肾间质纤维化相关信号通路的研究进展

肾间质纤维化是以正常的肾间质和肾小管结构被大量聚集的细胞外基质所替代为特征的病理过程,是多数慢性肾脏疾病进展为终末期肾衰竭共同的病变过程,其病理变化主要由多种细胞因子和多条信号通路控制,是众多关键信号通路的交互影响与共同作用的结果。深入了解信号通路的相互作用对进一步揭示肾间质纤维化的分子机制有重要意义。现综述肾间质纤维化病理变化中关键的信号通路,以期为肾间质纤维化分子机制的研究提供参考。     

肠道菌群代谢产物短链脂肪酸在慢性肾脏病中的研究进展

近年来研究发现肾脏与肠道微生态间存在密切的联系,称为"肠-肾轴"。慢性肾脏病患者(CKD)由于各种因素往往导致肠道生态失调,表现为肠道菌群种类的相对丰度、组成及其代谢产物发生改变。肠道菌群代谢产物短链脂肪酸(SCFAs)是联系宿主和肠道菌群的重要中介物质,具有生物学效应。研究发现SCFAs主要通过与G蛋白偶联受体结合,抑制组蛋白去乙酰化酶调节RAS系统、炎症反应和细胞自噬等,起到延缓肾脏炎症和纤维化的作用。基于SCFAs与肾脏之间的紧密联系,SCFAs可能成为慢性肾脏病治疗的新靶点。外源性补充SCFAs能延缓CKD发生和发展的作用逐渐受到认可。因此,进一步研究SCFAs在肾脏方面的具体作用机制尤为重要。     

mTORC1在慢性肾功能不全胰岛素抵抗中的作用

代谢综合征(MetS)在慢性肾功能不全(CKD)患者中普遍存在,与CKD预后密切相关。胰岛素抵抗(IR)作为MetS的基础,是非糖尿病CKD患者疾病进展的独立危险因素。而mTORC1信号通路可感受多种环境变化调节机体的生长代谢稳态,参与肿瘤、肥胖、2型糖尿病等多种疾病发生发展过程。mTORC1过度激活被认为是2型糖尿病IR的机制之一,但在CKD疾病状态下,mTORC1与IR的关系尚不十分清楚。本文就CKD疾病状下,mTORC1对胰岛素信号通路的影响,做一简要概述,为CKD患者IR的治疗提供参考。     

FGF23/α-Klotho信号传导的分子机制

成纤维细胞生长因子23(fibroblast growth factor 23,FGF23)是内分泌型FGFs家族中的重要一员,是一种重要的骨源性调磷激素。FGF23主要通过结合成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor,FGFRs)/α-Klotho的复合物来调控肾脏中磷和维生素D的代谢。FGF23信号通路的异常与多种代谢性疾病尤其是慢性肾病(chronic kidney disease,CKD)有非常密切的关系。FGF23水平的不断上升是导致CKD患者疾病进程加快、诱发并发症甚至最终死亡的主要因素。通过对最近发表的FGF23-FGFR1c-α-Klotho三元复合物蛋白结构的分析,更好地阐明FGF23蛋白信号传导的分子机制,为相关疾病的治疗或药物开发提供新的策略。     

急性肾损伤向慢性肾脏病转变的机制研究进展

急性肾损伤(AKI)是慢性肾病(CKD)和终末期肾病发生发展的危险因素。AKI后,即使肾功能完全恢复,仍可能遗留肾脏结构的异常,进而发展为CKD。AKI转变为CKD的机制复杂,目前尚不完全清楚,有多种机制介导,包括肾小管上皮细胞修复障碍和细胞周期停滞、内皮细胞的损伤和微循环血管床减少、慢性炎症反应、线粒体功能障碍、肾素-血管紧张素系统活化、表观遗传改变、组织与细胞衰老等,最终均可导致或加重肾脏纤维化,造成CKD。该文就AKI转变为CKD的机制进行综述。     

NGAL与肾脏疾病相关性的研究进展

中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)作为载脂蛋白家族的新成员,通过调节肾间充质细胞向肾小管上皮细胞转化、抑制肾脏纤维化、清除氧自由基参与肾脏的损伤修复。国内外研究报道,揭示了在急性肾损伤(AKI)及慢性肾脏病(CKD)等多种肾脏疾病发生发展中,在传统肾功能指标变化之前,尿液及血液中即可检测到NGAL浓度的变化,可见通过检测NGAL浓度对多种肾脏疾病的早期诊断、治疗及预后具有重要意义。     

