Notch信号通路研究进展

在无脊椎动物和脊椎动物发育过程中 ,Notch信号对细胞的命运决定起关键作用。通过Notch受体的信号传递能够扩大并固化相邻细胞之间的分子差异 ,最终决定细胞的命运。本文综述了Notch信号通路的相关细节 ,重点讨论了CSL非依赖的途径     

ERK3信号通路的活化阻止细胞增殖

ERK3是ERK家族中结构较为独特的成员,尤其在分子生物学特征上与ERK家族其他成员明显不同,如基因结构中外显子之间的大内含子、蛋白质结构中活化环的丝氨酸单磷酸化位点以及激酶C端的延伸序列等.ERK3具有独特的丝氨酸单磷酸化位点,导致所有以苏氨酸/酪氨酸双磷酸化位点为磷酸化靶点的MEK分子均不能活化ERK3.ERK3的C端延伸序列能与细胞周期蛋白D3结合并调控ERK3的亚细胞定位,从而影响ERK3对细胞周期的调节.据目前文献推测,ERK3调控细胞周期的信号通路可能为:Ras→B-Raf→ERK3激酶→ERK3→G1期CDK复合物减少→S期抑制因子增多→细胞增殖阻滞于S期→细胞停止增殖,进入分化.此外,ERK3信号通路的活化与细胞分化、胚胎发育、胰岛素分泌以及肿瘤的发生密切相关.     

Notch 信号通路与淋巴细胞发育

Notch 信号通路为一广泛应用且高度保守的信号转导途径,决定多能祖细胞的分化方向,其中在共同淋巴祖细胞向 T 淋巴细胞或 B 淋巴细胞分化选择中具有决定性作用 . Notch 信号通路参与淋巴细胞的发育过程,促进 Tαβ细胞的形成、诱导处女型 T 细胞变为调节型 T 细胞、阻止 CD4+T 细胞向 Th1 类型分化,以及增加外周免疫器官边缘区 B 细胞的数量 . 在分析 Notch 蛋白结构的基础上,综合最新进展,系统阐明了 Notch 信号通路的组成、作用机制、参与的淋巴细胞发育过程以及所起的作用 .     

胶质细胞中Notch信号通路在缺血性脑卒中的研究进展

缺血性脑卒中的发生通常与脑组织的缺氧和能量代谢障碍有关,导致组织的不可逆损伤和细胞死亡。在该研究中, Notch信号通路在神经胶质细胞中的功能引起了越来越多的关注。Notch信号通路是一种重要的细胞间信号转导机制,不仅参与神经发育,还与缺血性脑损伤的修复密切相关,针对Notch信号通路的靶向治疗策略正在成为研究的热点。该文主要以缺血性脑卒中的病理生理机制和胶质细胞的分类和反应为背景,结合缺血性脑卒中后Notch信号通路在胶质细胞中的激活过程、神经保护作用、治疗方案以及相关信号通路的联系等方面进行深入的总结探讨,以减轻缺血性脑卒中带来的危害。     

Notch 信号通路与Neuralized蛋白

Notch信号通路在脊椎动物和无脊椎动物许多组织的发育过程和细胞间通讯中都发挥了关键的作用,包括调控细胞命运,调节细胞迁移,分化和增殖.Notch信号通路由Notch受体及其跨膜配体如Delta（Dl）和Serrate组成.Neuralized 蛋白（Neur）编码1个E3泛素连接酶,是Notch配体D1内吞所必需的.Neur蛋白包括3个从线虫到人高度保守的结构域：2个Neur同源重复结构域（NHR1和NHR2）和1个C端RING结构域.本文就Notch信号通路主要元件和Neru的结构与功能及其关系进行综述.     

Notch信号通路对干细胞分化的影响

干细胞的增殖分化受到自身或外在、远程或近程多种信号通路的调控,而细胞之间的相互通讯在此过程中起到重要作用。Notch通路就是通过相邻细胞之间相互通讯调控细胞分化的重要信号通路之一,众多研究显示,该通路的活化在干细胞分化过程中发挥了重要调节作用,本文就此相关研究进展作一简要综述。     

Notch信号通路对免疫细胞的调节作用

Notch家族是一组进化上高度保守的跨膜蛋白,可以广泛调节细胞的发育和分化.越来越多的研究发现,Notch信号通路可以通过调节多种免疫细胞的发育和功能来调节机体的免疫功能.本文综述了Notch家族的组成,其调控因素及其靶基因,Notch信号通路对造血干细胞、固有免疫细胞和适应性免疫细胞的调节作用以及Notch信号通路参与的免疫相关疾病.Notch信号通路对造血干细胞、巨噬细胞、树突状细胞、肥大细胞、T和B淋巴细胞的发育和功能的发挥都有重要的调节作用,并参与肿瘤、病毒感染、炎症反应和自身免疫疾病等免疫相关疾病的发生.     

