HIF-1调控低氧性肺动脉高压北大核心CSCD

低氧性肺动脉高压(hypoxia-induced pulmonary hypertension,HPH)是多种慢性病高原病发病的中心环节,严重影响疾病的病程和预后。其主要特点是低氧刺激下诱发过度的肺血管收缩反应和异常的肺血管结构重塑,导致慢性肺源性心脏病的发生。低氧诱导因子-1(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)被认为是低氧环境下感受氧变化的重要转录调控因子,可调控多种低氧相关靶基因表达,影响肺血管重塑过程。本文就低氧下HIF-1在低氧性肺动脉高压形成中的研究进展做一综述。     

低氧大鼠肺动脉内皮细胞VEGF变化与PKC活性关系的探讨

目的：探讨低氧培养大鼠肺动脉血管内皮细胞ＶＥＧＦ的表达变化与ＰＫＣ活性的关系。方法：培养大鼠肺动脉血管内皮细胞,观察低氧（１％Ｏ２）培养不同时间大鼠肺动脉血管内皮细胞浆、膜ＰＫＣ活性和培养液中ＶＥＧＦ水平变化;加入ＰＫＣ抑制剂（ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎｅ）后,测定低氧、常氧培养不同时间二者的变化。结果：低氧时膜ＰＫＣ活性和培养液中ＶＥＧＦ水平明显升高（Ｐ＜０．０１）。而加入ＰＫＣ抑制剂后,常氧和低     

血管外膜在低氧性血管重塑中的作用

血管外膜作为调节血管功能关键因子的生成、储存和释放的重要部位,在某些条件下被认为可能是血管壁的损伤感受组织。外膜细胞通常首先响应血管应激或损伤,进而影响血管壁的结构和功能。越来越多的证据表明,在低氧及相关的肺动脉高压、动脉粥样硬化等疾病引起的血管重塑过程中外膜的改变是最早、最突出的。成纤维细胞在血管对局部微环境改变的适应调节方面发挥了重要的作用。本文重点就血管外膜在低氧诱导血管重塑中的作用及其可能的分子机制进行综述。     

CXCR4 抑制剂AMD3100 对大鼠低氧性肺动脉高压作用的实验研究

目的:研究CXC趋化因子受体-4(CXC Chemokine receptor-4,CXCR4)的抑制剂(AMD3100)对大鼠低氧性肺动脉高压的影响。方法:将实验动物随机分为常氧对照组、低氧组、低氧+AMD3100组,采用低压低氧法建立大鼠低氧性肺动脉高压模型,4周后观察低氧对CXCR4表达的影响及各组大鼠血流动力学、右心室肥厚指标和组织病理学改变。培养原代大鼠肺动脉平滑肌细胞(Pulmonary arterial smooth cells,PASMCs),分别低氧处理及给予AMD3100,观察细胞迁移、增殖情况。结果:1低氧组大鼠CXCR4表达增加,右心室压力(Mean right ventricle pressure,m RVP)、右心室肥厚指标(Right ventricle/Body weight,RV/BW;Right ventricle/Left ventricle plus septum,RV/(LV+S))增加,肺细小动脉管壁增厚,造模成功;低氧+AMD3100组大鼠m RVP和RV/BW、RV/(LV+S)比值、肺细小动脉管壁增厚程度较低氧组明显降低(P0.05)。2低氧组PASMCs与常氧组相比,细胞迁移及增殖均明显增加;AMD3100组PASMCs迁移和增殖与低氧组相比受抑制(P0.05)。结论:AMD3100能有效的降低大鼠低氧性肺动脉高压的m RVP,抑制肺细小动脉管壁的增生,减轻右心室的肥厚,其有可能是通过抑制了PASMCs的迁移和增殖,从而抑制肺血管的重建,防治低氧性肺动脉高压。     

高肺血流对大鼠肺血管结构及尾加压素Ⅱ表达的影响

目的：探讨新型血管活性肽人类尾加压素Ⅱ(hUⅡ)在高肺血流量所致肺动脉高压大鼠肺动脉中的表达及其作用。方法：对大鼠行腹主动脉-下腔静脉分流术。11周后,以右心导管法测肺动脉压力,观测肺血管显微结构的变化,以免疫组织化学方法检测肺动脉hUⅡ的表达。结果：分流术后11周,大鼠肺动脉高压形成,肺小血管肌化程度明显增强,肺中、小型肌型动脉相对中膜厚度明显增加。分流组大鼠肺动脉内皮细胞和平滑肌细胞hUⅡ蛋白表达上调,并且与肺动脉压力和肺血管结构的改变呈正相关。结论：肺动脉内皮细胞和平滑肌细胞hUⅡ的上调可能参与了高肺血流量所致肺血管结构重建和肺动脉高压的形成。     

