中国人群肝癌的易感基因研究

以单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism,SNP）为遗传标记的遗传关联研究是近年来鉴定复杂疾病易感基因的主要策略之一.尤其是新近发展成熟的全基因组关联研究（genome-wide association study,GWAS）,已被公认是行之有效的系统搜寻重大疾病易感基因的研究方法.军事医学科学院与国内同行合作开展的HBV相关肝癌GWAS结果表明,1p36.22的UBE4B-KIF1B-PGD区域是一个全新的肝癌易感基因区域,证明了遗传易感性在肝癌发生发展中的病因学意义.肝癌易感基因的发现,不仅为深入阐明肝癌的发生机制开辟了新的研究方向,而且为肝癌的风险预测和早期预警研究提供了理论依据;同时,也为后续开发新型的治疗药物奠定了基础.     

以MMPs为靶点的抗肿瘤药物研究

恶性肿瘤致死率居高不下的原因与其恶性侵袭和转移特性密切相关。基质金属蛋白酶MMPs可降解细胞基底膜和细胞外基质,在肿瘤侵袭和转移过程中发挥着重要的作用,因此以MMPs为靶点的抗肿瘤侵袭和转移药物现已成为研究热点之一。本文对MMPs结构功能及目前以MMPs为靶点的抑制剂作为抗肿瘤药物的研究做了综述。     

基因的单核苷酸多态性与乳腺癌关系的研究进展

乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤,具有家族聚集性,其发生发展是一个复杂的过程,涉及多种不同基因的相互作用和相互调控。随着基因技术和分子生物技术的飞速发展,许多基因被揭示在乳腺癌的发生发展中起关键作用,如BRCA、FGFR、ATM、ZNF365、Pokemon基因等。基于流行病学研究,这些易感基因可被分为高外显率易感基因和低外显率易感基因,其多态性对乳腺癌具有重要的影响。对乳腺癌易感基因的研究有助于阐明乳腺癌的发生机制、发展过程,对其早期诊断、预后判断和良恶性鉴别也有着重要的意义,可为乳腺癌的临床生物基因靶向治疗提供新的靶点和理论基础。本文主要对这些基因的单核苷酸多态性与乳腺癌关系的研究进展进行了综述。     

βig-h3基因的真核表达及其对人7721肝癌细胞基质金属蛋白酶表达水平的影响

目的：构建βig-h3基因真核表达载体pEGFP-C2 /βig-h3并转染人7721肝癌细胞,检测转染后细胞MMPs表达水平的变化。方法：用RT—PCR方法获得βig-h3基因,以pEGFP-C2为载体,构建重组表达质粒pEGFP-C2 /βig-h3。重组质粒用脂质体转染人7721肝癌细胞,明胶酶谱法检测转染后细胞MMPs表达水平的变化。结果：正确构建了pEGFP-C2 /βig-h3重组质粒,并且在人7721肝癌细胞达到高转染效率,转染后细胞MMPs表达水平明显升高。结论：成功构建了pEGFP-C2 /βig-h3真核表达质粒,βig-h3促进人7721肝癌细胞分泌MMPs,提示βig-h3与肝癌的侵袭和转移密切相关。     

军事医学科学院肿瘤研究进展

本文从肝癌易感基因发现、炎症与肿瘤发生及其调控、p53与细胞凋亡调控、肿瘤标志物和治疗靶标发现等方面,综述军事医学科学院近年来关于肿瘤研究的进展.     

基质金属蛋白酶与体外循环肺损伤研究进展

肺泡 毛细血管基底膜损伤是体外循环 (CPB)术后肺损伤发生和发展的主要病理过程 ,基质金属蛋白酶 (MMPs)可能通过降解细胞外基质、调节细胞因子而参与CPB所致肺损伤的发生 ,研究MMPs在CPB肺损伤中的作用机制 ,对于防治CPB术后肺损伤的发生和发展具有重要意义     

精神分裂症易感基因

精神分裂症是一类遗传倾向性较高的多基因疾病。近年来,随着遗传学和分子生物学为主的多学科研究技术的快速发展,不断有新的易感基因报道;一些重要易感基因的生物学功能及其在该疾病发病机制中的作用研究也取得了一定进展。     

