肝星形细胞在肝纤维化发生及治疗中的作用

肝纤维化是指在修复肝脏损害和炎症的过程中,肝脏细胞外基质过度增多和过度沉积的病理过程。目前认为,肝星形细胞在肝纤维化形成的过程中起着非常重要的作用。细胞外基质主要来自肝星形细胞,肝实质中降解细胞外基质的基质金属蛋白酶也来自肝星形细胞。肝星形细胞已成为肝纤维化治疗的新靶点。     

m6A修饰在肝纤维化中的研究进展

N⁶-甲基腺苷(N⁶-methyladenosine,m⁶A)作为真核生物中最丰富的RNA内部修饰,影响RNA的加工,调节mRNA翻译效率,并与多种表观遗传学机制发生交互作用,进而在多种生理过程中调控基因的表达。肝纤维化是细胞外基质(extracellular matrix,ECM)蛋白(主要是Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白)积累形成的纤维瘢痕取代正常组织的过程,是肝脏对慢性损伤的病理性修复反应。m⁶A修饰直接参与肝细胞损伤、炎症细胞募集和肝星状细胞激活等肝纤维化过程,并通过降低HBV蛋白的表达、与微RNA (microRNA)和肠道菌群相互作用等途径间接影响肝纤维化的发生发展。由于肝脏的再生能力较强,当慢性炎症或肝损伤的主要病因去除后,早期已经发生纤维化的肝脏可逆转为正常肝脏。m⁶A修饰在肝纤维化中的双重作用可为平衡机体纤维化过程提供思路。该文综述了m⁶A修饰在肝纤维化中的功能和作用机制,以期为相关疾病的诊疗提供新的思路。     

肝纤维化的细胞和分子机制

肝脏纤维化(hepatic fibrosis)是多种慢性肝病的共同病理基础,是进一步向肝硬化发展的中心环节。肝脏内一些免疫细胞如枯否细胞(Kupffer cell,KC)、树突状细胞(dendritic cell,DC)、T淋巴细胞、NK细胞(nature killer cell,NK cell)、B细胞等在多种致病因素刺激下激活,释放多种细胞因子和趋化因子,引起一系列病理变化,共同参与肝纤维化的发生和发展过程。本文主要从肝脏内各类免疫细胞以及分泌的细胞因子方面,对肝纤维化形成机制的最新研究进展进行综述。     

铁和铁调素在肝纤维化中的作用

多种慢性肝纤维化疾病均伴有肝脏过多的铁沉积,铁在肝纤维化发病中起重要作用。其机制包括:铁通过催化自由基生成和脂质过氧化反应破坏细胞生物大分子,引起细胞凋亡和坏死,激活肝星状细胞转化为肌成纤维细胞等。近来研究证实,由肝脏产生的铁调素(Hepc)表达的降低在慢性肝纤维化疾病肝脏铁沉积中起重要作用,补充外源性Hepc可以降低肝纤维化患者肝脏铁含量。因此,铁调素用于治疗铁过载疾病及肝纤维化具有重要价值。     

肝巨噬细胞与肝星状细胞交互作用对肝纤维化发生与逆转的影响

肝纤维化是由各种病因所导致的肝脏病理性反应,是发展成肝硬化甚至肝癌的必经途径。以往研究发现,肝纤维化甚至是肝硬化早期都可以通过一定的干预治疗抑制与逆转病情,该过程有多种肝实质以及非实质细胞参与,肝星状细胞(hepatic stellate cell, HSC)与肝巨噬细胞是肝纤维化进程中关键的细胞类型。HSCs是肝纤维化的核心细胞,而肝巨噬细胞是肝纤维化进程中的主要调控细胞,HSCs与巨噬细胞间可通过分泌趋化因子、炎症因子以及凋亡因子诱导双方细胞的活化、分化、增殖和凋亡,并且能够调节细胞外基质(ECM)的生成与降解,进而影响肝纤维化的发生发展与抑制逆转。该文立足于HSCs与肝巨噬细胞的各自特征性功能,通过对它们之间的相互影响的阐述,探究两者在促进与逆转肝纤维化中的作用,以期探究肝纤维化复杂病理过程中的机制,为治疗逆转肝纤维化提供新的思路和有效靶点。     