慢性肾脏病肾小管损伤诊断标志物的研究进展

肾小管萎缩和肾小管间质纤维化是慢性肾脏疾病(chronic kidney disease,CKD)常见的病理表现，肾小管损伤的生物标志物通常可反映肾小管间质中直接组织损伤和修复的过程，其严重程度一直被证明是预测疾病进展的可靠指征。目前大部分研究常利用肾小球滤过率和尿白蛋白/肌酐比作为评估CKD的主要指标，而肾小管损伤诊断标志物在慢性肾脏病中的研究较少。因此，本文就肾小管损伤诊断标志物在CKD中的研究进展作一综述，以期最大限度地诊断、治疗和预防CKD，对肾脏健康进行更加全面的评估。     

逆转肾小管上皮细胞转分化的Smad信号转导机制

肾小管上皮细胞转分化(tubular epithelial to menchymal transdifferentiation,EMT)是肾小管间质纤维化的重要病理机制之一。致纤维化细胞因子TGF-β通过几种信号转导途径调节EMT,其中TGF-β/Smads信号通路发挥核心作用。目前研究表明,Smad7、HGF、BMP-7等可通过调控Smads信号通路而逆转EMT,这为肾间质纤维化的防治提供了新的思路。该文主要介绍TGF-β/Smads信号通路在EMT发生的作用,以及Smad7、SnoN、HGF、BMP-7等分子是如何通过抑制Smads信号通路而发挥逆转EMT作用的。     

转化生长因子-β与肾脏纤维化的研究进展

转化生长因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)是促进肾脏纤维化、促进慢性肾脏疾病进展,甚至进入终末期肾脏疾病的重要因子之一。TGF-β可通过激活下游Smad依赖或非依赖途径诱导胶原等细胞外基质的合成,并抑制胶原的降解。疾病状态下大量分泌的TGF-β1还可促进肾小管上皮细胞、内皮细胞、足细胞、巨噬细胞、成纤维细胞、周细胞等细胞的凋亡、增殖及纤维化反应,并诱导肌纤维母细胞的生成、激活与增殖。TGF-β通过与BMP-7、Wnt/β-catenin、MAPK等经典通路相互调控,共同介导了肾纤维化的发生和发展。Smad3被认为是TGF-β通路下游最关键的致纤维化分子,其相关的表观遗传学修饰(如非编码RNA、DNA和组蛋白的表观修饰等)是近来研究的热点。尽管TGF-β功能多样、作用机制复杂,导致靶向TGF-β的抗肾脏纤维化临床治疗难以获得理想效果,TGF-β下游相关靶点的寻找仍被视为重要的肾脏纤维化防治策略。     

缺氧诱导因子在慢性肾脏病进展至终末期肾病中的作用机制

慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)已经成为影响全球健康的难题，延缓其进展至终末期肾病(end-stage renal disease,ESRD)阶段是治疗CKD的重要目标。缺氧和缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor,HIF)与CKD的发生和发展有着密切的联系，HIF表达的增加可以延缓CKD的进程，减少CKD并发症的发生。本文主要从CKD贫血、肾间质纤维化、炎症、血管钙化以及急性肾损伤方面论述了HIF在其中发挥的作用，旨在为延缓CKD进展至ESRD阶段提供新的靶点和思路，改善CKD患者的预后。     

肝细胞生长因子抗肾纤维化研究进展

慢性肾脏疾病患者的肾功能会随时间的推移而进行性恶化,肾实质细胞进行性丧失及细胞外基质蛋白过度沉积将导致肾纤维化形成,肾纤维化进行性发展将最终走向终末期肾衰竭。肝细胞生长因子(HGF)及其受体c-Met对肾发育和急性肾损伤后的肾脏再生修复具有重要作用,在慢性肾衰竭及肾纤维化时,HGF还具有营养肾脏及抗肾纤维化的作用。简要综述了HGF抑制肾纤维化形成的细胞分子机制的研究进展,提示HGF在治疗肾纤维化方面所具有的前景。     

β-转化生长因子与肝细胞生长因子在肾间质纤维化中的关系

肾间质纤维化是各种慢性肾脏疾病的最终通路。研究发现,β-转化生长因子与肝细胞生长因子的平衡关系可能在肾间质纤维化发生发展过程中起着重要作用。     

PPARγ在糖尿病肾病中的保护作用

糖尿病肾病(d iabetic nephropathy,DN)是一种由糖尿病导致的肾功能降低的慢性疾病,以蛋白尿、肾小球肥大、肾小球滤过率降低和肾纤维化为主要特征,是导致终末期肾脏疾病的主要病因,也是糖尿病患者死亡的主要原因。过氧物酶体增殖体激活受体γ(peroxisome proliferator-activatedreceptor,γPPARγ)是PPAR核受体家族中的一员,在许多生理过程中起重要作用。噻唑烷二酮(TZDs)是PPARγ的激动剂。在过去的十多年中,大量研究表明TZDs对DN的发生和发展具有明显的保护作用,其主要机制包括改善胰岛素抵抗、降低血糖、降低血压等间接保护作用和抑制肾间质纤维化、保护足细胞等直接保护作用。本文将对PPARγ在DN中的肾脏保护作用及其潜在机制进行综述与讨论。     

