药物成瘾中不同环境线索诱发觅药行为的机制

接触药物相关环境线索可激发成瘾者对药物的渴求感及复吸行为。实验动物研究中药物相关环境线索分为三类:伴药线索、辨别线索和情境线索。在长期停药及用药行为消退后三种环境线索均能诱发觅药行为恢复,而行为机制各具特点:伴药线索条件性强化觅药行为,辨别线索直接激发觅药行为发生,情境线索设定场景诱发觅药行为恢复。三种线索行为效应的神经基础局部相同而又各具特点,其机制的研究有助于对成瘾药物复吸机制的理解及临床戒毒治疗。     

可卡因环境相关奖赏记忆提取激活伏隔核中央核和杏仁核基底外侧核神经元

奖赏刺激和伴药环境之间的强烈关联记忆,使得成瘾者在戒除药物数月或数年后暴露于类似环境即可诱发复吸。研究成瘾记忆的神经生物学基础有重要意义。本研究以可卡因条件位置偏爱(conditioned place preference,CPP)实验为行为学模型模拟分析药物与环境之间关联的建立。c-Fos、Zif268是常用的反映神经元活动增加的即早基因标记物。本文旨在通过采用免疫组织荧光染色方法,对可卡因环境相关的奖赏记忆提取后小鼠各脑区c-Fos、Zif268表达进行定量,比较分析它们的表达差异,以此来观察环境相关奖赏记忆提取时不同脑区神经元的激活情况。C57BL/6小鼠分为三组:生理盐水提取组、可卡因环境相关奖赏记忆提取组以及可卡因未提取组。后两组均接受CPP训练(一侧为伴可卡因侧,另一侧为伴生理盐水侧),训练结束后可卡因环境相关奖赏记忆提取组提取相关记忆,可卡因未提取组不提取。生理盐水提取组在放入CPP箱两侧前均腹腔注射生理盐水。结果显示,在药物成瘾相关脑区伏隔核核部,可卡因环境相关奖赏记忆提取组c-Fos、Zif268蛋白表达量显著高于生理盐水提取组。可卡因环境相关奖赏记忆提取组杏仁核基底外侧核Zif268蛋白表达量显著高于生理盐水提取组。在中脑边缘多巴胺系统的其他相关脑区如前额叶皮层、海马等,各组间c-Fos、Zif268蛋白表达量并未观察到明显的差异。以上结果表明伏隔核中央核和杏仁核基底外侧核在可卡因环境相关奖赏记忆提取过程中被激活,这提示伏隔核中央核和杏仁核基底外侧核脑区内激活的神经元是可卡因环境相关奖赏记忆的重要神经基础,为进一步解析药物成瘾记忆机制打下了基础。     

基于行为的戒毒疗法

衰竭训练 (Extinction training)是一种减少毒瘾复发率的治疗方法。在大鼠实验中 ,该治疗与实际吸毒采用同样的环境和同样的控制杠杆 ,但却没有可卡因。对人类吸毒者也进行了类似的治疗 ,即让吸毒者吸食没有活性成分的可卡因。现在研究人员揭示了关于该治疗方法功效的一个可能的机制。对大鼠进行衰竭训练 ,引起大脑中一个与可卡因奖赏有关的区域 (名称为 nu-cleus accumbens)中 AMPA受体 (谷氨酸盐受体的一个亚型 )增加。曾有人认为 ,基于行为的治疗方案可替代药物疗法来逆转可卡因对大脑的有害影响。现在 ,新的发现对这种观点是一种有力…     

AGS3蛋白及其与成瘾的关系

作为G蛋白信号传递激活因子（activators of G protein signaling,AGS）之一的AGS3蛋白在大鼠脑组织、睾丸、肝脏、肾脏、心脏和胰腺组织中有不等量的分布,并且有AGS1、AGS2、AGS4、AGS8等家族成员.AGS3既有不依赖受体的Gβγ亚基信号传递激活因子的作用,也有二磷酸鸟苷解离抑制因子的作用.研究发现,慢性给予可卡因的大鼠长期戒断后,AGS3在大脑内的表达持续增加;而且还发现,AGS3与可卡因的复吸有关,它可能是引起阿片类药物成瘾复发的关键物质.     