罗格列酮对低氧性肺动脉高压大鼠PPARr和PTEN 表达的影响

目的：研究罗格列酮（rosiglitazone, RSG）对低氧性肺动脉高压大鼠过氧化物酶体增殖物激活受体-r（Peroxisome proliferator activated receptor gamma, PPAR-r）和10 号染色体缺失张力蛋白同源磷酸酶基因（Phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10, PTEN）表达的影响。方法：SD 大鼠随机分为正常对照组、低氧组、低氧+ 罗格利酮组,建立低氧性肺动脉高压大鼠模 型,4 周后测定各组大鼠右心室压力、右心肥厚指标,同时检测各实验组PPAR-r、PTEN 的表达和组织病理学变化。培养原代大鼠 肺动脉平滑肌细胞,分别给与低氧、低氧+罗格列酮、低氧+GW9662 处理后观察细胞增殖及PPARr、PTEN 的表达变化。结果：① 与正常组相比,低氧组大鼠右心室压力、右心肥厚指标明显增加,肺小动脉管壁增厚,PPAR-r、PTEN 的表达明显减少。与低氧组相 比,低氧+罗格列酮组大鼠右心室压力下降,右心室及肺小动脉管壁的肥厚减轻,PTEN 的表达增加。②低氧下,PASMCs 中 PPARr、PTEN表达明显减低,细胞增殖较常氧明显增加,给与罗格列酮后,PTEN 表达增加,给与GW9662,PTEN表达减少。③罗 格列酮可以抑制PASMCs低氧下的增殖,而给与GW9662 后,这一抑制作用减轻。结论：早期应用罗格列酮可激活低氧性肺动脉 高压大鼠PPARr的活性,进而上调PTEN表达,改善低氧性肺动脉高压。     

低氧诱导因子与低氧性肺动脉高压发病机制的研究进展

低氧性肺动脉高压(HPH)是慢性肺源性心脏病和慢性高原病等发病的重要病理生理变化之一,其特点主要是以低氧性肺血管收缩反应增强和肺小动脉中层平滑肌细胞的异常增生(重建)为主。虽然HPH的发病机制仍不清楚,但近来研究表明内皮素(ET)、血管内皮生长因子(VEGF)、促红细胞生成素(Epo)和一氧化氮(NO)是HPH的重要致病因子。它们可在低氧诱导因子—1(HIF—1α)介导或在增加的血流切应力和氧应激反应刺激下产生,并发挥相应的作用。本文将对HIF在低氧性肺动脉高压发病中的重要作用及其进展作一简要概述。     

慢性低氧对颈动脉体可塑性的影响和调节

颈动脉体是机体重要的化学感受器.它不仅可以瞬间感知机体氧浓度的变化,迅速做出反应,同时在慢性低氧环境中能自发的适应和调节,包括形态和功能的改变.颈动脉体慢性低氧调节机制的阐明对于多种临床疾病(如呼吸暂停综合征等)的研究具有重要意义.本文就近几年关于慢性低氧对颈动脉体可塑性影响的相关研究进展予以综述.     

重力对锥形血管中血流压力的影响——基于考虑体位改变的三维流固耦合数学模型

重力是体位改变过程中最基本的生物力学刺激因素．血流压力是表征心血管功能状态的一个基本指标．目前,体位改变影响心血管系统的确切内部机制尚不清楚．为此,采用在流体和固体方程中分别引入体力项的方法,建立一个基于血流动力学概念的三维流固耦合数学模型,用以研究体位改变,确切量化重力对血流压力的影响．通过数值计算,得到以下结果．水平卧位条件下：a．单一血管中血流压力由无重力影响的轴对称二维分布变为重力影响下的三维不对称分布;b．随着进出口压差由小变大,重力对压力分布和极值的影响由大变小,当压差值分别达到10 665.6 Pa(80 mmHg)和2 666.4 Pa(20 mmHg)时,重力的影响就不再随进出口压差增大而变化;对三维单一流体,重力影响的总体趋势类似．对正、倒直立位,压力均为二维轴对称分布,其重力影响强度约为水平卧位的2倍以上．结果表明：基于血流动力学概念,引入体力项,建立三维流固耦合模型为研究体位改变提供了一种新思路,重力对单一血管中血流压力分布和大小的影响因体位不同而不同,并与进出口压差密切相关,提示,若血管进出口压差较小,忽略重力影响,不考虑体位改变,以二维轴对称模型来研究血管中血流状态,须谨慎解释所得结果．     