Notch信号通路对神经干细胞增殖分化的作用

神经干细胞作为一种具有自我更新能力和多向分化潜能的细胞,它的增殖和分化受到多种源于自身或外在、邻近或远程细胞信号通路的调控,各种细胞因子及胞间通讯在神经干细胞的增殖和分化中发挥着重要的作用。近年来的多种研究表明,Notch信号通路正是这样一种可以通过相邻细胞的配体与受体相互作用,从而传递信号,进一步发挥其生物学功能的重要信号通路。该通路参与了神经干细胞维持自我形态及向多种具有不同功能的神经细胞分化的过程．对于研究神经干细胞的增殖和分化具有巨大的意义。该文将就当前Notch信号通路对神经干细胞增殖分化影响的相关研究进行简要综述。     

不饱和脂肪酸对人胃癌细胞PI3K-Akt信号通路中相关基因表达的影响

为了探索不饱和脂肪酸(USFA)对人胃癌细胞PI3K-Akt信号通路中相关基因表达的影响, 取2×106 个·L-1胃癌细胞接种于96孔培养板, 3个浓度给药组: 分别加0.2,0.8,1.6 mg·L-1 USFA每孔10 µL; 5-FU组: 每孔加10 mg·L-1 5-FU 10 µL; 对照组: 每孔加二甲基亚砜(30 µL·L-1)10 µL。置于37℃、5%CO2的饱和湿度条件中培养48 h。用流式细胞仪检测USFA对人胃癌细胞凋亡率; 用酶联免疫吸附法(ELISA法)检测胃癌细胞中粘着斑激酶(FAK)、蛋白激酶(Akt)表达水平。结果发现, 给予人胃癌细胞0.2,0.8,1.6 mg·L-1 USFA培养48 h, 细胞凋亡率分别为17.42%, 23.23%, 26.24% (P<0.05, P<0.01); FAK和Akt水平比对照组分别降低10.91%, 47.28%, 64.36% 和17.33%, 34.96%, 54.39%(P<0.05, P<0.01)。结果表明, USFA对人胃癌细胞增殖的抑制作用与抑制细胞分裂周期、下调PI3K-Akt信号通路中FAK、Akt水平有关。     

抑制Hedgehog信号通路改变结肠癌细胞基因表达谱

Hedgehog（Hh）信号通路在机体发育和肿瘤发生中发挥着重要作用。在该研究中,Western blot检测三株结肠癌细胞Hedgehog信号通路组分的表达,结果表明三株结肠癌细胞中HT-29细胞Hedgehog信号通路组分较完整。采用MTT和BrdU法检测Hedgehog信号通路膜受体Smo特异性抑制剂环杷明和末端转录因子Gli1/2的特异性抑制剂GANT61对HT-29细胞的影响,提示这两种抑制剂均显著抑制HT-29细胞生存率和细胞增殖率,且GANT61比环杷明更敏感。表达谱芯片检测阻断Hedgehog信号通路后HT-29细胞基因谱的变化,结合生物信息学分析,揭示HT-29细胞经环杷明和GANT61处理后基因表达呈现抑制特征,其差异基因表达主要以下调为主,其中环杷明主要影响细胞内源刺激等,而GANT61主要影响代谢和类固醇合成,并与MAPK信号通路有关联,两者均能影响细胞免疫及凋亡相关通路。这些结果提示,Hh信号通路有可能作为结肠癌的治疗靶点。     

人Notch受体胞内区基因N2ICD和N3ICD克隆及真核表达体系的构建

Notch信号通路与多种肿瘤的发生发展密切相关。对该通路中各受体功能的深入研究能够为揭示其致癌作用奠定基础。本研究采用RT-PCR的方法从人宫颈癌细胞系HeLa细胞的cDNA中克隆人Notch2和Notch3受体胞内区基因(N2ICD和N3ICD基因),并构建携带增强型绿色荧光蛋白(EGFP)的真核表达载体N2ICD/pEGFP和N3ICD/pEGFP,将序列正确的重组质粒转染HeLa细胞,显微镜下可见明显的绿色荧光,并定位在细胞核内。Western blotting检测目的蛋白成功融合表达,并能够提高其下游靶基因Hes1的转录活性。     

