Survivin小分子抑制剂的研究进展

Survivin是凋亡抑制蛋白家族的一员,在抑制细胞凋亡、调控细胞周期、参与血管形成等方面发挥重要的生物学功能。Survivin在多种肿瘤组织中过量表达,与肿瘤不良预后和耐药性密切相关。Survivin作为一种潜在的肿瘤治疗靶点,其小分子抑制剂用于肿瘤治疗的研究为人们所关注。概述了Survivin的结构、功能及其在肿瘤组织中的特异性表达,综述了目前靶向Survivin的小分子抑制剂的研究进展。     

靶向p53信号通路在癌症治疗中的作用

作为一种肿瘤抑制因子,p53可协调多种反应,包括细胞周期阻滞、DNA修复、抗氧化作用、抗血管生成作用、自噬、衰老和凋亡等。p53主要通过调节其靶基因的转录发挥其肿瘤抑制功能,但p53是癌症中最常见的突变基因之一,当p53发生突变时,就会导致其功能丧失进而导致肿瘤细胞生长。p53已成为癌症治疗中最重要和最有吸引力的药物靶点之一,因此以p53为靶点产生了许多癌症治疗方式。本文回顾了靶向p53信号通路在基因治疗、靶向治疗以及免疫治疗中的研究,以期为了解靶向p53的研究提供新思路。     

选择性剪接与肿瘤靶向治疗

RNA剪接过程受到多种调节因子作用,以保证前体mRNA剪接的准确性。但是大量研究发现,在人类肿瘤中经常发生选择性剪接的异常或者来自特定癌症基因的剪接调控元件的突变。因此,RNA剪接调节剂作为一类新的癌蛋白和肿瘤抑制因子而逐渐受到关注,并有望通过调节参与致癌基因的RNA而达到治疗肿瘤的效果。改变RNA的异常剪接是治疗相关癌症的基础,这也为靶向治疗提供了更加丰富的靶点。本文综述了新发现的和预测的不同的剪接事件导致癌症的相关基因,并且对它们如何促成疾病的发病机制进行讨论。最后,我们总结了最新的针对可变剪接而发展的癌症诊断和治疗方法,包括使用小分子的剪接抑制剂来阻断剪接体或转录因子修饰酶,以调节特异性剪接导致的癌症。     

程序性死亡配体PD-L1在肿瘤中调控机制的研究进展

肿瘤新发病例逐年增长，严重影响居民身体健康并带来了沉重的医疗负担。肿瘤免疫治疗近年来异军突起，目前肿瘤免疫治疗的主要思路是通过抑制剂或对应抗体来干扰PD-1/PD-L1轴，从而解除对T细胞免疫状态的抑制，发挥杀伤肿瘤细胞的功能，因此以PD-1/PD-L1为靶点的免疫调节对抗肿瘤有重要意义。PD-L1通常在各种恶性肿瘤中表达上调，最新证据表明存在多种潜在机制或信号通路调控PD-L1表达，基于此开发特异的小分子抑制剂在抑制关键致癌信号通路的同时，还能抑制PD-L1表达，从而实现免疫检查点抑制剂联合靶向药物疗法的突破，发挥协同抗肿瘤效应。本文就癌症中PD-L1在基因突变、表观遗传修饰、转录和翻译后修饰水平的调控机制展开论述，为进一步开展联合靶向疗法提供理论基础。     

中药单体逆转BRAF突变型黑色素瘤分子靶向药物耐药研究进展

BRAF突变型黑色素瘤通过遗传与非遗传两种途径产生的分子靶向药物耐药性是临床治疗失败和肿瘤复发的主要原因。中医药在治疗肿瘤方面具有低毒高效、多途径、多靶点作用的优势,能为调控黑色素瘤耐药提供新的思路。研究表明,诸多中药单体可以调控BRAF突变型黑色素瘤遗传与非遗传耐药机制,如调节胞内异常信号通路、干预细胞表型转换、抑制代谢重编程和调节表观遗传变化等,进而阻止黑色素瘤耐药的发生和发展。该文对中药单体通过调控遗传与非遗传机制抑制BRAF突变型黑色素瘤耐药的研究现状进行总结,旨在为中药逆转黑色素瘤耐药提供理论支撑和潜在的治疗策略。     