运动性血管适应及其血流动力学机制研究进展

运动对于人类脉管系统具有深远的影响,是维持血管健康的重要因素。运动产生的血流动力学刺激直接影响血管结构与功能,而长期运动引起的结构重塑可能抵消短期运动对血管舒张功能的改善,使二者产生时程差异,但其机制尚未明确。运动产生的血流动力学刺激主要为切应力和周向应力两种,血管内皮细胞和平滑肌细胞可以将机械刺激转化为化学信号,进而影响细胞表面的离子通道,改变转录因子和有关基因的激活,并发生适应性变化。该文基于血管结构与功能对运动的适应及其血流动力学机制进行综述,为血管疾病的预防和治疗提供新的思路与策略。     

硫化氢在低氧性肺动脉高压发病中的作用

低氧性肺动脉高压(HPH)是临床众多心肺血管疾病发生、发展中重要的病理过程,也是决定这些疾病的进展及预后的重要因素之一.HPH又是复杂的病理生理过程,其发病机制迄今尚未完全阐明.近来发现,一直被称为有毒废气的硫化氢(H2S)可在机体内源性生成,外源性给予H2S可以缓解HPH和肺血管结构重建,其作用机制包括舒张血管、调节血管平滑肌细胞增殖/凋亡失衡、抑制肺动脉细胞外基质异常堆积等,进而揭示了H2S在HPH中的重要调节作用.     

乙醇对狗急性低氧性肺血管收缩反应的影响—白三烯的作用

本实验采用急性胃内灌注乙醇的方法,观察了乙醇对狗血流动力学和低氧性肺血管收缩反应(HPV)的影响,同时探讨了白三烯(LTs)在其中的作用。结果表明:①给乙醇(0.5g/kg)后肺血管阻力(PVR)和平均肺动脉压(_(pa))显著升高,用脂氧化酶抑制剂特异性地抑制白三烯的合成后,乙醇引起的PVR和_(pa)升高不显著,表明LTs介导乙醇引起的肺血管收缩反应。②给乙醇后HPV显著增强.急性低氧性肺动脉高压明显加重,用脂氧化酶抑制剂特异性地抑制LTs的合成后.乙醇增强HPV的效应被抑制.表明LTs在乙醇增强HPV的效应中起介导作用。实验结果提示饮酒不利于低氧性肺动脉高压、肺心病和高原性心脏病的防治。     

增殖细胞核抗原在低氧大鼠肺动脉平滑肌细胞中表达

目的通过建立低氧性肺动脉高压大鼠模型,探讨增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen,PCNA)在大鼠低氧性肺血管平滑肌细胞中的表达。方法将SPF级SD大鼠随机分为正常对照组(n=10)、模型组(n=10),通过间断常压低氧法建立大鼠低氧性肺动脉高压模型,肺组织切片经HE染色后图像分析技术定量检测大鼠肺小动脉的形态改变;免疫组织化学染色法测定肺血管平滑肌细胞内PCNA蛋白表达,并经图像分析半定量检测其表达强度。结果 4周后,模型组SD大鼠MT%、MA%与对照组比较,差异具有显著性(P<0.05);模型组SD大鼠肺血管平滑肌细胞内PCNA核蛋白表达(积分面积、累积光密度)与对照组比较,差异具有显著性(P<0.05)。结论常压低氧4周可成功建立肺动脉高压大鼠模型,PCNA在肺血管平滑肌细胞中的表达量具有差异性提示其可能在肺动脉高压形成过程中起重要作用。     

κ-阿片肽在低氧性肺动脉高压形成中的作用

低氧性肺动脉高压(hypoxic pulmonary hypertension,HPH)是慢性阻塞性肺病、慢性高原病和新生儿肺病等临床众多心、肺疾病发病的重要的生理环节,其形成机制尚不完全清楚,防治也不十分理想.低氧性肺血管收缩反应(hypoxic pulmonary vaso-constriction,HPV)和肺血管结构重建(pulmonary artery remodeling,PAR)是HPH的两个主要发病环节,而肺动脉平滑肌细胞(pul-monary arterial smooth muscle cell,PASMC)内的钙稳态及膜离子通道,尤其是钙通道和钾通道活性的改变在其中又发挥了非常重要的作用.近年来关于κ-阿片肽对HPH的影响机制有一些研究.本文就其研究进展作一综述.     

