细菌在实体肿瘤治疗中的应用

150多年前就发现某些细菌能够选择性地在实体肿瘤部位生长聚集,而在正常组织器官则否。尽管对产生这一现象的原因尚不明了,但人们已经利用细菌的这一特性,就试图将其作为治疗实体肿瘤的一种非常有前景的方法进行了研究。随着基因工程技术的日益完善,以及新的具有肿瘤靶向性细菌的发现,细菌作为肿瘤靶向性载体用于治疗肿瘤已日益受到青睐。这些细菌被用来传递抗肿瘤生长或杀伤肿瘤的物质,如毒素、前药转化酶、血管生长抑制剂、细胞因子等。     

合成生物学在E. coli Nissle 1917靶向治疗癌症中的应用

癌症作为一种威胁人类健康的疾病，其病因极其复杂，人类至今尚无法完全治愈。在肿瘤治疗方法的探索中，研究者发现某些细菌可以有效靶向肿瘤细胞并抑制其生长。相比于传统的肿瘤治疗方法，细菌具备特异性定植于肿瘤微环境的能力，极大地避免了癌症治疗中对于正常组织的伤害，提高了治疗的靶向性和安全性。另一方面，合成生物学工具的发展使研究人员可依据肿瘤特征对细菌的性状进行“设计”，进而提高细菌的靶向能力和肿瘤杀伤能力以及细菌治疗的安全性。近年来，针对人益生菌E. coli Nissle 1917进行细菌靶向治疗肿瘤的研究越来越多。通过合成生物学理念在E. coli Nissle 1917中添加基因电路，使其具备更强的感应与靶向和杀伤肿瘤的能力，更加“智能化”地应用于癌症的治疗中。本文主要综述利用细菌治疗癌症的发展，介绍利用合成生物学改造E. coli Nissle 1917的方法，探讨基因改造活细菌的靶向性、高效性与安全性，并展望以合成生物学为指导的细菌治疗癌症的未来发展方向。     

细菌与免疫疗法联用的抗肿瘤策略

利用细菌作为一种癌症治疗手段已有较长的历史。随着对肿瘤微环境和免疫机制等相关问题的不断探究,细菌疗法已逐渐发展成为一种平台技术,为肿瘤的免疫治疗开辟了新策略、新潜能。某些细菌依靠其自身特性,能够特异性靶向肿瘤组织,不仅对肿瘤生长产生直接抑制作用,还能刺激机体产生固有和适应性免疫应答,从而显著提升抗肿瘤治疗的疗效,甚至有助于解决转移性肿瘤等难题。通过基因工程技术,从基因水平上调控细菌的分子机制来定制其生物功能,高效递送各种免疫治疗剂至肿瘤病灶处而发挥作用,达到精确调控、有效激活的目的,这是其他药物传递系统所无法比拟的。此外,肿瘤靶向型细菌介导的治疗方案既可作为单一疗法应用,也可与其他治疗方式如化疗、放疗和光热治疗等联合,以获得更佳的临床治疗结果。因此,该文主要讨论了活细菌发挥肿瘤靶向性和抗肿瘤免疫作用的关键,总结了生物工程菌用于免疫治疗的相关研究及其与其他治疗方式联合应用的优势,为细菌疗法的进一步研究与发展提供依据。     

细菌介导的肿瘤治疗研究进展

癌症是导致人类死亡的主要原因之一。尽管现代医学在癌症治疗方面取得了重大进展,但由于癌症的异质性、耐药性和治疗副作用等问题,传统治疗手段仍存在局限性。随着科学技术的不断发展,细菌治疗在肿瘤治疗领域展现出巨大潜力。细菌因其生存特性具有天然的肿瘤靶向能力,并含有大量免疫激活物质,可调节肿瘤微环境并激活免疫系统以达到杀伤肿瘤的目的。部分细菌还能通过多种途径直接杀伤肿瘤细胞并抑制肿瘤血管生成。此外,科学家们在深入探索过程中发现,细菌联合放疗、化疗和免疫治疗等方法逐渐成为细菌治疗的主流策略。并可根据临床需求,将外源性基因导入细菌以发挥特定功能。细菌疗法通过与多种治疗方式联用来克服各自的治疗缺陷,提高肿瘤的治疗效果并降低其毒性副作用。从细菌治疗的基本原理、常用于肿瘤治疗的细菌种类、细菌治疗的优化策略及临床试验和案例等方面进行综述。希望通过充分发挥细菌的治疗潜力,为癌症患者提供更加有效的治疗手段。     