肿瘤中与survivin有关的信号通路及分子以及靶向survivin的治疗前景

Survivin在细胞内环境稳定和肿瘤的形成中起重要的作用,在肿瘤的治疗中,survivivin的靶向治疗调节与一些典型的信号通路和一系列生长因子有关。众所周知,survivin是一个小的凋亡蛋白抑制因子,也是一个主要的抗癌靶标,与细胞分裂和凋亡抑制有关,它在大部分正常组织中缺失但在大部分癌组织中过表达。Survivin是一个与众多细胞信号通路有关的节点蛋白,这些通路协调各种细胞因子、转录网络和修饰基因,通过调节癌细胞内环境稳定直接或间接促进细胞增殖。临床前研究数据表明,survivin的抑制可以降低细胞增殖促进凋亡,增加细胞对细胞毒药物和放疗的敏感性,其过表达与不良预后和治疗耐受有关。因此对于癌症治疗,survivin是一个潜在的靶标。     

CDK4/6信号通路靶向治疗剂在癌症治疗中的研究进展

多数癌症的发生发展都具有细胞周期高度活化的特性。细胞周期蛋白依赖性激酶4/6 (CDK4/6)不仅在细胞有丝分裂中发挥了巨大作用,而且参与了衰老、凋亡和组蛋白调节等诸多生物学过程,并在多种癌症的发生发展中被异常激活。FDA批准了Palbociclib、Ribociclib和Abemaciclib等3种靶向CDK4/6的抑制剂,在临床上也取得了显著的疗效,有效地延长了内分泌治疗耐药的乳腺癌患者以及其他多种类型癌症患者的生存期。但这些抑制剂的临床应用也面临着获得性耐药等问题。文中综述了CDK4/6参与的生物调控过程,及其抑制剂在癌症治疗中的应用和面临的耐药性挑战。     

肿瘤靶向抑制剂的PROTACs设计及在抗肿瘤新药开发中的应用

蛋白质的非正常表达往往会直接或间接导致癌症的发生。目前,靶向特定蛋白质的小分子抑制剂在肿瘤治疗领域中得到了广泛使用。然而,小分子抑制剂存在易使机体产生耐药性、靶蛋白范围有限及毒性较高等问题,限制了其临床应用。由此,蛋白质水解靶向嵌合体技术应运而生。蛋白质水解靶向嵌合体(proteolysis-targeting chimaeras, PROTACs)是一种人工合成的小分子化合物,由靶蛋白配体、连接体和E3泛素连接酶配体三部分组成。它可以利用人体自身的泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system, UPS)使目标蛋白质泛素化并降解,在一定程度上解决了过度使用小分子抑制剂而产生耐药性的问题,且具有低毒性的优点。因此,综合我国发病率排名前五的癌症,总结在癌症领域利用已有小分子抑制剂开发的PROTACs的设计及应用,以期予以新药研究人员启发,扩展小分子靶向抑制剂的使用,突破难以成药位点的药物选择。     

microRNA在实体肿瘤免疫反应中的调节作用

免疫反应的作用逐渐成为调节各种复杂癌症的关键因素。免疫治疗也逐渐成为癌症肿瘤的有效干预方式。肿瘤微环境包含不同类型的免疫细胞,这有助于调节抗肿瘤信号中先天性和适应性免疫系统之间的细微平衡。在这种环境下,肿瘤细胞与免疫细胞之间相互关联的机制有待广泛阐明,但目前已被证明,多种microRNA在实体肿瘤相关免疫细胞的发育和功能中起调控作用,其通过肿瘤及免疫细胞介导免疫抑制或免疫刺激因子分泌增强或抑制免疫应答,靶向调控肿瘤发生的相关免疫途径,从而在癌症起始、转移进展的所有阶段中起关键作用,近而在肿瘤免疫治疗中寻找新的治疗靶点。本文针对microRNA在肿瘤免疫反应中的相关调节进行综述。     

