抗病毒免疫中干扰素与炎症信号通路的交互调控：防御反应与维持稳态

天然免疫是机体通过识别自身或外部危险信号后,为维持体内稳态而逐步建立起来的一系列防御反应,当宿主细胞内的模式识别受体识别胞内病原相关分子模式后激活干扰素(interferon, IFN)、核因子-kappa B (nuclear factor-kappa B, NF-κB)和炎性小体等信号通路。IFNs在天然免疫应答中发挥重要作用,它诱导的抗病毒基因能够通过多种方式抵御病毒的感染,炎症反应则是机体自动的防御反应,能够在病毒感染机体时释放促炎性细胞因子以调控机体的免疫反应,进而发挥抗病毒作用。在病毒感染过程中,IFN信号通路与炎症反应调控网络中的关键分子如NF-κB/RelA、PKR等存在一定的交互作用,此外,IFN信号通路及其产生的细胞因子又影响其他信号通路的活化,进而调控机体的免疫应答以维持自身稳态,它们之间的交互调控失衡将会引起过度炎症反应,导致组织器官的免疫病理损伤,例如SARS-CoV-2感染机体时产生的过度炎症反应。本文综述了机体抗病毒免疫过程中干扰素信号通路与炎症反应之间的交互调控,为研发抗病毒策略提供新思路。     

NLRP3炎症小体与自身免疫性疾病的相关性研究进展

炎症小体是存在于细胞内由激活自身免疫应答的多种蛋白质组成的复合体,可诱导半胱天冬蛋白酶(caspase)-1自我剪切,caspase-1能够调控白细胞介素(IL)-1β、IL-18的产生,并进而刺激炎症小体的形成和分泌,调控机体的自身免疫应答反应。NLRP3炎症小体属于NOD样受体家族,是一种胞内模式识别受体,主要存在于巨噬细胞和树突状细胞,发挥激活机体免疫炎症的关键作用。病原相关分子模式及损伤相关分子模式与NLRPs结合,启动固有免疫应答,从而导致自身免疫性疾病的发生和发展。本文通过分析归纳近年来炎症小体与自身免疫性疾病的相关性的研究进展,以期为以炎症小体为作用靶点,防治自身免疫性疾病的研究提供指导。     

新生隐球菌的模式识别受体及下游信号传导

新生隐球菌感染机体后,经固有免疫细胞表面的模式识别受体(pattern recognition receptors,PRRs)识别病原相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns,PAMPs),引发下游的信号传导通路,激活核因子NF-κB,进而启动固有免疫和适应性免疫,诱导相关炎症因子的生成,活化Th1、Th2、Th17等适应性免疫细胞,同时募集巨噬细胞吞噬清除隐球菌。目前对隐球菌模式识别受体的种类及功能仍有待探索,对其下游信号传导通路的研究需深入,充分研究模式识别受体和下游信号传导,将对隐球菌病的免疫调节和临床治疗提供思路。     

DNA模式识别受体研究进展

固有免疫系统利用模式识别受体识别病原相关分子模式。近期研究发现,外源DNA能够被宿主细胞中多种DNA受体识别,激活多种信号通路,上调Ⅰ型干扰素和促炎性细胞因子的表达。基于DNA的免疫识别在激活宿主抗感染免疫过程中起重要作用,因此仅对现已报道的DNA受体进行概述,同时对DNA的免疫识别与自身免疫病之间的关系进行探讨。     

病毒感染引起的炎症反应：宿主对抗病毒的“双刃剑”

先天性免疫系统作为宿主抵抗外来病原入侵的第一道防线,也是最迅速的防御系统。宿主先天性免疫系统中的模式识别受体识别入侵信号并激活炎症信号通路,诱导产生大量促炎性细胞因子,引起炎症反应。病毒感染是激活炎症反应的条件之一,诱导机体产生强烈的免疫应答,强大的炎症反应调控网络在宿主抗病毒过程中发挥关键作用,以维持机体的平衡。本文综述了病毒感染引起的炎症反应,重点介绍了宿主对炎症反应的调控网络,以及DNA和RNA病毒对炎症反应的调节机制,为病毒感染引起的免疫性疾病的治疗提供参考。     