细菌作为抗肿瘤剂的研究进展

厌氧和兼性厌氧细菌能够专一性地优先累积在肿瘤的低氧量和坏死的区域,这使其具有很好的靶向性。它们能够分泌毒素或水解酶以及引起针对肿瘤的免疫反应,具有溶瘤作用。基因工程技术能够改造这些细菌使其具有抗肿瘤的特性,进一步增加治疗效果。最新的研究发现,这些细菌的某些代谢产物也具有增强肿瘤治疗效果的作用,为肿瘤的治疗提供了新的思路。本文对细菌作为抗肿瘤剂的相关研究进行综述。     

突变型p53与其合成致死基因的研究进展

恶性肿瘤的靶向治疗已经成为现阶段肿瘤治疗的热点。随着人们对癌基因认知的加深,借助合成致死的方法靶向治疗肿瘤已成为针对肿瘤特异性治疗的新策略。p53基因突变在肿瘤的形成和发展过程中具有重要作用。因此,了解肿瘤中与突变型p53基因有合成致死关系的靶基因的作用方式,有助于指导由突变型p53基因诱发肿瘤的个性化治疗。与突变型p53基因具有合成致死关系的靶基因可分为细胞周期调控基因和细胞非周期调控基因,文章综述了这两类靶基因与突变型p53基因如何构成合成致死作用以及此作用的现实意义。     

基因转移的研究进展顺利

美国第一项基因转移实验已告一段落。肿瘤滤过性白细胞(TIL)经改造后含有一个外源标记基因。这项实验的初步结果表明是安全的,转移基因的活性至少持续19天/TIL疗法作为有希望治癌方法还正在研究之中,显示出的病情减轻率为55％。这项研究由国家癌症研究所的Steven Rosenberg、Michael Blaese及国家心肺血液研究所的French Anderson主持的。在此项工作中,转移的细菌基因被用来追踪TIL,并指示哪些TIL已接近肿瘤。     

肿瘤微阵列数据统计分析概述

微阵列技术已广泛应用于生物学和医学研究领域,如肿瘤的诊断和分型、预测和治疗,理解肿瘤的发生机制、生物学通路和基因网络。统计学方法在这一科学挑战中的地位至关重要。我们综述了微阵列实验数据分析的统计学方法最新发展,主要描述了微阵列数据的标准化、差异表达基因的统计学检验及微阵列技术在肿瘤治疗中的应用,重点介绍了时间序列微阵列数据分析方法和基因调控网络在肿瘤研究中的最新发展。     

肿瘤细菌疗法迎来合成生物学时代

早于放疗、化疗等经典肿瘤疗法,细菌疗法的临床应用在1868年就已被报道。虽然细菌拥有天然的肿瘤靶向能力、侵袭能力和细胞毒性,种类繁多且可塑性强,然而,由于其作用机理不清、可控性弱、安全性差等诸多问题,限制了它作为肿瘤治疗药物的开发和应用。近年来,合成生物学的兴起为肿瘤细菌疗法赋予了新的希望,让它重新回到了人们的视野。合成基因线路的研究(如自杀开关、群体感应线路、振荡器和记忆线路等)有助于实现细菌结构重塑、毒性降低、靶向性增强、表型时空可控等特性,从而提高人们对细菌疗法的操控能力。该文概述细菌疗法的发展历程,介绍合成细菌诊疗肿瘤的重要成果,探讨如何利用合成生物学手段重编程细菌,深度优化肿瘤细菌疗法。     

