端粒保护蛋白TRF2的研究进展

端粒是染色体末端的核蛋白结构。染色体末端重复的端粒DNA可以规避不适当的DNA损伤反应(DNA damage response, DDR)的激活,维持染色体的稳定性,端粒的缺失会引起染色体融合并导致细胞的衰老及死亡。端粒特异性蛋白复合物Shelterin在保护端粒完整性方面具有重要作用。在这个复合体中,端粒结合因子2 (telomeric-repeat binding factor 2, TRF2)在维持端粒稳定、防止端粒染色体末端融合以及端粒染色体复制过程中发挥关键作用。该文综述了TRF2介导的保护染色体末端的多方面的机制。     

细胞DNA损伤检控系统在维持端粒稳定中的功能

真核生物的DNA损伤检控系统是维持细胞基因组稳定的一个重要机制,该系统能检测细胞在生命活动过程中出现的DNA损伤并引发细胞周期阻滞,对DNA损伤进行修复,以维持细胞遗传的稳定性。端粒是位于真核细胞染色体末端由重复DNA序列和蛋白质组成的复合物,具有保护染色体、介导染色体复制、引导减数分裂时的同源染色体配对和调节细胞衰老等作用。虽然端粒与DNA双链断裂都具有作为线性染色体末端的共同特点,但正常端粒并不像DNA双链断裂那样激活DNA损伤检控系统。另一方面,端粒又与DNA损伤相似,因为多种DNA损伤检控蛋白在端粒长度稳定中起重要作用。因此DNA损伤检控系统既参与了维持正常端粒的完整性,又可对端粒损伤作出应答。现就DNA损伤检控系统在维持端粒稳定中的作用及其对功能缺陷端粒的应答作一简要综述。     

端粒保护蛋白

端粒保护蛋白（pmtection of telomere 1,PoT1）是存在于人和裂殖酵母的端粒相关蛋白,特异性地与端粒单链DNA相结合。人POT1基因位于7号染色体上,由22个外显子组成,其中4个外显子属于跳跃外显子,可形成5个剪接变异体。POT1的功能在于维持端粒的稳定,通过TRF1．TIN2．PIP1-POT通路调节端粒长度。     

端粒结合蛋白TRF2的研究进展

端粒DNA结合蛋白TRF2(TTAGGG repeat binding factor-2)以二聚体形式通过Myb结构域与端粒重复序列TTAGGG结合,并与TRF1、TIN2、Rap1、TINT1及POT1蛋白组成Shelterin蛋白复合物,协同在端粒动态平衡维持过程中起关键作用,进而影响整个基因组的稳定性。此外,TRF2在细胞DNA损伤应答过程中可能发挥重要作用。本文将对TRF2结构和功能研究的最新进展进行综述。     

端粒及端粒酶研究的最新进展

端粒是位于真核细胞染色体末端由重复DNA序列和蛋白组成的复合物,它具有保护染色体、介导染色体复制、引导减数分裂时的同源染爸体配对和调节细胞衰老等方面的作用。正常体细胞每分裂一代,端粒就会缩短一段,而端粒酶的作用是将一段端粒序列加到端粒末端,从而维持端粒长度。正常体细胞中是没有端粒酶活性的,而在大多数肿瘤细胞中都发现了端粒酶的表达,提示端粒和端粒酶在癌症发生和肿瘤细胞行为中具有重要作用。     

靶向端粒抗肿瘤药物的研究进展

端粒是真核生物线性染色体末端的特殊结构,由端粒重复序列DNA和端粒结合蛋白组成,具有保护线性DNA末端、维持染色体稳定性等重要作用。随着细胞分裂次数的增加,端粒长度会逐渐缩短,最终引起细胞衰老或凋亡。端粒长度的维持对持续分裂的肿瘤细胞具有重要的意义。所以,端粒是肿瘤治疗的一个重要靶点,端粒长度维持机制及其相关靶向药物(端粒酶抑制剂、端粒延伸替代机制阻断剂、端粒G-四链体稳定剂以及端粒类似物T-oligo)的研究对于肿瘤治疗有着重要指导意义及临床应用价值。本文聚焦上述四个方向,对以端粒为靶点的抗肿瘤药物的最新研究进展进行综述。     