姜黄素对5/6肾结扎诱导的慢性肾病小鼠模型肾纤维化的保护作用

目的研究姜黄素对慢性肾病(CKD)肾纤维化的保护作用,并探讨可能作用机制。方法 30只C57BL/6 J小鼠随机分成假手术对照组(NC)、5/6肾结扎模型组(LIG)和姜黄素治疗组(LIG+CUR),每组10只,按照改良的5/6肾结扎方法制作CKD动物模型,姜黄素组小鼠给予含姜黄素饲料(每日100 mg/kg),其余组给予正常饲料,三月后牺牲小鼠,检测纤维化指标α-SMA及参与慢性肾病纤维化的Hippo通路转录激活子Yap。结果肾功能检测结果显示,与假手术组相比,结扎组中的尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)显著增高,给予姜黄素可以有效保护肾功能受损;H&E、Masson和免疫组化结果均显示,结扎组小鼠的肾出现明显肾小管病变和一定程度的纤维化改变,给予姜黄素后纤维化程度显著减轻(P<0.05);而Yap蛋白在造模后mRNA和蛋白水平均出现升高,姜黄素处理后则显著下降(P<0.05)。结论姜黄素可有效改善5/6肾结扎诱导的慢性肾病病症和减轻纤维化病变,机制研究结果初步提示可能与降低Hippo信号通路中的Yap表达有关。     

凋亡信号调节激酶1信号通路在肾脏疾病中的作用

凋亡信号调节激酶1(apoptosis signal-regulating kinase 1, ASK1)是丝裂原激活蛋白激酶激酶激酶(mitogen-activated proteinkinase kinases kinase, MAP3K)的家族成员之一,可以响应氧化应激、内质网(endoplasmic reticulum, ER)应激等多种应激刺激,从而激活下游丝裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)中的c-Jun N末端激酶(c-Jun N-terminal kinase, JNK)和p38丝裂原激活蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinase, p38 MAPK)信号通路,调节细胞凋亡、炎症和纤维化,介导急性肾损伤(acute kidney injury, AKI)、糖尿病肾病(diabetic kidney disease, DKD)、心肾综合征(cardiorenal syndrome, CRS)等多种肾脏疾病的进展。本文讨论了ASK1主要的激活和失活机制及其在多种肾脏疾病进展...     

FGFs与糖尿病肾病、慢性肾病相关性研究进展

糖尿病肾病(DKD)和慢性肾脏病(CKD)是导致终末期肾病的重要病因,已成为全球性的公共健康问题,但其发病机制目前仍不明确,尚无有效的临床治疗手段。成纤维细胞生长因子(FGF)是一种信号调节蛋白,近年研究发现其家族成员,特别是FGF1、FGF21、FGF23与糖尿病肾病及慢性肾脏病的发生发展息息相关。该文总结了近年来FGFs与DKD、CKD相关性的临床及实验研究进展,以期为DKD、CKD的早发现、早干预及改善患者预后提供新思路。     

慢性胰腺炎胰腺纤维化发病机制研究新进展

慢性胰腺炎(chronic pancreatitis, CP)是由多种因素引起的胰腺内外分泌功能紊乱,可导致胰腺结构和功能发生不可逆性损伤,是临床常见的消化系统疾病。CP的病理特点是腺泡细胞损伤导致巨噬细胞等多种炎症细胞浸润,从而分泌大量促炎细胞因子,在胰腺组织微环境中引起胰腺星状细胞活化,进而产生大量的细胞外基质,表现为胰腺纤维化。而新近的研究提示:胰腺纤维化是一种动态病理现象,需要由多种自分泌和旁分泌的细胞因子组成复杂的网络,作用于相应的信号通路,最终导致纤维化形成。现以CP胰腺组织微环境中出现的主要细胞,如胰腺星状细胞、巨噬细胞、腺泡细胞及其在CP胰腺纤维化进展中的变化和作用为切入点,对CP胰腺纤维化的发病机制研究进展做一综述。     

怎样看待目前在肾小管上皮细胞转分化问题上的争论

所有慢性肾脏疾病,尽管病因各不相同,但在发展到终末期时,其共同的病理特征都是肾脏间质的弥漫性纤维化。纤维化的发生和发展,决定了肾脏疾病的归宿。近十五年来,在对肾脏纤维化发生机制的研究中,肾小管上皮细胞向间质样细胞转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)的发生机制及作用研究,无疑是研究的热点课题之一。