减毒单核细胞增生李斯特氏菌作为疫苗载体在肿瘤治疗中的应用

肿瘤免疫疗法已成为继手术、化疗和放疗之后的第四种肿瘤治疗方法,是当今肿瘤治疗的新希望。将细菌疫苗应用于肿瘤治疗的研究已经历了多方面的探索。单核细胞增生李斯特氏菌因其能够趋向肿瘤病灶,在肿瘤微环境保护下激起肿瘤浸润细胞的免疫反应,削弱免疫抑制作用而受到研究者的广泛关注。并且,其在乳腺癌、肝癌、黑素瘤、胰腺癌等癌症中都已具有较为广泛的研究。本文就单核细胞增生李斯特氏菌的免疫应答方式、作为肿瘤载体的优势、减毒策略以及在多种肿瘤免疫治疗中的应用进行综述。     

LRH-PE40重组毒素的高效表达及其特异性细胞毒性

将肿瘤特异性抗体、细胞因子和激素等导向物质与毒性分子如动植物毒素、放化疗药物、细菌毒素等用化学方法偶联起来或用基因融合的方法将各自的基因连接起来表达融合蛋白,制成具有特异靶向特性及细胞毒性作用的导向药物,即所谓“生物导弹”,可以选择性地杀伤相应的抗原相关细胞或受体相关细胞,对其他无关细胞则较少或无影响。这项技术在肿瘤治疗、器官移植、自体免疫病和慢性感染等疾病的治疗上,显示出广阔的前景。     

细菌衍生物载体在肿瘤治疗中的研究进展

细菌载体是当前纳米载药系统研究的热点,其具有粒径小、靶向性能强、可装载化学药物和核酸药物的能力并且易于制备的特点。以活菌作为载体,容易引起生物体免疫反应,存在潜在的安全问题。通过基因工程技术和生物工程技术,可以获得低免疫原性和低毒性的细菌衍生物,并使其具有一定的靶向功能,能够用作载体来递送具有治疗作用的药物至肿瘤靶组织或靶细胞,这引起研究者的广泛关注。本文中,笔者选择3种常见的细菌衍生物——细菌外膜囊泡、细菌原生质体和微细胞这3种细菌衍生物载体在肿瘤治疗中的研究进展进行综述,以期为肿瘤治疗中药物递送系统的构建提供借鉴。     

细菌多重耐药性的转移与基因盒-整合子系统

细菌的多重耐药已成为临床治疗的难题,近年来耐药基因转移的新机制与基因盒-整合子系统密切相关。本文就该系统的发展历史、整合子的结构与分类、基因盒的种类与表达、基因盒．整合子的检测方法及其多重耐药性传递的相关性作一全面阐述。     

荧光差异显示技术在分离细菌体内诱导表达基因中的应用

面对复杂的宿主环境,细菌是通过调节表达不同的毒力基因实施其感染过程。目前已建立起多种分析鉴定体内特异表达的细菌毒力基因的方法;其中荧光差异显示技术的应用为鉴定细菌的毒力基因以及揭示细菌致病机理开辟了新途径。本对此作一扼要综述。     

活菌作为智能递送载体用于肿瘤治疗的研究进展

细菌经常被用作药物的载体实现被装载药物的肿瘤靶向、深部组织渗透等。近年来，通过合成生物学技术对细菌的基因进行改造，赋予了细菌环境感知和响应的功能，实现了细菌负荷药物的时空调控，促进细菌作为递送载体向更加智能化的方向发展。为此，本文综述了近年来利用细菌作为药物载体，以及基于环境感知和响应控制药物释放的细菌智能递送载体应用于癌症治疗的研究进展，最后对未来智能化的细菌载体应用于癌症治疗进行展望。     