人肝星状细胞激活和抑制及其相关分子机制的研究进展

肝纤维化是肝脏对一系列慢性刺激的损伤修复反应,以细胞外基质的过度沉积为主要特征。许多研究证明人肝星状细胞(hepatic stellate cells,HSCs)的活化与增殖是肝纤维化形成的中心环节。因此,肝星状细胞激活机制及抑制活化途径的研究和发现成为防治肝纤维化的关键。目前,国际上肝纤维化药物研发的思路之一是从肝纤维化发生的机制,即肝星状细胞激活机制中寻找分子靶点。近年来,对各种使肝星状细胞活化的信号通路及相关抑制机制的研究取得了一些进展,但由于肝星状细胞活化是多条信号通路相互协调的结果,其复杂性、未知性造成了阻断方式的特异性、多样性,使该研究还仅限于实验室阶段,要想应用于临床还需要大量实验证明。该文就最新发现的肝星状细胞激活和抑制及相关分子机制作一综述。     

肝纤维化动物模型造模方法的研究进展

肝纤维化是肝脏受到损伤后细胞外基质合成、降解与沉积不平衡的一种修复反应。对肝纤维化进行早期诊断、早期治疗,预防肝硬化的发生、发展,对肝病患者的生命质量具有重要的意义。而肝纤维化动物模型的建立,既可深入全面地研究肝纤维化发病机制,又可为临床筛选防治肝纤维化药物提供基础研究。通过对常用的肝纤维化动物模型造模方法的阐述,为肝纤维化的基础实验研究和临床治疗提供参考。     

胎鼠肝脏发育过程中肝窦的形成与成熟

为了研究胎鼠肝脏发育过程中肝窦的形成与成熟,用窦内皮细胞表达的一种特异性抗原,SE-S,作为窦内皮细胞表型成熟的标志,通过免疫组织化学和免疫电镜来观察肝脏发育的不同时期该抗原的表达以及与先存大血管的关系。实验证明,在胎龄15天时,即可观察到散在的肝窦样结构呈现阳性反应,而表达第八因子相关抗原的大血管为阴性。随着肝脏的发育,表达SE-S抗原的肝窦在数量和长度上亦随之增加,并且与肝细胞直接或密切接触。结果提示,肝窦的形成与成熟似乎是随机发生的,可能始于胚胎发育的第15天或更早,与先存大血管无直接相关性;肝细胞可能调节窦内皮细胞的成熟(SE-S抗原的表达)。     

肝干细胞的来源与作用

卵圆细胞(oval cells)是肝脏内体积小、细胞质清澈、核卵圆形、不易定性的细胞。它们可能来源于骨髓或与骨髓有关的细胞群,是活化形式的肝干细胞。肝干细胞的形态特征与卵圆细胞相似,生化标记为c-kit／CD^45／TER19。本文总结了人们对肝干细胞的认识和肝干细胞在肝脏发育、肝再生、肝癌发生中的作用及与其它细胞来源的联系。     

肾素血管紧张素系统与肝纤维化的发生和发展

肝纤维化是各种因素引起细胞外基质的生成和降解失衡,最终导致肝组织重塑。肾素血管紧张素系统(rennin angiotensin system,RAS)是机体内重要的内分泌调节系统,参与机体血压调节、水盐代谢等平衡并且发挥不可替代的作用。近些年的研究发现,肝脏中也存在局部完整的RAS,而肝纤维化的发生与肝组织RAS有着不可分割的关系。以前大量研究已经证实,RAS经典轴ACE-AngⅡ-AT1R在肝纤维化中表达上调,而抑制该轴的表达可以改善肝纤维化,也有研究表明,RAS非经典轴ACE2-Ang(1-7)-MasR通过拮抗经典轴而起到改善肝纤维化的作用;同时,RAS相关药物(经典轴抑制剂和非经典轴激动剂)显示出抗肝纤维化治疗的巨大潜力。该文就近年来对RAS在肝纤维化发生发展过程中的作用及其相关药物对肝纤维化的治疗作用予以综述。     