可卡因对外侧缰核神经元的作用及机制初探

目的：探讨可卡因对外侧缰核神经元的作用及可能机制。方法：腹腔注射可卡因,观察内、外侧缰核神经元c—Fos蛋白的表达;在外侧缰核微电泳可卡因,观察其痛相关神经元自发及痛诱发放电的改变：应用全细胞膜片钳技术观察可卡因对外侧缰核神经元延迟整流K^＋电流的影响：结果：①可卡因明显增加外侧缰核c—Fos蛋白表达,但不明显增加内侧缰核c—Fos蛋白表达。②微电泳可卡因至外侧缰核,引起外侧缰核痛兴奋神经元放电增加和痛诱发反应增强,痛抑制神经元放电减少和痛诱发反应减弱.③膜片钳研究显示,可卡因抑制外侧缰核延迟整流K^＋通道,导致K^＋电流减少。结论：外侧缰核神经元对可卡因有较高的敏感性,可卡因能兴奋多数外侧缰核神经元,可能是由于其抑制神经元延迟整流K^＋通道开放产生的.     

蔗糖奖赏增强大鼠对可卡因的觅药动机北大核心CSCD

高糖、高脂食物的摄取会产生奖赏效应。研究表明,高糖食物,如蔗糖或糖水的摄食经历,会影响动物对成瘾性药物的应答,但是动物对高糖食物的摄取是否影响其对成瘾性药物的觅药动机并不清楚。本研究通过自给食踏板训练使大鼠进行蔗糖摄食,并观察蔗糖自给食经历是否影响大鼠对可卡因的觅药动机。在可卡因自给药实验中,与食物对照组相比,经历蔗糖自给食的大鼠表现出较高的踏板数和摄药量、递增比率的踏板破发点以及上移的剂量反应踏板曲线,提示对可卡因觅药动机的升高;在可卡因诱导的活动敏感性实验中,经历蔗糖自给食的大鼠表现出较高的活动敏感性;在可卡因条件性位置偏爱实验和旷场实验中,经历蔗糖自给食的大鼠对可卡因配对侧的偏爱和自主活动性与食物对照组相比无显著差异;在高架十字迷宫以及条件性恐惧记忆实验中,经历蔗糖自给食的大鼠的焦虑水平以及对声音线索引起的僵直反应与食物对照组相比没有显著变化。这些结果提示,蔗糖奖赏能够增强大鼠对可卡因的觅药动机。     

蔗糖奖赏增强大鼠对可卡因的觅药动机

高糖、高脂食物的摄取会产生奖赏效应。研究表明,高糖食物,如蔗糖或糖水的摄食经历,会影响动物对成瘾性药物的应答,但是动物对高糖食物的摄取是否影响其对成瘾性药物的觅药动机并不清楚。本研究通过自给食踏板训练使大鼠进行蔗糖摄食,并观察蔗糖自给食经历是否影响大鼠对可卡因的觅药动机。在可卡因自给药实验中,与食物对照组相比,经历蔗糖自给食的大鼠表现出较高的踏板数和摄药量、递增比率的踏板破发点以及上移的剂量反应踏板曲线,提示对可卡因觅药动机的升高;在可卡因诱导的活动敏感性实验中,经历蔗糖自给食的大鼠表现出较高的活动敏感性;在可卡因条件性位置偏爱实验和旷场实验中,经历蔗糖自给食的大鼠对可卡因配对侧的偏爱和自主活动性与食物对照组相比无显著差异;在高架十字迷宫以及条件性恐惧记忆实验中,经历蔗糖自给食的大鼠的焦虑水平以及对声音线索引起的僵直反应与食物对照组相比没有显著变化。这些结果提示,蔗糖奖赏能够增强大鼠对可卡因的觅药动机。     

