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真菌感染特别是侵袭性感染严重威胁人类健康,而我们应对真菌感染的药物种类却很少。基于细胞表型变化的抗真菌药物筛选,容易获得活性先导物,但后续对其作用靶点和作用机制的研究通常需要耗费更多的时间和精力,这已成为抗真菌药物研发的瓶颈。识别活性化合物的分子靶点,对于进一步优化改造先导物获得高效低毒的候选药物至关重要。化学基因组学能在活细胞基因组水平上发现先导物的作用靶点,利用该策略,近年来已有多个抗真菌先导物发现了作用靶点。该文主要介绍了化学基因组学的技术特点,以及近年来在发现抗真菌先导物作用靶点方面的应用。 相似文献
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近30年来,侵袭性真菌感染发病率持续上升,病死率居高不下,而治疗药物十分有限是造成其高致死率的重要因素之一。因此,发现新的抗真菌靶点和药物,已成为迫切需要。正在研究的新的抗真菌靶点如下:一是信号通路介导的抗真菌靶点,包括钙调神经磷酸酶及其分子伴侣Hsp90、3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶(PKH)以及参与Ras蛋白修饰的相关酶等,其拮抗剂包括传统免疫抑制剂的类似物以及Hsp90抗体、KP-372-1和PS77以及手霉素A等;二是GPI锚定蛋白合成通路的催化酶,其抑制剂有E1210和M720等化合物;三是分泌型天冬氨酸蛋白酶,肽类、逆转录病毒抑制剂,以及砜类的衍生物等均可以抑制这一靶点;四是海藻糖的合成的两个关键酶Tps1和Tps2。鉴于侵袭性真菌感染严重影响人类公共健康安全,而新型抗真菌药物的研发又依赖于新靶点的探索,因此,本文靶向这一核心真菌临床问题,系统介绍了当前新的抗真菌药物靶点发展概况,并在靶点选择可行性以及针对靶点的药物研发策略上提出见解。 相似文献
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内外环境中各种因素如电离辐射、紫外辐射、氧化剂、烷化剂等都可以造成白念珠菌DNA的损伤。如果DNA的损伤得不到有效的修复,便会造成突变。白念珠菌的突变率很高,但并不是所有DNA受损伤的细胞都会表现出突变型性状,这跟其自身的修复系统有很大关系,主要包括切除修复、错配修复及双链断裂修复等途径,使得绝大多数损伤能够及时修复,从而维持DNA的完整性与稳定性。白念珠菌DNA的损伤修复可能影响其适应性、药物敏感性等表型,从而给临床感染患者的治疗增加难度。本文主要从白念珠菌DNA损伤的产生,损伤信号的传导识别及损伤修复三方面综述目前的研究进展。 相似文献
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近20多年来,随着免疫缺陷患者的增多,侵袭性真菌感染发病率呈持续上升趋势,死亡率高居不下。现用的抗真菌药物主要有氮唑类、多烯类、棘白菌素类等,存在品种少、真菌耐药性增加和毒副作用大等问题,迫切需要研制新型抗真菌药物。单克隆抗体具有精准靶向的抗真菌作用,兼有调节机体免疫反应的功能,是治疗真菌感染的一种可行且具有独特优势的药物。从作用靶点分类,可以分为靶向真菌表面多糖、毒力因子、蛋白和跨界抗真菌单克隆抗体。从抗体来源分类又可以分为天然抗体和重组抗体。其作用机制包括直接抗真菌作用,即对毒素中和或对真菌的直接抑制作用;以及免疫增强作用,主要是补体的活化以驱动吞噬细胞清除或破坏致病真菌、中性粒细胞调理吞噬作用的激活以及诱导巨噬细胞调理吞噬。本文从药效学等方面总结了目前抗真菌感染单克隆抗体的研究进展,以及存在的问题。此外,针对抗真菌单克隆抗体的新型制备方法与传统制备方法进行了对比,并探讨了未来的发展方向。 相似文献
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侵袭性真菌感染(invasive fungal infections,IFI)以其逐年上升的发病率和致死率,已经成为人类健康的严重威胁。临床常用的抗真菌药物包括氮唑类、多烯类以及棘白菌素类等。药物治疗作为应对IFI的主要策略,现有的药物种类明显不足,并且受到真菌耐药性和药物毒副作用等越来越多的制约,使得对抗真菌新药的需求愈加迫切。新型抗真菌药物的研发策略主要包括改造现有临床常用药物和发现新靶点药物两个方面。近年值得关注的研发中的新型抗真菌药物包括:氮唑类药物VT-1161和VT-1129、葡聚糖合成酶抑制剂CD101和SCY-078、GPI锚合成抑制剂E1210、嘧啶合成抑制剂F901318、抗真菌中药和增效剂,以及其他抗真菌新药如T-2307、尼可霉素Z和VL-2397等。该文主要综述了上述新药的研究进展,包括作用机制、体内外活性以及临床试验等。 相似文献
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目的构建白念珠菌ORF19.6012-MYC融合菌株。方法利用In-Fusion试剂盒构建插入片段,采用醋酸锂转染法将片段同源重组至SN152基因组DNA中,采用PCR以及Western blotting方法进行验证,对验证为阳性的菌株进行生长曲线的测定及菌丝诱导实验。结果经验证,成功构建ORF19.6012-MYC融合菌株,且ORF19.6012-MYC融合菌的生长增殖能力、液体菌丝形成能力与亲本菌一致。结论采用同源重组的方法成功构建稳定表达的ORF19.6012-MYC融合菌株。 相似文献