间充质干细胞对肝纤维化进展的调控机制

肝纤维化是各种病因引起肝损伤后细胞外基质沉积或瘢痕形成的过程,可持续进展为肝硬化,甚至肝癌等终末期肝脏疾病,严重危害人类健康。间充质干细胞(mesenchymal stem cells, MSCs)是一类具有多向分化潜能的多能干细胞,近年来被广泛应用于多种疾病治疗。现今,MSCs移植已被运用于肝纤维化治疗研究,治疗结局众说纷纭,其作用机制莫衷一是。现就MSCs通过免疫、炎症、归巢等途径对肝纤维化进展的调控机制做一综述。     

肝干细胞的来源与作用

卵圆细胞(oval cells)是肝脏内体积小、细胞质清澈、核卵圆形、不易定性的细胞。它们可能来源于骨髓或与骨髓有关的细胞群,是活化形式的肝干细胞。肝干细胞的形态特征与卵圆细胞相似,生化标记为c-kit/CD~(45)/TER19。本文总结了人们对肝干细胞的认识和肝干细胞在肝脏发育、肝再生、肝癌发生中的作用及与其它细胞来源的联系。     

天然产物通过诱导铁死亡改善肝纤维化的研究进展

肝纤维化是多种慢性肝病发展为肝硬化和肝癌所必须经历的共同病理过程,在其发生、发展过程中受到多种细胞因子以及信号通路的调控。铁死亡是由铁过载、氧化还原稳态紊乱和脂质过氧化增加引起的一种新的细胞死亡调控模式,与肝纤维化密切相关。诱导肝星状细胞发生铁死亡可能是肝纤维化治疗的潜在靶标。许多天然产物可以诱导肝星状细胞发生铁死亡进而抑制肝纤维化的进展,因此越来越受到关注。然而,关于天然产物通过铁死亡途径调节肝纤维化的综述文章却相对较少。该文简述了天然产物通过铁死亡调控影响肝纤维化的干预机制及应用,重点探讨铁死亡与肝纤维化的关系,以及天然产物靶向铁死亡对肝纤维化的调控作用,旨在为天然产物治疗代谢性疾病和肝脏疾病的发展提供新的理论依据,也为将来的药物制取提供更多的备选策略。     

Flk1+间充质干细胞减轻四氯化碳导致的肝纤维化的研究

许多慢性肝脏疾病都会发生肝纤维化,但是目前尚缺乏对肝纤维化切实有效的治疗手段。实验发现,Flk1(fetal liver kinase)阳性间充质干细胞(MSC)能够减轻四氯化碳(CCl4)所致小鼠肝纤维化。取雄性BALB／c小鼠骨髓,分离培养Flk1^ MSC,用CCl4制作雌性小鼠肝纤维化模型,在CCl4损伤后立即或1周后经尾静脉注射Flk1^ MSC,2或5周后检测受体小鼠肝脏的纤维化程度和供体细胞的植入。结果发现,CCl4损伤后立即注射Flk1^ MSC,可以使肝脏损伤程度明显减轻,减少胶原沉积,使肝脏羟脯氨酸含量及血清纤维化指标显下降;而损伤1周后注射细胞则无明显变化。免疫荧光、PCR和荧光原位杂交方法证实,在受体肝脏中有供体细胞植入,呈上皮细胞形态,并表达白蛋白,但是数量很少。因此,Flk1^ MSC具有潜在的植入肝组织的能力,并可能启动肝组织的内源性修复,减轻CCl4导致的肝纤维化。     

肝窦内皮细胞生理功能及病理过程的分子机制

肝窦内皮细胞（liver sinusoidal endothelial cell,LSEC）是肝非实质细胞的主要细胞群,具有物质转运、吞噬、抗原提呈、免疫耐受等功能. 肝在遭到多种病原侵袭时,肝窦内皮细胞窗孔逐渐减少或消失,内皮下基膜形成,产生类似于连续型毛细血管的结构,这一过程称为肝窦毛细血管化. 它由多种因素引起,其过程极复杂,在多种肝病的发病前期阶段均有出现,近年来受到广泛关注. 而目前关于肝窦内皮细胞的生理功能及病理机制研究方面的系统总结仍少有报道. 本文对肝窦内皮细胞的生理功能及肝窦病理机制作一较为全面的综述. 除了阐述肝窦毛细血管化自身分子机制的研究进展外,还重点介绍了肝窦毛细血管化参与肝多种疾病发病过程的作用机制. 此外,对肝窦内皮细胞相关的研究方法也作了详细的介绍,为全面了解肝窦内皮细胞生理功能及肝窦毛细血管化的分子机理提供参考.     