药物成瘾相关的神经结构可塑性改变

不计后果的药物渴求和滥用是药物成瘾的一个显著特征。药物滥用可以诱导行为学和心理学持续性改变的发生,这些持续性改变由相关神经通路(尤其是奖赏系统)神经结构的可塑性变化所引起。本文综述了安非他明、可卡因、尼古丁和吗啡等药物诱发的相关脑区的神经可塑性改变以及引起这些改变的可能原因。药物成瘾诱发的神经结构可塑性改变反映了相关神经系统突触连接的重塑,这些重塑改变该系统的功能,由此便产生了药物滥用的一系列后遗症状———包括成瘾。     

妊娠中晚期接触可卡因对子代NOS分布影响的免疫组织化学研究

目的：建立妊娠中晚期接触可卡因的小鼠动物模型,研究可卡因对子代脑内一氧化氮合酶（nitric oxide sythase,NOS）分布和含量的影响,同时探讨这种影响的意义。方法：采用免疫组织化学结合图像分析技术观察纹体内与海马内NOS的分布与相对含量。结果：实验结果表明,妊娠中晚期接触可卡因导致子代纹状体神经元性一氧化氮合酶（neural NOS,nNOS）与海马CA1区与CA3区内皮细胞源性一氧化氮合酶（endothelial NOS,eNOS）免疫染色增强,相对含量增多。结论：妊娠中晚期接触可卡因可引起子代脑内NOS发生改变,这种变化是可卡因引起的机体神经毒性反应,还是机体对可卡因毒性反应的代偿机制,还有待于进一步研究。     

《自然-神经科学》：谷氨酸神经传递素受体或有助抑制戒断复发

对可卡因成瘾戒断的大鼠来说,增强其脑中一定谷氨酸神经传递素受体的功能可抑制其觅药行为,这是《自然-神经科学》上的一项报告得出的结论。这项发现意味着科学家可开发出一种潜在的预防药瘾复发的药物治疗方法。     

慢性吗啡给予、戒断及再给药过程中大鼠海马感觉门控的动态变化

药物成瘾被认为是药物长期作用于脑而产生的一种慢性复吸性脑疾病,长期反复的药物（如吗啡）滥用会导致一系列严重后果,如药物依赖、药物耐受、强迫性药物寻求等。本实验利用条件化位置偏好（conditioned place preference,CPP）模型来检测大鼠对吗啡依赖和心理渴求等过程;采用双声刺激听觉诱发电位来研究大鼠在慢性吗啡给予、戒断以及再给药过程中海马感觉门控（N40）的动态变化。吗啡组大鼠注射吗啡（10mg／kg,i．p．）12d,经历第一次戒断12d,再次注射吗啡（2．5mg／kg,i．P．）1d,之后经历第二次戒断2d;对照组大鼠注射同体积生理盐水,其余实验条件与吗啡组相同。CPP实验表明,这种药物给予方法促使大鼠对吗啡产生药物依赖和心理渴求。双声刺激诱发电位实验表明,吗啡组大鼠在吗啡给予期间海马感觉门控受到损伤;第一次戒断期的第1～2天海马感觉门控能力减弱,第3天增强,第4～12天逐渐恢复到正常水平;再次给予吗啡后海马感觉门控能力与对照组相比显著降低,并且随后2d的戒断期内海马感觉门控能力也一直保持较低水平,表明再次给药使大鼠海马感觉门控对吗啡更加敏感化。结果提示,长期反复的吗啡给予及再给药干扰了海马的感觉门控能力,吗啡成瘾对大脑可能产生长期影响。     

药物复吸的神经生物学机制

复吸是指药物依赖者在戒药一段时间后,由于某些因素的激发,重现觅药和用药的行为。是药物成瘾的重要特征,与多种因素有关,其神经生物学机理十分复杂。杏仁核复合体、前额叶皮层、海马以及伏隔核等结构在复吸的过程中起重要的作用,多巴胺和谷氨酸等神经递质及其受体与复吸有关。该文介绍了复吸的神经生物学机制。     