血小板、基质金属蛋白酶与肿瘤转移

血小板除参与正常的止血过程外还具有很多病理和生理作用。血小板活化后可以分泌基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases,MMPs）。MMPs属于Zn^2＋和Ca^2＋依赖的内肽酶家族,能特异性与细胞外基质成分相结合并降解细胞外基质。MMPs降解基底膜中的主要成分Ⅳ型胶原,是肿瘤转移发生必不可少的关键步骤。血小板能够与肿瘤细胞结合并促进肿瘤转移,而MMPs在血小板促进肿瘤转移过程中发挥了重要的作用。     

p53基因5/6外显子突变与广西肝癌高发区肝癌家族聚集性的相关性

为了研究p53基因5/6外显子突变与广西肝癌高发地区肝癌家族聚集性的关系。研究采用配对方法,选取肝癌高发家族、肝癌单发家族和无癌家族中未发生肝癌的家族成员各130例作为研究对象,同时选取上述高发地区肝癌患者30例作为肝癌组对照。应用PCR-SSCP技术检测研究对象外周血细胞DNA中p53基因5/6外显子的突变情况并进行基因测序。研究发现三组家族成员中p53基因5/6外显子的突变率为0%。肝癌组中p53基因5/6外显子的总突变率为10%(3/30)。肝癌组p53基因5/6外显子的总突变率与肝癌家族组间突变率比较,差异均具有统计学意义(p0.05)。综上,p53基因5/6外显子突变可能不是广西肝癌高发区肝癌家族聚集性的遗传易感因素,广西肝癌高发区肝癌家族成员中可能尚未发生p53基因5/6外显子突变或较为罕见,肝癌患者中出现的p53基因5/6外显子突变可能是在后天多因素的影响下发生,从而参与了肝癌的发生发展。     

我国科学家发现导致肝癌的易感基因区域

军事医学科学院院长、中国科学院院士贺福初领导的蛋白质组学国家重点实验室,在肝癌研究领域又有重大科学发现。日前,在军事医学科学院蛋白质组学国家重点实验室功能基因组学课题组的带领下,国内多家单位合作,在人类染色体的一个特殊位置发现了一个容易导致肝癌的易感基因区域。     

基质金属蛋白酶-9 与脑出血的关系

基质金属蛋白酶(MMPs)是一族锌离子依赖性内肽酶,具有降解细胞外基质的作用,而后者是构成血管基底膜的主要成分。MMPs参与了伤口愈合、动脉硬化发生、肿瘤细胞扩散等过程。MMP-9是MMPs中的重要成员,与脑血管病关系密切,在脑出血的发生、发展过程中起到了重要的作用。因此,监测MMP-9表达水平的变化可能对脑出血的发生、发展及预后产生重要影响;而降低MMP-9表达水平,则可能成为治疗脑出血的新途径。     

2型糖尿病易感候选基因在世界不同人群中的多样性比较分析

近10年来兴起的全基因组关联分析（Genome-wide association study, GWAS）相关研究结果获得了大量与2型糖尿病相关的候选易感基因,了解这些候选基因在正常人群中的遗传多样性程度以及在不同人群间的遗传差异,不但有助于阐明2型糖尿病的遗传机理,而且对于今后在特定人群中进行2型糖尿病发病机制的深入研究具有指导意义。本研究通过对GWAS数据库和相关文献的搜索和整理确定了170个与2型糖尿病相关的基因或基因区域;随后基于千人基因组计划的全基因组测序数据对这些候选基因在世界范围内14个人群间的遗传多样性进行了比较分析;进一步确定了在人群间存在显著差异的易感基因,并分析了这些基因的多样性特征。在所研究的14个世界人群中,2型糖尿病候选易感基因的遗传多样性与基因组范围的平均水平没有显著差异;但其中8个易感基因IL20RA、RNMTL1-NXN、NOTCH2、ADRA2A-BTBD7P2、TBC1D4、RBM38-HMGB1P1、UBE2E2和PPARD在群体间呈现显著差异,其中最明显的是IL20RA基因 (FST=0.152),该易感基因在非洲人群和非非洲人群间存在显著等位基因频率和单倍型频率差异。14个人群中易感基因遗传结构差异的主要原因是由于非洲人群与非非洲人群之间的群体遗传结构的不同所造成的。进一步比较东西方人群间的2型糖尿病候选基因遗传结构差异,发现在东西方人群中同样存在明显的群体遗传结构差别,其中DGKB-AGMO(FST=0.173)和JAZF1(FST=0.182)是差异最显著的易感基因。本研究通过对群体间2型糖尿病易感基因遗传结构进行比较,鉴别出一些差异特别显著的易感基因,对今后2型糖尿病易感基因与不同人群间发病率和易感性差异的相关研究提供重要参考。     