急性低氧与间断低氧适应对家兔局部血流分布的影响

本实验目的在于探讨急性低氧和间断低氧适应对局部血流分布的影响。我们将26只家兔分为急性低氧,低氧适应和常氧对照三组。在麻醉状态下用放射性标记的蟾蜍红细胞分别测定左心室、双侧肾、双侧肾上腺的血流量;并分区测定了大脑皮质、海马、丘脑下部、脑干的局部脑血流。吸入10％低氧混合气1小时后,急性低氧组脑局部、左心室、肾上腺的血流显著高于对照。经2周间断低氧适应后,低氧适应组脑局部(脑干除外)、左心室、肾上腺的血流下降。两组动物低氧时的肾血流变化不明显。结果提示,2周间断低氧适应能改变局部血流分布,血流的再分布有利于改善机体的抗低氧能力。     

低氧暴露下高原鼠兔血液中三种内源性气体分子含量的变化

内源性NO和CO以及H2S是目前发现的三种气体信号分子,在血管收缩调节和血管重构反应中发挥重要作用,影响肺血管收缩反应(HPV).本实验模拟5 000 m海拔高度,对高原鼠兔(Ochotona curzoniae)和SD大鼠进行不同时间的低氧处理,分别测定平均肺动脉压、右心指数和血液中内源性NO和CO以及H2S的浓度,以揭示三种气体分子在高原鼠兔低氧适应中的作用.研究结果显示:(1)随着低氧时间的增加,高原鼠兔肺动脉压没有出现显著性差异(P＞0.05),右心指数并未出现显著性变化(P＞0.05);SD大鼠肺动脉压在低氧7 d时出现极显著性增加(P＜0.01),并且随着低氧时间的增加肺动脉压持续升高,右心指数出现极显著性增加(P＜0.01);(2)高原鼠兔和SD大鼠血液中CO的水平在各处理间维持相对稳定(P＞0.05).高原鼠兔在低氧7 d时血液中NO浓度出现极显著性增加(P＜0.01),低氧21 d时NO浓度又恢复到正常水平(P＞0.05);SD大鼠在低氧1 d时血液中NO浓度出现显著性降低(P＜0.05),低氧7 d和21 d时NO浓度又恢复到正常水平(P＞0.05).高原鼠兔在低氧1 d时血液中H2S浓度无显著性差异(P＞0.05),低氧7d和21 dH2S浓度出现极显著性增加(P＜0.01);SD大鼠在低氧1 d时血液中H2S浓度出现极显著性增加(P＜0.01),低氧7 d、21 dH2S浓度与正常水平相比显著性降低(P＜0.05).结果表明,高原鼠兔提高血液中H2S的水平可能对其维持正常的肺动脉压和氧气传输具有重要作用.     

外周化学感受器在睡眠呼吸障碍时对间歇性低氧适应不良反应的机制(英文)

颈动脉体外周化学感受器在化学刺激从动脉血到中枢的传导及相应的化学反射的诱发过程中起到重要作用,在此过程中介导了低氧条件下的通气及循环反应。颈动脉化学感受器活性的调节对于高海拔地区通气适应性起着显著作用。此外,颈动脉化学感受器的活性在患有睡眠呼吸障碍疾病的患者中显著增强,尤其在患有中枢神经性呼吸暂停综合征或阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的患者中以及相关的实验动物身上尤为突出。因此,颈动脉体发挥功能以保持氧动态平衡,而异常的颈动脉化学感受器活性可在睡眠呼吸暂停时表现出适应性或者致病性的特性。本文旨在总结间歇性低氧引起化学感受器活性增强过程中的细胞机制和分子机制。我们最近的研究显示颈动脉体中的肾素-血管紧张素系统在过度的化学反射活性时被上调,其所介导的炎症亦具有致病效用。这些调节机制在低氧诱发的颈动脉体功能适应不良变化中发挥重要功能,这会在睡眠呼吸暂停综合征的病理生理机制中发挥显著作用。     