靶向KRAS治疗肺腺癌研究进展

KRAS是一种致癌驱动因子,它的突变能促进肿瘤细胞增殖,诱发肿瘤产生。KRAS突变是肺腺癌中最常见的突变,存在KRAS基因突变的肺腺癌患者数量占肺腺癌患者数的30%左右,这表明它可能是肺癌潜在的治疗靶点。近年来,针对存在KRAS突变的肺腺癌治疗进行了广泛的研究。该文首先对KRAS的分子结构、生物学功能及其在肺腺癌中的主要突变进行了阐述,然后综述了直接靶向和间接靶向KRAS突变体的肺癌治疗方案,这对于肺癌治疗候选药物的确定,评估新的靶向药物和组合,为肺癌患者提供量身定制的治疗方案具有重要意义。     

卟啉金属有机骨架材料在肿瘤治疗中的应用

目前,恶性肿瘤严重威胁人类健康和生命。临床上常用放疗法和化疗法治疗肿瘤,在一定程度上抑制肿瘤的生长和转移。但是,传统的化疗药物在给药过程中缺乏靶向性、副作用大,而且大多数化疗药物水溶性差,效果有限,高剂量的重复给药会导致耐药,单一模式的治疗策略效果不佳。因此通过构建靶向智能多功能纳米载药系统实现肿瘤精准诊断和治疗成为近年来的研究热点。卟啉金属有机骨架（MOFs）材料具有多孔性、大比表面积、表面可修饰等特性,有望成为良好的靶向刺激响应型药物载体。而且卟啉MOFs可以避免卟啉分子的自聚集以及在激发态的自猝灭,还具有卟啉分子的宽光谱响应范围,是一类具有广阔应用前景的固体光敏剂,因此卟啉MOFs近年来成为构建靶向智能多功能纳米载药系统的重要平台。本论文综述了近年来基于卟啉金属有机骨架材料的肿瘤治疗策略,特别是基于肿瘤内源性组分（pH、酶、氧化还原）和外源性物理信号（声、磁、光）刺激触发的多功能纳米平台用于肿瘤精准诊断和治疗的最新研究进展,并讨论了卟啉MOFs在未来肿瘤治疗中面临的挑战和机遇。     

放射性药物在肿瘤靶向治疗中的应用

放射性药物指供临床诊断或治疗用的放射性核素制剂或其标记化合物。放射性核素靶向治疗是利用对肿瘤细胞具有特异高亲和力的分子载体将核素定向导入特定的肿瘤组织,对肿瘤进行治疗。与传统的放疗和化疗相比,其具有选择性杀伤肿瘤细胞的特点。随着核医学的发展,SPECT/CT、PET/CT的普及,新靶点的发现和新型放射性药物的研发,利用放射性药物进行靶向治疗在肿瘤临床治疗中占据的地位越来越重要。本文简述了放射性药物的分类、组成及特点;综述了针对肿瘤相关抗原的放射免疫药物在非霍奇金淋巴瘤、结直肠癌和前列腺癌中的应用;受体介导的放射性核素药物在治疗神经内分泌肿瘤、前列腺癌和乳腺癌中的临床应用以及基于基因修饰的放射性药物在肿瘤靶向治疗中的实验研究进展。最后总结了放射性药物在肿瘤靶向治疗中的应用前景与面临的挑战,以期为靶向治疗肿瘤的放射性药物的开发和临床应用提供一些参考。     

