功能的协同变化等生物学功能。GPR81生物学功能的分子机制包括:(1)通过GPR81/Gi/c AMP信号转导通路抑制脂肪分解和调节脑能量代谢、脑血流量和神经元功能的协同变化;(2)通过GPR81/β-arrestin 2/NF-κB及GPR81/β-arrestin 2/NLRP3信号通路抑制巨噬细胞炎性反应。GPR81功能异常与肥胖、血脂异常、胰岛素抵抗、糖耐量减低和2型糖尿病密切相关,还可能参与了颞叶癫痫、中枢性疲乏及缺血性脑血管疾病的发生发展。就乳酸受体GPR81在脂质代谢、炎性反应及中枢神经系统中的作用进行综述。