中医药的抗炎机制在治疗肝纤维化中的作用

肝脏是人体腹腔内最大的实体器官,对维持机体的基本生理功能起着至关重要的作用。肝脏疾病是威胁人类健康的常见病多发病。全球约有10%人口受到不同程度的肝脏疾病的危害,其中,肝纤维化往往成为这些疾病的晚期病理特征。由于肝纤维化的发病机制复杂,尚无有效的合成类药物能够治疗肝纤维化。中药治疗肝纤维化具有多靶点和副作用小的优势。本文综述了肝纤维化的病理特征与诱发炎症的关系,讨论了中药治疗肝纤维化的单味中药、传统配方及其化学活性成分的抗炎症机制。     

肝纤维化发病机制的研究进展

肝纤维化(liver fibrosis,LF)是一种可由多种致病因素导致的疾病,由于尚无有效的治疗手段,其已经严重地威胁着全球人的健康。虽然LF可以逆转,但更多会发生恶化进而发展为肝硬化和肝癌。目前为止,其发病机制已经可以从多方面被阐述。肝星状细胞(hepatic stellate cells,HSCs)是LF发展的中心和关键,而其他细胞也成为影响纤维化必不可少的因素。它们以细胞因子为联系,并大量分泌首要的细胞因子-转化生长因子-β1-来刺激HSCs的激活和增殖。最终,它们共同导致胶原的沉积和细胞外基质(extracellular matrix,ECM)结构的紊乱。而这其中,长链非编码RNA也积极参与了对纤维化过程的影响。本综述将从细胞、细胞因子、ECM以及基因等方面对LF的发生和发展进行探讨,从而有助于我们明确LF的发病机制,并为研发LF有效的治疗方法提供方向。     

核受体FXR在肝星状细胞及肝纤维化中的作用

法尼醇X受体(farnesoid X receptor,FXR)是核受体超家族的重要成员,以作为胆汁酸受体被大家所熟知.除了调节胆汁酸的合成和转运,FXR在调控葡萄糖代谢、甘油三酯代谢、炎症、凝血等方面也发挥重要作用.肝纤维化是慢性肝脏疾病发展成肝硬化的共同途径,终末期肝纤维化将导致肝硬化、肝衰竭,甚至危及生命.肝星状...     

肝纤维化发生发展及逆转过程中肝巨噬细胞亚群分类

肝纤维化是由持续性损伤修复反应引起的,导致肝组织内细胞外基质异常沉积,进一步引发肝脏结构和肝功能异常改变的一种病理过程.已有大量研究表明,肝纤维化在去除损伤因素后是可以逆转的.肝星状细胞作为主要的效应细胞,合成和分泌各种胶原和细胞外基质,一直被认为是肝纤维化发生发展的中心环节.最近的研究发现,巨噬细胞作为主要的调节细胞,能同时调节肝星状细胞的功能和基质胶原的降解,促进肝纤维化的形成.而在肝纤维化逆转过程中,促使活化的肝星状细胞凋亡和纤维胶原的降解,促进肝纤维化的逆转.目前已有研究表明,巨噬细胞亚群在肝纤维化发生发展及逆转中具有双向调控作用,但是对于动物模型体内还没有系统的研究巨噬细胞亚群的分类.本文对巨噬细胞亚群的分类研究做一个全面的综述,对肝脏巨噬细胞在肝纤维化中分子机制的进一步研究具有一定的参考价值和借鉴意义.     

肝纤维化的表观遗传学研究进展

肝纤维化是常见的慢性进行性肝病,是慢性肝病发展到肝硬化阶段的必经阶段,却有逆转的可能性。肝纤维化的中心环节是肝星状细胞的激活。关于肝星状细胞的激活,除了经典的肝纤维化通路,不断有新的通路和机制出现,包括自噬、内质网应激、氧化应激、胆固醇代谢和表观遗传,这些都揭示了肝星状细胞的活化机制。表观遗传包括DNA甲基化、组蛋白修饰和调节性非编码RNAs,这些机制也参与调节肝星状细胞活化和肝纤维化发生,对表观遗传和肝纤维化治疗之间的关系研究具有重要意义。