TANK结合激酶1在固有免疫应答中的作用及其泛素化调控

固有免疫系统通过模式识别受体识别病原微生物表面的病原相关分子模式启动固有免疫反应,经级联信号转导,激活下游转录因子NF-κB和干扰素调节因子IRFs,进而产生炎性细胞因子以及Ⅰ型干扰素,抵抗病原微生物感染。TANK结合激酶1 (TANK binding kinase 1,TBK1) 作为一个中心节点蛋白,参与多条固有免疫信号通路的传导,可同时激活NF-κB和IRFs,是机体抗感染过程中关键的蛋白激酶。TBK1的精准调控对维持机体免疫稳态、抵抗病原体入侵至关重要。文中综述了TBK1在固有免疫应答中的作用及其泛素化调控机制,以期为病原体感染及自身免疫病的临床治疗提供理论基础。     

病毒感染对NLRP3炎症小体活化、组装和效应的影响

炎症小体是存在于胞浆的大分子多蛋白复合物,在感染或应激状态下被激活,并触发IL-1β和IL-18等促炎细胞因子的释放,诱导细胞焦亡,从而参与先天免疫防御。NLRP3识别病毒复制过程中产生的各种病原体相关分子模式（PAMP）和危险相关分子模式（DAMP）,启动NLRP3炎症小体依赖的抗病毒免疫反应。但是,有些病毒也进化出复杂的策略而靶向炎症小体,以逃避天然免疫监视。本综述讨论了病毒感染过程对NLRP3炎症小体的活化、组装和效应的影响。     

抗病毒感染固有免疫应答的信号转导

入侵病毒的探知和适应性免疫应答启动均依靠固有免疫系统。三种模式识别受体(PRRs)在宿主防御系统第一线占据极其重要地位:Toll样受体、维甲酸诱导基因I样受体、核苷酸结合寡聚化结构域样受体。PRRs识别病原相关分子模式(PAMP)或危险信号分子模式(DAMPs)启动和调节固有免疫和适应性免疫应答。每种PRR都有单独的识别配体和细胞定位。激活的PRRs将信号分子传递给其配体分子(MyD88,TRIF,IRAK,IPS-1),配体活化后作为信使激活信号途径下游激酶(IKK复合物,MAPKs,TBK1,RIP-1)和转录因子(NF-κB,AP-1,IRF3),最终产生细胞因子、趋化因子、促炎细胞因子和I型干扰素。本文重点讨论PRRs信号通路及该领域取得的成果,以期为人类健康和免疫疾病防治提供策略。     

模式识别受体在白念珠菌感染中的作用

白念珠菌感染机体后,机体首先通过固有免疫系统来发挥抗真菌作用,模式识别受体是固有免疫细胞用于识别PAMPs的分子,其中Toll样受体和C型凝集素家族是识别白念珠菌的主要PRR。这两类受体被激活后,会通过信号通路启动机体固有免疫和适应性免疫系统,诱导相关细胞因子的产生,募集巨噬细胞、中性粒细胞等吞噬细胞来杀灭白念珠菌,同时,还可传递相关信号诱导Th1、Th2、Th17和Treg等适应性免疫细胞的活化,通过体液免疫和细胞免疫来发挥抗真菌作用,对模式识别受体与白念珠菌相互作用机制的研究对临床真菌病的免疫调节和治疗具有重要意义。     

沙门菌感染与Caspase­-8介导的宿主细胞调控性死亡研究进展

沙门菌主要通过食物传播,严重威胁了人类健康。肠道上皮细胞作为抵抗沙门菌入侵的重要屏障,可通过多种方式抵抗沙门菌的定植与入侵。同时,肠道固有层巨噬细胞可特异性识别正常菌群与沙门菌,激活炎性小体并分泌白细胞介素(interleukin,IL)-1β等炎症因子诱导炎症反应清除沙门菌。Caspase家族属于半胱氨酸蛋白酶,它们被激活后可执行各种细胞功能。Caspase-1是炎性小体的重要组成部分,可切割消皮素D(gasdermin D)诱导细胞焦亡,引发炎症反应。研究发现,Caspase-8同样参与炎性小体复合物的形成,但其功能尚不明确。新近研究发现,在沙门菌感染所诱导的细胞焦亡被抑制时,Caspase-8在炎性小体中被强烈激活,并在肠道上皮细胞和巨噬细胞中调控细胞死亡与炎症反应,以限制沙门菌感染。因此,Caspase-8在沙门菌感染期间也是调节宿主抗感染免疫的关键分子,研究其调控宿主细胞死亡以及炎症因子释放的机制对深入了解沙门菌感染与宿主抗感染免疫应答之间的关系具有重要意义。     