胰腺星状细胞活化相关的信号转导通路

胰腺纤维化是慢性胰腺炎（chronic pancreatitis,CP）和胰腺癌主要的病理学特征,活化的胰腺星状细胞（pancreatic stellate cells,PSCs）是公认的致胰腺纤维化的主要效应细胞。PSCs的活化涉及到几个重要的信号转导通路：有丝分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases,MAPK）、磷酯酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K）=、Smad信号转导蛋白、过氧化物酶体增生物激活受体-γ（PPAR-γ）、Rho-ROCK等细胞内信号途径。探讨这些信号通路在胰腺纤维化中所起的作用对慢性胰腺炎、胰腺癌及糖尿病的治疗有重要意义。现就与PSCs激活有关的信号通路的研究结合最新进展作一综述。     

Notch信号途径在Bregs发育及口服耐受中的作用

目的:调节性B细胞(Bregs)是近年来确认的一类具有负向免疫调节功能的B细胞亚群,在免疫反应中通过IL-10发挥调节功能,又称为B10细胞,其表型为CD19+CD5+CD1dhigh,在多种疾病中发挥重要的调节作用,但关于Bregs的发育及发挥调节功能的具体机制尚不明确。Notch信号途径是调控细胞双向亚群和双向功能分化的重要信号途径,在T/B细胞分化、CD4/CD8细胞等细胞发育中发挥重要的作用,但其在B10细胞发育及其免疫应答中调控作用尚不明确。本研究利用特异性在B细胞剔除Notch信号分子RBP-J基因的小鼠,分析Notch信号对Bregs发育及口服耐受的影响。方法:将CD19-Cre小鼠与RBP-Jflox小鼠交配,获得CD19-Cre/RBP-Jf/f基因型小鼠,流式细胞仪分析该小鼠CD19+CD5+CD1dhighB10细胞及体外刺激后产生IL-10的B10细胞数量;制备口服免疫耐受模型,分析Notch信号缺失对B10细胞发育和功能的影响。结果:B细胞特异性敲除RBP-J基因的小鼠的CD19+CD5+CD1dhighBregs数量及体外刺激后产生IL-10的B10细胞数量比杂合子小鼠显著降低;且在口服免疫耐受模型中血清IgE水平显著升高。结论:Notch信号敲除后,脾脏Bregs及其产生IL-10减少,在口服耐受中不能产生耐受,Notch信号可能促进Bregs发育,并通过IL-10参与调控口服耐受。     

基于数据库分析预测Notch信号通路及其相关非编码RNA在阿尔茨海默病中的可能调控途径

阿尔茨海默病 （Alzheimer’s disease, AD） 是一种以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的神经退行性疾病。 其病理特征包括β淀粉样蛋白（amyloid β-protein,Aβ）沉积形成的老年斑、微管相关蛋白（tubulin associated unit,tau）过度磷酸化导致的神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles,NFTs）,以及大脑皮层和海马等关键脑区神经元、突触的大量丧失,最终临床上表现为记忆减退、语言障碍及空间定向能力下降等症状,严重影响患者的生活质量。随着中国人口老龄化进程的加速,AD的发病率持续上升,已发展成为严重的公共卫生事件,迫切需要开发有效的治疗手段。近年来研究发现,Notch信号通路作为一种高度进化保守的途径,在细胞增殖、分化、发育以及凋亡等多种生物过程中发挥重要作用,其失调在AD的发病机制中起关键作用。此外,Notch信号通路与非编码RNA（non-coding RNA,ncRNA）的相互作用产生广泛的生物学效应,在多种疾病中被广泛报道。然而,在AD中对Notch信号通路与ncRNA的探讨相对缺乏。因此,本文基于生物信息学分析手段,整合多个公开数据库数据,系统筛选在AD中显著异常的Notch通路关键基因及其相关ncRNA,构建lncRNA-miRNA-mRNA调控网络,深入探讨其在AD发病过程中的内在联系及潜在机制,进一步评估这些分子作为AD早期诊断生物标志物及治疗干预靶点的可行性和应用价值,以期为AD的诊断和治疗提供新的策略。     

Notch信号通路在血管损伤修复中的作用

Notch信号通路是进化中高度保守的信号转导通路,其调控细胞增殖、分化和凋亡的功能涉及几乎所有组织和器官。血管损伤后,Notch信号通路分子表达改变,引起内皮细胞（endothelial cell,EC）和血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell,VSMC）表型改变,其增殖、迁移、抗凋亡等能力也随之变化,从而参与血管的损伤修复。Notch信号通路能够促进EC和VSMC增殖以及VSMC迁移至内膜,并提高其存活能力,凶此能够促进新生内膜的形成。