归辛颗粒对偏头痛大鼠行为症状及血浆中CGRP含量的影响

目的:研究归辛颗粒(GXG)对硝酸甘油诱发的实验性偏头痛大鼠行为症状及颈静脉血浆中降钙素基因相关肽(CGRP)含量的影响并探讨其可能的作用机制。方法:采用SD大鼠,GXG以大、中、小三个剂量灌胃给药7d后,皮下注射硝酸甘油诱发大鼠偏头痛模型,观察各组大鼠行为学差异并采用放射免疫法测定其颈静脉血浆中CGRP含量的变化。结果:GXG可显著改善大鼠的行为症状,颈静脉血浆中CGRP含量明显低于模型组,与模型组比较差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。结论:GXG可能通过调节偏头痛大鼠血浆中CGRP的水平,改善脑血管舒缩功能障碍,起到减轻偏头痛的作用。     

在体多通道电生理记录技术在大鼠痛情绪研究中的应用

目的:通过已建立的完全弗氏佐剂(CFA)诱导的条件位置逃避(CPA)行为模型,利用在体多通道电生理学记录技术,结合行为观察研究大鼠发生CPA反应时前扣带皮层(ACC)脑区神经元的电活动。方法:电极制作,电极埋置,在体多通道技术记录清醒大鼠r ACC脑区神经元的电活动及其CPA行为记录。结果:1自制的多通道阵列电极可成功记录到ACC神经元的放电活动;2大鼠脚掌注射CFA前后分别与不同环境匹配后,大鼠处于"痛环境"与"非痛环境"时ACC神经元spike的发放频率分别为痛环境(0.85±1.38)imp/s,非痛环境(0.22±0.97)imp/s(P0.05,n=26);3行为学分析痛环境适应前(303.55±61.77)s对比痛环境适应后(140.32±33.52)s(P0.05,n=6)。上述结果显示,脚掌注射CFA的大鼠处于痛环境时诱发ACC神经元spike放电频率增强与行为上的逃避反应同步发生;脚掌注射生理盐水的对照组并无上述反应趋势。结论:大鼠r ACC脑区神经元电活动与疼痛所致的痛厌恶相关情绪的发生有着密切的联系。     

脑内多巴胺信号动态变化的检测方法及在成瘾研究中的应用

多巴胺是脑内重要的神经递质,中脑多巴胺系统在控制奖赏、动机、运动和情绪调节过程中起重要作用。脑内多巴胺功能紊乱与药物依赖、精神分裂症、抑郁症和帕金森氏病等神经精神障碍有关,动态测定脑内多巴胺变化对于了解多巴胺功能和揭示相关疾病病理机制具有重要意义。本文主要介绍了微透析、快速扫描循环伏安法和光纤光度法的基本原理和方法,并对比分析了这些技术在多巴胺动态检测应用中的优缺点。以药物成瘾研究为应用实例,利用微透析法发现伏隔核壳部是成瘾性药物产生奖赏效应的关键部位,快速扫描循环伏安法检测到与可卡因自身给药行为相关的三种多巴胺信号模式,而光纤光度法则揭示了酒精成瘾和复吸过程中伏隔核和中脑复侧被盖区多巴胺活动特征存在空间和时间上的多样性。这些发现为揭示药物成瘾的机制做出了重要贡献。     

短暂的多巴胺释放可触发可卡因依赖大鼠的自身给药行为

一般认为大鼠可通过压杆获取成瘾性药物 (如可卡因 )。可卡因可阻断多巴胺 (dopamine ,DA)能神经元细胞膜上的DA转运体 ,阻滞DA的重摄取 ,从而引起突触间隙DA浓度增高 ,引起奖赏效应。但美国北卡大学的Phillips等应用快速反应的电化学探头 (可检测 10 0ms内的变化 )置于大鼠脑内伏核中央部 ,记录细胞外液中DA浓度的变化。发现有两种变化 ,一种是紧张性改变 ,其时程达几分钟 ;一种是位相性改变 ,时程小于 1秒。他们发现 ,大鼠经训练后可以自行压杆来获得可卡因的静脉注射。当血液 (及细胞外液 )中可卡因浓度增高时 ,DA能神经元放电频率…     