人细胞端粒DNA复制与长度维持

端粒位于染色体末端,由短的串联重复DNA片段及其结合蛋白组成。端粒在维持基因组稳定性及染色体结构完整性方面发挥着重要作用。端粒DNA由富含G/C的序列构成,包括双链区及G含量高的3'悬垂单链区(G-overhang,G-tail)。端粒DNA能够形成G四联体(G-quadruplex)和T环(T-loop)等高级结构。许多与DNA损伤修复相关的蛋白质参与端粒DNA的复制与端粒结构的维持,并相对于基因组的其他区域,端粒的DNA复制较为特别,从广义上讲,端粒DNA的复制可以包括双链复制(telomere replication),端粒酶复制延伸(telomerase extension)和C链补齐(C-rich fill-in)。端粒双链复制引起的端粒长度缩短是导致人体细胞衰老的重要原因,而端粒酶复制延伸及C链补齐是干细胞及肿瘤细胞维持其端粒长度及持续分裂能力的主要途径。端粒复制及其结构功能研究是生物医学领域的一个重要热点,阐释端粒复制的机理将为疾病预防及治疗等提供新的思路。     

NBS1在DNA断裂损伤反应和维持端粒稳定中的作用

NBS1作为MRE11/RAD50/NBS1复合物的组分之一,是细胞应答DNA损伤的一个关键蛋白质,在DNA双链断裂修复和维持基因组稳定中发挥重要的作用。端粒是染色体末端由DNA重复序列和蛋白质构成的复合体,其独特结构与DNA双链断裂非常相似。最近几年的研究发现NBS1与端粒也有着十分密切的联系。综述了NBS1在DNA损伤反应中的作用,并探讨NBS1参与维持端粒稳定中的分子机制。     

人端粒保护蛋白1(hPOT1)保护和调节端粒长度机制

人端粒保护蛋白1(humanprotectionoftelomeres1,hPOT1)是一种端粒单链DNA结合蛋白,与端粒单链TTAGGG重复序列特异性结合。hPOT1蛋白分子有其特有的结构,其与TTAGGG重复单链序列的结合具有独特的分子机制。hPOT1与其他重要的端粒结合蛋白、端粒酶等相互作用,共同完成端粒保护和端粒长度调节。     

DNA氧化性损伤与端粒缩短

末端复制问题（the end replication problem）不能完全解释端粒在某些细胞分裂过程中迅速缩短的现象.40％的高压氧下细胞传代次数降低,端粒缩短速率增大,细胞出现衰老特征,端粒DNA上单链断裂积累.推测端粒缩短的主要原因在于衰老过程中或氧胁迫下端粒DNA单链断裂增多,使端粒末端单链片段在DNA复制时丢失.端粒酶和活性氧对端粒长度的正负调控作用的准确机制还有待于更深入的研究.     

靶向端粒酶的肿瘤治疗方案相关进展

近年来,端粒作为真核细胞染色体末端的保护染色体免受核酸酶降解的特殊的DNA重复结构,成为现代生物学的研究热点。端粒与基因表达调控、细胞生长、肿瘤发生、衰老有着密切的关系。端粒维持过程中有2类重要的蛋白,即端粒相关蛋白和端粒酶。端粒酶,特别是其催化亚基hTERT,在端粒延长过程中起着不可替代的作用,与细胞永生化和癌变密切相关。近年来,靶向端粒酶的肿瘤治疗在逆转录酶抑制剂尤其是反义核酸和免疫治疗方面都取得了突破性的进展。肿瘤干细胞在肿瘤的发生发展过程中起重要作用,将很有希望成为未来靶向端粒酶的肿瘤治疗的一个重要靶标。     

端粒及端粒酶的研究进展

端粒是真核细胞染色体末端的特有结构,是由端粒结合蛋白和一段重复序列的端粒DNA组成的一个高度精密的复合体,在维持染色体末端稳定性,避免染色体被核酸酶降解等方面起着重要的作用。端粒的长度、结构及组织形式受多种端粒结合因子的调控。由于端粒的重要性,在哺乳动物细胞里,端粒的长度或端粒结构变化与癌症发生及细胞衰老有密切的关系。由于末端复制问题的存在,随着细胞分裂次数的增加,端粒不断缩短,细胞不可避免的走向衰老或凋亡。由于在细胞分裂过程中端粒长度的不断缩短与细胞分裂代数增加具有相关性,即端粒长度反应了细胞的分裂次数,因此有人将端粒形象的比喻为生物时钟。在90%的癌细胞中,端粒酶被重新激活,以此来维持端粒的长度,使细胞走向永生化。简要综述了端粒、端粒酶及端粒酶结合蛋白的最新研究进展。     

依赖端粒酶的端粒维持机制

端粒是真核生物染色体的末端重要结构复合物,对维持染色体稳定性起着重要作用。端粒酶的主要功能是复制端粒末端DNA,维持端粒长度。端粒酶活性调节与肿瘤发生和细胞衰老有着密切关系。本简要综述近年来依赖端粒酶的端粒维持机理的研究进展。     