TIMP-3表达下调促进前脂肪细胞分化

细胞与细胞外基质的相互作用以及细胞外基质的重构在脂肪组织的形成过程中发挥了重要作用。细胞外基质的这一系列变化是由细胞分泌的蛋白酶及其抑制物调控的,其中基质金属蛋白酶(MMPs)是一类调控细胞外基质分解的蛋白酶家族。MMPs的活性受其四种组织抑制物调节,即TIMP1-4。以前对TIMP在脂     

MMPs在动脉粥样硬化中的作用及其抑制剂的研究进展

基质金属蛋白酶(MMPs)是一类肽链内切酶,因其降解细胞外基质(ECM)和具有金属依赖性而得名。MMPs能调节单核细胞、巨噬细胞及血管平滑肌细胞(VSMCs)的黏附、迁移、增殖等,广泛参与动脉粥样硬化(AS)发展的各个阶段。正常生理情况下,MMPs与组织金属蛋白酶抑制物(TIMPs)保持平衡;而在AS病理情况下,因MMPs/TIMPs升高而失衡。因此,通过使用特异性抑制剂来抑制某些MMPs可能为治疗AS提供新思路。现就MMPs在AS中的作用及其抑制剂研究做一综述。     

冠心病易感基因的筛选

作为一种多基因疾病 ,冠心病是由遗传和环境因素共同作用的结果 ,在许多国家是主要的死因之一。由于目前冠心病的发病机制尚不十分清楚 ,阻碍了其易感基因的定位分离研究。冠心病遗传因素的确定 ,显然将有助于其易感基因定位分离研究。迄今除发现了个别的相关基因外 ,绝大部分的遗传易感性相关基因尚未被发现 ,其研究仍然存在许多问题。为此 ,本文就其易感基因可能的研究策略和方法作一综述。这些方法同样也适用于诸如中风、外周血管阻塞、高血压、心力衰竭等心血管疾病以及其它多基因疾病     

MMP/TIMP失衡在肺部疾病中的研究进展

基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)是一类锌依赖性内肽酶家族,可以特异性降解细胞外基质(extracellular matrix,ECM)。基质金属蛋白酶组织抑制因子(tissue inhibitor of metalloproteinases,TIMPs)是MMPs的内源性抑制剂,可抑制MMPs、整合素-金属蛋白酶以及聚蛋白多糖酶。TIMPs/MMPs之间的平衡可以调节组织重塑、修复和再吸收。二者在人体中保持平衡状态,近年来发现二者失衡可导致多种疾病的发生,本文主要对MMPs/TIMPs失衡及作用机制在肺部疾病中的研究进展进行简单综述。     