大鼠出生后脑内钙调神经磷酸酶的研究

本文用BA-ELISA.immunoblotting及酶活力测定等方法,研究了大鼠脑中钙调神经磷酸酶在大鼠出生后的变化情况。结果表明,钙调神经磷酸酶的含量在大鼠出生后第二周和第三周显著增加,其活力也在出生后第二周达到顶峰。钙调神经磷酸酶这种有规律的变化与脑中突触形成在时间上是一致的,暗示钙调神经磷酸酶可能参与突触功能的调节。     

可卡因对大鼠痛阈和缰核痛相关神经元放电的影响

目的：观察可卡因对痛阈和LHb痛相关神经元放电的影响。方法：皮下注射不同剂量可卡因,观察大鼠痛阈的变化;用玻璃微电极记录静脉注射可卡因前后,Hb神经元对伤害性刺激的反应。结果：低剂量可卡因降低大鼠痛阈;高剂量可卡因提高大鼠痛阈。静脉注射可卡因后,LHb痛兴奋单位自发放电增加,对痛的兴奋反应加强;LHb痛抑制单位自发放电减少,对痛的抑制反应减弱。结论：低剂量可卡因降低痛阈,同时提高LHb痛相关神经元的敏感性。     

不同背景的同伴强化及催产素处理对雌性棕色田鼠可卡因条件位置偏爱的影响

同伴间的社会互作是一种天然奖赏,能够影响成瘾药物使用的敏感性。催产素（Oxytocin,OT)能够调节社会行为,并提高社会互作的奖赏价值。然而不同背景的同伴互作以及与OT合并使用是否对可卡因的奖赏效应有不同的影响尚不清楚。棕色田鼠(Microtus mandarinus)是一种单配制田鼠,个体间具有较复杂的社会行为。利用雌性棕色田鼠,我们首先检测了可卡因(20 mg/kg)单独强化以及与不同背景关系的同伴（熟性雌性、陌生雌性和陌生雄性）同时强化诱导的条件位置偏爱（conditioned place preference, CPP）及持续时间;其次检测了实验鼠外周注射OT (1 mg /kg)并给予不同背景同伴强化对可卡因CPP的影响。结果表明,可卡因单独强化时,实验鼠能够形成可卡因CPP并能持续至3周;用熟悉的雌性同伴强化时,实验鼠对可卡因CPP的维持时间缩短;用陌生的雌性或雄性同伴强化时可抑制可卡因CPP的形成。实验鼠注射OT后,用熟悉雌性或陌生雄性同伴分别强化时会抑制或反转可卡因CPP。这些结果表明不同背景关系的同伴强化对可卡因奖赏效应的影响不同。OT可促进同伴强化的奖赏价值,降低动物对可卡因的偏爱,且该效应因强化同伴的背景而不同。     

高频电刺激伏隔核对可卡因成瘾大鼠自身给药行为学的影响

目的:研究可卡因诱导的大鼠自身给药行为,为临床治疗药物成瘾提供新的思路.方法:24只雄性大鼠随机分为对照组,假手术组和DBS高频电刺激组,每组8只.3组大鼠全部行右侧颈静脉长期置管术,假手术组和刺激组同时进行双侧伏隔核电极植入术,术后第7天起进行每天2小时的自身给药训练,训练程序为固定比率的FRI程序(即大鼠触碰鼻触一次可获得药物注射一次).每次注射后20s内为不应期,当大鼠连续3天触鼻频率最高值与最低值的差值小于均数标准差的1/4后,FRI模式下的大鼠自身给药训练成功.模型建立成功以后对DBS刺激组进行高频电刺激.结果:刺激组大鼠在高频电刺激15天触鼻频率与自身给药动练第15天触鼻频率相比明显减少(P＜0.01),而对照组和假手术组无明显统计学差异(P＞0.05);剌激组大鼠触鼻频率与假刺激组和对照组相比明显减少(P＜0.01).结论:脑深部高频电刺激可抑制可卡因成瘾大鼠对可卡因的依赖.