CRISPR/Cas9高通量筛选技术与肿瘤治疗

成簇规律间隔短回文重复(clustered regularly interspaced short palindromic repeats, CRISPR),是细菌或古菌在与噬菌体长期生存进化获得的一种免疫系统. 根据Cas蛋白(CRISPR-associated protein)的不同,CRISPR系统可分为3种. 其中II型CRISPR/Cas9已被改造成为一种有效的基因编辑工具,并运用于多种物种基因的改造. 作为1种基因编辑的手段,CRISPR/Cas9技术通过诱导DNA双链断裂损伤,进一步干扰基因的表达. 与传统的基因编辑技术相比,CRISPR/Cas9技术显示出效率高、成本低和易操作等特点. 与此同时,二代测序技术的发展促进全基因组的解析. CRISPR技术结合高通量二代测序手段的使用,在肿瘤的治疗领域中已发挥出了独特的优势. 本文就近年来CRISPR/Cas9高通量筛选技术的发展,及其在肿瘤治疗过程中的应用进行综述.     

自杀基因治疗的作用机制及其应用

自杀基因治疗已逐渐成为肿瘤等疾病基因的治疗中的一种重要方法,本文介绍了ＴＫ,ＣＤ等几种常见的自杀基因,并概述了自杀基因治疗中的旁观者效应,基因转移系统靶向性研究及自杀基因治疗在肿瘤,骨髓移植,心血管疾病等领域中的应用。     

高通量测序技术在细菌耐药中的应用

细菌耐药已成为威胁全球人类公共健康的重要因素之一,快速、准确明确细菌耐药的特性、机制及传播特征对疾病治疗及控制耐药菌的传播具有重要意义。高通量测序技术可以同时平行检测多个基因序列的状态,已广泛应用于细菌耐药检测。目前高通量测序技术在细菌耐药领域的应用主要有:全基因组测序技术、目标区域测序技术和宏基因组测序技术。所采用的测序平台主要为Illumina、Ion Torrent、BGI等二代测序和Pacific Biosciences、Oxford Nonopore 等三代测序平台。通过细菌耐药基因预测细菌耐药表型的准确性在很大程度上依赖于成熟的专业耐药基因数据库,各种通用型、特异型及隐马尔可夫模型耐药基因数据库的建立和完善,为高通量测序技术在细菌耐药领域的应用提供了坚实的基础。本文简要介绍了高通量测序技术、数据分析方法及相应测序平台在细菌耐药领域中的应用进展,并同时介绍了细菌耐药数据库的现状。     

Bcl-2、C-erbB-2基因与卵巢肿瘤的关系

目的探讨bcl-2凋亡抑制基因、c-erbB-2癌基因和细菌L型感染在卵巢肿瘤中的表达及其意义.方法采用免疫组化和革兰染色方法,检测了101例卵巢肿瘤中的bcl-2、c-erbB-2基因的表达,以及细菌L型的检出率.结果恶性肿瘤中Bcl-2、C-erbB-2蛋白产物的表达率明显高于良性肿瘤(P＜0.01),Bcl-2、C-erbB-2蛋白在卵巢恶性肿瘤中临床分期Ⅲ、Ⅳ期中的阳性表达率,明显高于Ⅰ、Ⅱ期,病理分级Ⅲ级的表达率明显高于Ⅰ、Ⅱ级(P＜0.01).细菌L型的检出率与腹腔淋巴结有转移、有腹水者比无转移及无腹水者差异有显著性(P＜0.05),而细菌L型的检出率与肿瘤的类型、临床分期、病理分级差异无显著性(P＞0.05).结论bcl-2、c-erbB-2基因在卵巢肿瘤中有不同程度异常表达,两种基因的表达与肿瘤的临床分期及病理分级有明显相关性(P＜0.01).L型感染极有可能导致基因的变异,因此L型感染可能成为诱发肿瘤形成的因素之一.bcl-2凋亡抑制基因、c-erbB-2癌基因的过度表达和变异,以及细菌L型感染可能相互协同在卵巢肿瘤发生和发展过程中起重要作用.     

细菌作为肿瘤基因治疗载体的研究进展

营养缺陷型细菌能够侵袭肿瘤细胞并呈递外源基因的特性提示我们可以将其设计成新型的肿瘤基因治疗载体。本文综述了细菌作为肿瘤基因治疗载体的历史与现状、机制以及存在的问题。