抗黏膜白念珠菌感染的固有免疫研究进展

白念珠菌是条件致病性真菌,常导致黏膜念珠菌感染。固有免疫应答在宿主抗黏膜念珠菌感染中起主要作用。最新研究结果揭示上皮细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和IL-17生产型固有细胞在黏膜念珠菌感染中的发挥了重要作用。现从固有免疫分子和固有免疫细胞两方面探讨黏膜念珠菌感染的固有免疫研究进展。     

泛素化调控抗病毒天然免疫的研究进展

天然免疫是宿主防御病原微生物入侵的第一道防线,其活化主要通过天然免疫细胞上的模式识别受体(pattern recognition receptors, PRRs)识别病原微生物上相对保守的相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns, PAMPs).病毒相关的核酸成分可以被机体Toll样受体(Toll-like receptors, TLRs)、维甲酸诱导基因Ⅰ受体(RIG-I-like receptors, RLRs)以及胞浆DNA受体(cytoplasmic DNA sensors)等识别,通过一系列复杂的细胞信号通路诱导Ⅰ型干扰素(typeⅠinterferon)及炎症因子的表达,从而激发机体抗病毒反应.泛素化修饰是细胞内广泛存在的蛋白质翻译后修饰方式,在宿主防御病原微生物感染的动态调控过程中发挥着重要的作用.已有大量文献报道,天然免疫抗病毒信号通路中的多个关键接头分子可发生泛素化修饰,进而调控机体抗病毒免疫应答反应.本文综述了泛素化修饰在抗病毒天然免疫中的作用及其调控机制.     

NLRP3炎性小体研究新进展

NLRP3炎性小体是一种分子量约为700Kda的大分子多蛋白复合体,能被多种病原相关的分子模式或损伤相关的分子模式活化,对固有免疫系统免疫功能的发挥具有极其重要的作用。但如果其被过度激活则可通过活化的半胱天冬酶-1持续地将pro-IL-1β和pro-IL-18剪切为成熟的IL-1β和IL-18,进而激活下游信号转导通路,产生大量的炎性介质,引起机体发生严重的炎症反应,最终促进多种炎症性疾病的发生与发展,如Muckle—wells综合征、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝、动脉粥样硬化、炎症性肠病和阿尔兹海默病等。因此,对NLRP3炎性小体进行深入的研究不仅有助于阐释固有免疫系统如何有效地发挥其免疫功能,而且作为系列炎症反应的核心,NLRP3炎性小体：还可能成为多种炎症性疾病防治的新靶点。我们就NLRP3炎性小体的结构与功能,激活与调控,分布与疾病的近期研究作一综：违。     

NLRP3 炎性小体研究新进展

NLRP3 炎性小体是一种分子量约为700Kda 的大分子多蛋白复合体,能被多种病原相关的分子模式或损伤相关的分子模式 活化,对固有免疫系统免疫功能的发挥具有极其重要的作用。但如果其被过度激活则可通过活化的半胱天冬酶-1 持续地将 pro-IL-1茁和pro-IL-18 剪切为成熟的IL-1茁和IL-18,进而激活下游信号转导通路,产生大量的炎性介质,引起机体发生严重的炎 症反应,最终促进多种炎症性疾病的发生与发展,如Muckle-Wells综合征、2 型糖尿病、非酒精性脂肪肝、动脉粥样硬化、炎症性肠 病和阿尔兹海默病等。因此,对NLRP3 炎性小体进行深入的研究不仅有助于阐释固有免疫系统如何有效地发挥其免疫功能,而 且作为系列炎症反应的核心,NLRP3 炎性小体还可能成为多种炎症性疾病防治的新靶点。我们就NLRP3 炎性小体的结构与功 能,激活与调控,分布与疾病的近期研究作一综述。     