退火解旋酶SMARCAL1在维持基因组稳定中的作用与机制

SMARCAL1是属于SWI/SNF (SWItch/Sucrose Non-Fermentable)相关、基质相关和激动蛋白依赖的染色质调节因子家族成员ATP驱动的DNA退火解旋酶。SMARCAL1在体外和体内能催化单链结合蛋白RPA结合的DNA单链与其互补链退火成双链DNA。人Smarcal1基因的突变与Schimke免疫骨性发育不良(Schimke immuno-osseous dysplasia, SIOD)所能表现出的临床症状呈高度相关。本文对SMARCAL1在DNA损伤部位DNA复制叉的重塑、在DNA双链断裂(double-stranded DNA, dsDNA)处参与经典的非同源末端连接(non-homologous end joining, NHEJ)修复,以及在人染色体端粒完整性维护等方面的作用与机制进行了梳理,对Smarcal1基因突变类型与SIOD症状之间的对应关系进行了更新,并对SMARCAL1在三核苷酸重复序列扩增关联的神经–肌肉退行性病变过程中的可能作用进行了分析和讨论,旨在更好地理解该退火解旋酶在维持基因组稳定中的作用和机制。     

端粒、端粒酶结构功能研究进展

端粒是真核生物线性染色体末端由重复DNA序列和蛋白质结合形成的复合结构,其特殊的环形结构与多种结合蛋白形成了端粒的多重功能的基础。端粒的功能包括染色体末端的保护、引导减数分裂的同源染色体配对、参与DNA修复过程等;端粒酶具有逆转录酶特性和维持端粒长度的功能,其活性与恶性肿瘤的发生密切相关,调控因子错综复杂。     

端粒酶与肿瘤

端粒(telomere)是存在于真核生物线性染色体末端,由串联重复的DNA序列及其相关蛋白所组成的结构。由于能防止染色体的端-端融合、重组和降解,故具有稳定染色体的作用。众所周知,参与真核生物线性DNA复制的DNA聚合酶并不能使染色体DNA完全复制,因而染色体末端的端粒序列在不断分裂的过程中逐渐缩短。当人染色体的末端,又称末端限制片断TPF(terminal restriction fragments),缩短到5—7Kbp时,细胞就会发生衰老,因此,     

老幼龄扬子鳄端粒相对长度的差异性分析

端粒（Telomere）是线性真核细胞染色体末端的一种结构,由高度重复的DNA序列和结合蛋白所构成。在脊椎动物中,端粒通常为富含TG简单重复序列（TFAGGG）,其生物学功能是完成染色体末端复制,使DNA免受不恰当的修复以及防止端一端融合和核酸外切酶的降解（Dreesen et al．,2007）。     

哺乳动物细胞衰老调节的新机制——端粒的表观遗传修饰

端粒（telomere）是位于真核生物染色体末端的保护性结构,在调节细胞衰老及细胞寿命等 方面具有重要意义.人们已在端粒结构中鉴定出了一系列的蛋白因子,如TRF1、TRF2、Pot1 ,Rap1、Tin2等,这些因子在保护端粒以及维持端粒合适长度的过程中具有重要作用.最近 人们发现,在端粒结构以及亚端粒区域中存在丰富的表观遗传修饰,该类修饰包括组蛋白的 三甲基化、组蛋白的乙酰基化以及DNA的甲基化等.并且发现这些修饰在端粒长度调节过程以 及端粒相关疾病的发生发展过程中具有重要意义.人们推测,该机制可能对哺乳动物的衰老过 程以及衰老相关的疾病等方面具有重要的调节作用.本文将对这些方面的最新研究进展作一 介绍.     

端粒重复序列结合因子2与细胞功能

端粒重复序列结合因子2(telomere repeat binding factor 2,TRF2)是一种端粒结合蛋白,为保卫端粒蛋白复合体(shelterin)的一个组分,它通过羧基端与端粒DNA结合,在维持端粒DNA结构稳定、防止染色体端-端融合、参与DNA损伤响应方面发挥着重要作用。近年的研究发现,TRF2还参与细胞增殖、分化、衰老及凋亡过程,并在大脑发育早期的神经元增殖、分化中起选择性作用。本文综述了TRF2的最新研究进展。     

TERRA介导的端粒维持

真核细胞线状染色体末端特殊结构被称为端粒,而端粒维持对于生命体来说具有十分重要的意义,其维持机制也十分复杂.端粒酶可以通过其具有的特殊逆转录酶特性,利用自身的RNA模板(TERC)以及具有催化功能的蛋白质亚基(TERT)延长端粒,维持其长度.本文着重综述端粒TERRA (telomeric repeat-containing RNA)对端粒维持的影响及其作用机制.首先介绍端粒维持与细胞存活老化之间的关系;其次,阐述TERRA的结构及其转录特性,TERRA依赖的DNA∶RNA杂合体和R-loop形成和结构特点,TERRA结合蛋白及其作用;进而讨论依赖于TERRA的端粒维护分子机制以及在生命过程中的意义.