Biomaterial-based technologies for brain anti-cancer therapeutics and imaging

Treating malignant brain tumors represents one of the most formidable challenges in oncology. Contemporary treatment of brain tumors has been hampered by limited drug delivery across the blood–brain barrier (BBB) to the tumor bed. Biomaterials are playing an increasingly important role in developing more effective brain tumor treatments. In particular, polymer (nano)particles can provide prolonged drug delivery directly to the tumor following direct intracerebral injection, by making them physiochemically able to cross the BBB to the tumor, or by functionalizing the material surface with peptides and ligands allowing the drug-loaded material to be systemically administered but still specifically target the tumor endothelium or tumor cells themselves. Biomaterials can also serve as targeted delivery devices for novel therapies including gene therapy, photodynamic therapy, anti-angiogenic and thermotherapy. Nanoparticles also have the potential to play key roles in the diagnosis and imaging of brain tumors by revolutionizing both preoperative and intraoperative brain tumor detection, allowing early detection of pre-cancerous cells, and providing real-time, longitudinal, non-invasive monitoring/imaging of the effects of treatment. Additional efforts are focused on developing biomaterial systems that are uniquely capable of delivering tumor-associated antigens, immunotherapeutic agents or programming immune cells in situ to identify and facilitate immune-mediated tumor cell killing. The continued translation of current research into clinical practice will rely on solving challenges relating to the pharmacology of nanoparticles but it is envisioned that novel biomaterials will ultimately allow clinicians to target tumors and introduce multiple, pharmaceutically relevant entities for simultaneous targeting, imaging, and therapy in a unique and unprecedented manner.     

抑制血管生成治疗肿瘤的策略和展望

新生血管生成是绝大多数肿瘤得以生长和转移的必要前提。所以 ,通过抑制肿瘤血管生成来抑制肿瘤是非常有前途的一种方法 ,有望发展成为一种新型的癌症疗法。主要可以分为两大类 :一是通过抑制促血管生成信号或扩大抑制血管生成因子的作用来干扰肿瘤新生血管的形成过程 ,这领域的广泛研究已经发现了一系列促血管生成因子及其抑制剂和血管生成抑制因子 ;二是利用肿瘤血管与正常血管的差别来携带杀伤性药物直接特异性破坏已形成的肿瘤血管 ;另外 ,内皮细胞及其前体细胞制成疫苗也可起到直接杀伤作用。到目前为止 ,虽然很多抑制肿瘤血管的药物已经被用于临床试验 ,但结果往往不尽如人意 ,从长远来看 ,需要更有效的治疗方法。包括抗血管基因治疗策略 ,靶向药物导入系统的研究 ,以及抗血管生成药物和免疫疗法、化疗和放射治疗的联合应用都在探讨中。随着肿瘤模型评估系统的发展 ,抗血管治疗肿瘤的方法在不久的将来一定会广泛进入临床应用。     

用于肿瘤治疗的免疫检查点抑制剂相关预测生物标志物的研究进展

恶性肿瘤是严重威胁人类健康和社会发展的疾病。传统的肿瘤治疗方法如手术、放疗、化疗和靶向治疗等不能完全满足临床治疗的需求,新兴的免疫治疗成为了肿瘤治疗领域的研究热点。免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)作为一种肿瘤免疫治疗方法,已获批用于治疗多种肿瘤,如肺癌、肝癌、胃癌和结直肠癌等。然而,ICIs在临床使用过程中,只有少数患者会出现持久反应,一些患者还会出现耐药和不良反应。因此,预测生物标志物的鉴定和开发对提高ICIs的治疗效果至关重要。肿瘤ICIs预测生物标志物主要包括肿瘤生物标志物、肿瘤微环境生物标志物、循环相关生物标志物、宿主环境生物标志物以及组合生物标志物等,对患者筛查、个体化治疗和预后评估具有重要意义。本文就肿瘤ICIs治疗预测生物标志物的前沿进展作一综述。     

The role of T-LAK cell-originated protein kinase in targeted cancer therapy

Targeted therapy has gradually become the first-line clinical tumor therapy due to its high specificity and low rate of side effects. TOPK (T-LAK cell-originated protein kinase), a MAP kinase, is highly expressed in various tumor tissues, while it is rarely expressed in normal tissues, with the exceptions of testicular germ cells and some fetal tissues. It can promote cancer cell proliferation and migration and is also related to drug resistance. Therefore, TOPK is considered a good therapeutic target. Moreover, a number of studies have shown that targeting TOPK can inhibit the proliferation of cancer cells and promote their apoptosis. Here, we discussed the biological functions of TOPK in cancer and summarized its tumor-related signaling network and known TOPK inhibitors. Finally, the role of TOPK in targeted cancer therapy was concluded, and future research directions for TOPK were assessed.