炎症小体在对抗微生物感染中的作用

炎症小体(inflammasomes)是由胞浆内模式识别受体(PRRs)参与组装的多蛋白复合物,是天然免疫系统的重要组成部分。炎症小体能够识别病原相关分子模式(PAMPs)或者宿主来源的危险信号分子(DAMPs),招募和激活促炎症蛋白酶Caspase-1。活化的Caspase-1切割IL-1β和IL-18的前体,产生相应的成熟细胞因子。炎症小体的活化还能够诱导细胞的炎症坏死(pyroptosis)。目前已经确定多种炎症小体参与了针对多种病原体的宿主防御反应,病原体也已经进化出多种相应的机制来抑制炎症小体的活化。该文总结了炎症小体在抗感染免疫研究领域的最新进展,重点讨论了炎症小体对细菌、病毒、真菌和寄生虫的识别,以及炎症小体的活化在宿主抗感染过程中所发挥的作用。     

炎性小体研究进展

炎性小体是由胞浆内模式识别受体组装的多蛋白复合体,是宿主先天免疫系统的重要组成部分。在细胞应对外界危险信号时,炎性小体能激活半胱天冬酶-1,通过调节白介素-1β和白介素-18等促炎性细胞因子的成熟与释放,参与先天性免疫防御。炎性小体活性异常与人类先天性和获得性炎症性疾病密切相关,炎性小体在免疫应答中具有重要作用。综述了炎性小体的组成、功能、激活方式及其与疾病的相关性。     

固有免疫系统识别白念珠菌的分子机制研究进展

白念珠菌是引起机体浅部和深部真菌感染的主要致病菌。机体通过固有免疫细胞表面的模式识别受体(pattern recognition receptors,PRRs),与白念珠菌细胞壁表面的病原相关模式分子(pathogen associated molecular patterns,PAMPs)结合,激活机体固有免疫应答。机体和白念珠菌的相互作用可以有效抵抗白念珠菌侵袭,清除白念珠菌感染,但当机体免疫力低下时,白念珠菌会持续引发感染,引起慢性黏膜念珠菌病,严重时可以引发系统性白念珠菌感染危及生命。部分模式识别受体如Dectin-1还通过影响Th17细胞的分化,对白念珠菌的适应性免疫应答发挥一定的作用。该文将对已发现的能够识别白念珠菌的模式识别受体,以及这些受体在机体抗白念珠菌感染中的作用进行讨论。     

乙型脑炎病毒感染神经元细胞的固有免疫识别及其调控分子的研究进展

流行性乙型脑炎(epidemic encephalitis type B,简称乙脑)是由乙型脑炎病毒(encephalitis B virus,简称乙脑病毒)感染引起的中枢神经系统疾病。乙脑病毒感染具有明显的嗜神经性,它在神经元细胞中大量增殖并造成其损伤,以干扰素(interferons, IFNs)为核心的固有免疫应答在机体抵御乙脑病毒感染的过程中发挥重要作用。多项研究表明,乙脑病毒感染神经元细胞后,宿主细胞模式识别受体可识别病毒的结构成分,并经接头分子和转录因子等信号传递,介导IFN的产生。IFN随后激活下游干扰素信号通路,转录多种干扰素诱导基因(interferon stimulated genes, ISGs),启动宿主对病毒的固有免疫应答反应。现就乙脑病毒感染神经元细胞的固有免疫相关分子,如模式识别分子、关键接头分子、转录因子及IFN信号转导过程中相关的调控分子作一概述。     

TLR4信号通路介导病毒性急性肺损伤与ARDS的研究进展

Toll样受体(Toll-like receptors,TLR)是参与非特异性免疫的Ⅰ型跨膜蛋白分子,可识别病原相关分子模式(Pathogen-associated molecular patterns,PAMP)并在病原体侵入体内的早期阶段激活机体的免疫应答,在响应宿主细胞对微生物病原体的识别中起重要作用,是机体抵抗感染疾病的重要屏障.以流感病毒和冠状病毒为代表的呼吸道病毒感染在临床具有极高的发病率和死亡率.此类病毒感染细胞后可通过模式识别受体和病原体相关分子模式相互作用激活宿主的先天免疫系统,诱发宿主产生过激的炎症反应从而引发"细胞因子风暴",最终导致急性肺损伤与急性呼吸窘迫综合症而致人死亡.因此,本文就Toll样受体家族中的Toll样受体4介导的信号通路为对象,就其介导的信号通路在流感病毒与冠状病毒复制及其在导致病毒性急性肺损伤与ARDS形成中的作用及靶向抑制该通路治疗病毒性肺炎的研究进展作一综述,以供同行参考.