基质金属蛋白酶基因多态性与主动脉夹层的研究进展

主动脉夹层（Aorticdissection,AD）为最危险的主动脉疾病之一,病死率较高,且发病率呈逐年上升的趋势。越来越多的证据表明遗传因素影响该疾病的发生及发展,基因多态性为该疾病的遗传易感因素之一。主动脉夹层患者可观察到主动脉中膜的退化,当主动脉结构发生改变时,必然导致一系列的病理生理反应,进而影响其功能。细胞外基质（Extracellularmatrix,ECM）是由弹性纤维和胶原纤维组成的,可以保持主动脉管壁的稳定性。主动脉夹层的发生与ECM的代谢平衡有关,降解ECM的酶为基质金属蛋白酶（Matrixmetalloproteinases,MMPs）,这种酶在主动脉的重塑过程中也发挥作用,与夹层的发生密切相关。单核苷酸多态性（singlenucleotidepolymorphism,SNP）作为遗传学标记,可以预测该疾病的发生,指导该疾病的临床研究方向,对于易感性较高的患者可进行早期的预防及监测,在AD的预防及治疗方面发挥重大作用。本文对基质金属蛋白酶基因多态性与主动脉夹层之间的关系做一综述．     

肝癌基因组学研究进展

在肝癌发生发展过程中,体细胞积累一些关键的遗传学变异．这些改变可以分为两类：第一类是与肝癌病因学密切相关的遗传学改变,包括乙型肝炎病毒（HBV）感染后的DNA插入整合,黄曲霉毒素B1暴露后引起的抑癌基因p53基因249位氨基酸突变等．第二类遗传学改变属于继发性,如染色体的扩增与缺失,p53其他位点突变,Wnt／β－catenin信号途径因突变后活化等;携带这些遗传学变异的肿瘤细胞经进化选择后成为优势克隆．另外,肝癌易感基因鉴定是值得关注的重要方面．本文将就肝癌发生所涉及的基因组变异进行综述．     

HMBA诱导人肝癌SMMC-7721 细胞分化过程中 Nucleophosmin 的表达与定位变化

通过选择性抽提经环六亚甲基双乙酰胺（hexamethylene bisacetamide,HMBA）诱导处理前后的人肝癌SMMC-7721细胞核基质,并运用亚细胞蛋白质组学等分析技术,研究nucleophosmin (NPM)在核基质上的表达和定位变化,及其与相关基因产物的共定位关系,观察研究了nucleophosmin 在诱导分化前后人肝癌SMMC-7721细胞核基质中的存在、分布及其与相关基因产物的共定位关系.双向凝胶电泳和质谱鉴定结果显示,nucleophosmin 存在于 SMMC-7721 细胞核基质蛋白组分中,在 HMBA 处理后细胞核基质中表达下调.蛋白质印迹杂交实验结果确证了 nucleophosmin 在核基质中的存在及其在诱导处理后细胞核基质中表达下调的变化.免疫荧光显微镜观察显示,nucleophosmin 定位在 SMMC-7721细胞核基质上,经 HMBA处理后出现分布位置与表达水平的变化.激光扫描共聚焦显微镜观察结果显示,SMMC-7721细胞中,nucleophosmin与 c-fos、c-myc、rb、p53 等基因产物具有共定位关系,但在诱导处理后细胞内的共定位区域发生了改变.研究结果证实,nucleophosmin 是一种核基质蛋白,定位于核基质纤维上,nucleophosmin 在人肝癌 SMMC-7721 细胞诱导分化过程中的表达分布,及其与相关癌基因、抑癌基因产物的关系对 SMMC-7721 细胞分化具有重要影响.     

基于多目标评价方法的乳腺癌易感基因排序及其网络表达研究

目的利用已有的研究结果和数据,采用多目标评价方法建立乳腺癌易感基因评价模型,对与已知乳腺癌基因关系密切的其它基因进行分析和排序,并给出结果的网络表达模式。方法通过分析已有的文献,并利用有关的基因数据库和已有文献中的数据,提炼出乳腺癌易感基因的多目标评价体系,构建基于加权和法的乳腺癌易感基因评价模型,并利用Cytoscape软件进行评价结果计算和评价结果的网络模式表达。结果利用多目标模型所得到的评价结果,与已有的研究结果一致。其中,乳腺癌易感基因TopBP1排名第二,已知乳腺癌候选易感基因HMMR排名第六。结论文章提出的多目标评价模型能够准确评价被选基因与乳腺癌易感性之间的关系,所提出的评价方法与相关软件结合使用,将成为癌症易感基因研究方面有效的分析方法和途径。