     

抗血管生成治疗联合免疫检查点抑制剂 在NSCLC中的研究进展

血管生成是非小细胞肺癌(NSCLC)生长、复发和转移的关键环节。抗血管生成治疗可以通过使肿瘤血管及微环境正常化,改善肿瘤血供和含氧量,增强放、化疗效果。也可以抑制肿瘤内毛细血管生长,使肿瘤细胞进入休眠状态,并诱导其凋亡。因此,靶向抗血管生成已成为NSCLC治疗研究的主要方向。贝伐珠单抗和雷莫芦单抗已被批准用于联合一线标准化疗治疗局部晚期或转移性NSCLC。然而,在这一治疗过程中,肿瘤会逐渐对抗血管生成药物产生耐药,这可能与肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)的改变有关。最近,免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICI)已经取得了相当大的成功,但是反应率仍然被认为不是最佳的。因此,为了提高疗效,各种组合疗法正在测试中。临床前数据表明促血管生成因子具有免疫抑制作用,为ICI和抗血管生成药物联合使用提供了合理的解释。并且有研究认为,抗血管生成治疗与肿瘤免疫治疗相联合可能是一种相互增益的治疗策略。     

Dynamic reprogramming of the kinome in response to targeted MEK inhibition in triple-negative breast cancer

Kinase inhibitors have limited success in cancer treatment because tumors circumvent their action. Using a quantitative proteomics approach, we assessed kinome activity in response to MEK inhibition in triple-negative breast cancer (TNBC) cells and genetically engineered mice (GEMMs). MEK inhibition caused acute ERK activity loss, resulting in rapid c-Myc degradation that induced expression and activation of several receptor tyrosine kinases (RTKs). RNAi knockdown of ERK or c-Myc mimicked RTK induction by MEK inhibitors, and prevention of proteasomal c-Myc degradation blocked kinome reprogramming. MEK inhibitor-induced RTK stimulation overcame MEK2 inhibition, but not MEK1 inhibition, reactivating ERK and producing drug resistance. The C3Tag GEMM for TNBC similarly induced RTKs in response to MEK inhibition. The inhibitor-induced RTK profile suggested a kinase inhibitor combination?therapy that produced GEMM tumor apoptosis and regression where single agents were ineffective. This approach defines mechanisms of drug resistance, allowing rational design of combination therapies for cancer.     

Network quantification of EGFR signaling unveils potential for targeted combination therapy

The epidermal growth factor receptor (EGFR) signaling network is activated in most solid tumors, and small‐molecule drugs targeting this network are increasingly available. However, often only specific combinations of inhibitors are effective. Therefore, the prediction of potent combinatorial treatments is a major challenge in targeted cancer therapy. In this study, we demonstrate how a model‐based evaluation of signaling data can assist in finding the most suitable treatment combination. We generated a perturbation data set by monitoring the response of RAS/PI3K signaling to combined stimulations and inhibitions in a panel of colorectal cancer cell lines, which we analyzed using mathematical models. We detected that a negative feedback involving EGFR mediates strong cross talk from ERK to AKT. Consequently, when inhibiting MAPK, AKT activity is increased in an EGFR‐dependent manner. Using the model, we predict that in contrast to single inhibition, combined inactivation of MEK and EGFR could inactivate both endpoints of RAS, ERK and AKT. We further could demonstrate that this combination blocked cell growth in BRAF‐ as well as KRAS‐mutated tumor cells, which we confirmed using a xenograft model.