肝素通过增加细胞周期抑制因子p27 减轻大鼠低氧性肺动脉高压

目的:研究肝素防治大鼠低氧性肺动脉高压的作用机制。方法:复制慢性低氧性肺动脉高压大鼠模型,将大鼠分为常氧对照组(Hypoxia),常氧加肝素组(Normoxia+H),缺氧模型组(Hypoxia)及缺氧加肝素组(Hypoxia+H)共四组。待模型复制完毕后,测定大鼠RVPSP和RV/LV+S,然后进行组织病理分析,测定MA%和MT%以确定肺动脉高压的程度。利用Western-blot实验与RT-PCR实验检测肺动脉中p27蛋白水平及RNA水平的变化。结果:慢性低氧显著增加了大鼠RVPSP、RV/LV+S、MA%和MT%,引起了大鼠肺动脉压力的增高、右心室肥厚和肺中小动脉的中膜增厚及外膜增生,肝素的使用减轻了慢性缺氧条件下大鼠的RVPSP和RV/LV+S,降低了MA%和MT%,有效降低了肺动脉高压、右心室肥厚,并减轻了肺中小动脉的中膜增厚和外膜增生。Western-blot实验发现使用肝素的缺氧组大鼠肺动脉中p27蛋白表达增加,而RT-PCR实验发现p27的转录水平变化不显著。结论:结果显示肝素可能通过增加p27的表达,从而抑制肺动脉平滑肌细胞的增殖,减轻了肺动脉血管的狭窄及降低了肺动脉高压。     

出、入肺血中ET-1、VEGF含量与慢性低氧性肺动脉高压的相关性研究

目的：观察间断性减压低氧大鼠出、入肺血血浆、肺组织匀浆和体循环动脉匀浆中内皮素-1（ET-1）的含量变化,以及出、入肺血血清中血管内皮生长因子（VEGF）的含量变化及其与低氧性肺动脉高压的关系。方法：建立间断性减压低氧模型,采用插管法分别测定左侧颈总动脉压力（CAP）、右心室平均压分别代表体循环压力和平均肺动脉压力（mPAP）,放射免疫测定法测定ET-1含量,双抗体夹心ABC—ELISA法测定VEGF含量。结果：①低氧2周组（H2）、低氧3周组（H3）大鼠平均肺动脉压力、右心肥厚指数（RV／LV＋S）均分别显著高于对照组,而各组平均颈动脉压力之间无明显变化（P〉0．05）。②对照组大鼠出肺血中ET含量比入肺血中低（P〈0．05）。H2、H3组大鼠出、入肺血中ET-1含量较对照组均明显增高（P〈0．01）,且H2、H3组大鼠出肺血中ET-1含量均高于入肺血中ET-1含量（P〈0．05）,刚好与对照组相反。H2、H3组大鼠肺组织匀浆中ET—1含量与对照组肺组织和低氧组体循环动脉组织匀浆比较,均明显增高（P〈0.01）,而各组体循环动脉组织匀浆中ET-1含量间无明显差异（P〉0．05）：③对照组大鼠出、入肺血中VEGF含量无明显差异（P〉0．05）,H2、H3组大鼠出肺血血清中VEGF含量较对照组明显增高（P〈0.01）。结论：在慢性低氧可使肺组织产生ET-1和VEGF增多,这可能是慢性肺动脉高压发生、发展的重要机制之一。肺动脉局部缩血管物质ET-1增高,而体循环动脉局部ET-1不增高。可能是长期慢性低氧可导致肺动脉高压的形成,却不发生高血压的机制之一。     

血循环障碍在高原冻伤中的形态计量观测

本文对高原冻伤中血液循环障碍作形态计量,旨在探讨血循环障碍在冻伤过程中的变化及高原冻伤发病机理中所起的作用。实验选用Ｗｉｓｔａｒ雄性大鼠４０只,随机分为平原冻伤组、急性低氧冻伤组和低氧习服冻伤组。习服组动物于低压舱内模拟海拔６０００ｍ缺氧每日４ｈ,连续两周。其余动物常规饲养。习服期满次日习服组与低氧组一同进入舱内模拟海拔６０００ｍ低氧４ｈ,再行冷冻。冻后继续低氧４ｈ。冻后４８ｈ取材。对各组动物冻后４８ｈ冻肢皮下血管的病变作图象分析。结果发现,平原组血管淤滞、血栓绝对数及其百分比均为最低,习服组最高,低氧组居中。但低氧组与平原组的血栓／淤滞百分比无明显差别。骨骼肌坏死的面积百分比习服组显著高于低氧组与平原组,而后两组间无差别。血栓／淤滞百分比与骨骼肌坏死面积百分比之间的有高度相关关系。冻融是直接引起血管内皮损伤的原发因素,局部血液循环障碍是造成严重的继发损伤的主要原因。