微环境调控肿瘤代谢的研究

20世纪20年代,奥托·瓦博格首次发现肿瘤细胞在正常氧的情况下优先利用糖酵解的现象.近一个世纪以来,细胞代谢在肿瘤发生发展中的作用引起了广泛的关注.其基本机制是肿瘤细胞在营养匮乏的环境中通过劫持、重塑不同的细胞代谢途径,包括合成和分解途径,从而为其生存和增殖提供生物大分子原料;而这些代谢途径改变和代谢物的变化通过转录、表观、翻译和翻译后修饰等不同机制来调控细胞的生命活动,从而在肿瘤发生发展中起着至关重要的作用.因此,代谢异常是肿瘤的十大特征之一.近年来,随着对癌基因和抑癌基因的突变以及各类生长因子和下游信号通路的深入研究,特别是近十年对肿瘤细胞所处的微环境在肿瘤发生发展中的关键作用不断阐明,人们逐步认识到肿瘤细胞和其所处微环境的相互作用对肿瘤代谢的重塑产生重要的影响,因此揭示微环境对肿瘤细胞代谢的调控机制,将为肿瘤的诊断和治疗提供新的靶点和合理化治疗方案,从而提高肿瘤病人的生存率及其生活质量.     

氨基酸代谢重编程在肿瘤发生发展中的作用

肿瘤的发生发展不仅取决于基因的突变或缺失，还随着肿瘤细胞的代谢重塑或异常改变而发生改变。在营养缺乏的条件下，肿瘤细胞的代谢重编程赋予癌细胞快速增殖的能力。其中，氨基酸代谢重编程是肿瘤代谢异常改变的重要特征之一。研究发现，氨基酸不仅能够作为氮供体为肿瘤细胞的增殖、侵袭和免疫逃逸过程提供核苷酸等生物大分子的合成原料，而且还是肿瘤微环境中免疫细胞活化和发挥抗肿瘤作用的重要代谢物质。氨基酸代谢的异常改变与肿瘤的发生发展和肿瘤免疫密切相关，其代谢途径中的部分关键蛋白质或关键酶可作为肿瘤诊断和治疗的生物标志物。因此，本文围绕氨基酸转运体对癌细胞增殖的影响和肿瘤代谢循环过程中的谷氨酰胺、天冬酰胺、丝氨酸和甘氨酸等氨基酸代谢的异常改变进行总结，介绍了氨基酸代谢与肿瘤细胞mTOR信号通路、肿瘤微环境和免疫细胞功能的相关性，对靶向氨基酸代谢的肿瘤治疗药物进行了分析和展望。期望该工作为深入了解氨基酸代谢对肿瘤发生发展的调控及其可能存在的肿瘤治疗靶点提供有用的参考。     

维生素D介导肿瘤微环境调控的研究进展

肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)与肿瘤发生、转移、耐药等息息相关,研究肿瘤微环境的调控机制能为肿瘤治疗提供新的线索。维生素D作为机体代谢性物质,广泛分布在细胞微环境中,能够参与肿瘤微环境的调控并发挥抑制肿瘤的功能。本文总结了维生素D的代谢以及作用机制,并综述了维生素D在肿瘤微环境中影响肿瘤细胞、肿瘤干细胞、肿瘤相关成纤维细胞等研究进展,为维生素D及其类似物在肿瘤治疗中的基础研究和临床应用研究等方面奠定基础。     

肿瘤微环境中的细胞调控网络及促瘤机制

肿瘤微环境是指肿瘤发生发展的复杂组织环境,在肿瘤的生长、侵袭和转移过程中发挥重要作用。深入探究肿瘤微环境的组成和促瘤机制对发掘新的肿瘤治疗靶点具有重要意义。现以肿瘤微环境中的免疫细胞、间充质细胞和内皮细胞为切入点,概述它们与肿瘤细胞之间的相互作用,探讨肿瘤微环境通过抑制免疫细胞、调控间充质细胞和诱导血管生成来促进肿瘤的发生、发展和转移的调控机制,最后对靶向肿瘤微环境的免疫疗法进行了展望。     

肿瘤相关成纤维细胞促进肿瘤侵袭转移的作用机制

肿瘤相关成纤维细胞(cancer-associated fibroblasts,CAFs)是肿瘤微环境中最主要的成分之一,在肿瘤的发生发展中发挥着必不可少的作用。骨髓和脂肪的局部组织固有成纤维细胞及间充质干细胞是CAFs来源的主要前体细胞。大量研究表明,CAFs并不作为单独细胞在肿瘤周围存在,而是和肿瘤细胞相互作用,促进肿瘤的生长与存活并维持其恶性倾向。肿瘤细胞可以影响CAFs前体的招募,并诱导正常成纤维细胞活化为CAFs;同时,CAFs可以分泌多种细胞因子、生长因子和细胞外基质蛋白质,促进肿瘤细胞的增殖、耐药及侵袭转移,从而影响肿瘤的预后。CAFs还参与血管淋巴管的生成、细胞外基质重塑、免疫抑制以及肿瘤细胞上皮间质转化等有利于肿瘤发生发展的外源性途径,为肿瘤细胞提供了一个良好的微环境。大量研究显示,研发靶向CAFs的药物可以中断其与肿瘤细胞之间的联系,从而抑制肿瘤的生长和转移。因此,深入了解CAFs促肿瘤的作用机制将有利于肿瘤治疗新靶点的发现。本文将对CAFs促进肿瘤侵袭转移的作用机制加以综述。     

细胞代谢异常与肿瘤发生发展

细胞代谢的改变是肿瘤的一个重要特征,其与肿瘤的发生发展互为因果。肿瘤代谢改变是一个复杂的过程,原癌基因激活、抑癌基因失活以及信号通路的异常活化在转录和翻译后修饰等多个水平上调节代谢酶或代谢调控蛋白,通过影响其活性、亚细胞定位、稳定性、自噬等多种机制引起细胞代谢流的改变。由于代谢异常在肿瘤发生发展中的关键作用,通过干预肿瘤细胞代谢特异靶点、修正细胞的代谢异常成为预防肿瘤发生和治疗肿瘤的新思路。     

肿瘤干细胞

干细胞和肿瘤细胞在生物学特性和传导调控途径及机制等诸多方面有着极其相似的生物学行为,从而将干细胞理论应用于肿瘤学研究领域产生肿瘤干细胞理论。近年来研究认为,肿瘤干细胞是决定肿瘤发生发展及转归的一群主要细胞群体,该细胞群体很有可能起源于干细胞的突变。该文介绍干细胞、肿瘤细胞和肿瘤干细胞之间的相互作用及其关系。     

紫锥菊多糖抗肿瘤机制研究取得新突破——紫锥菊多糖通过促进M1巨噬细胞极化发挥抗肿瘤作用

<正>肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)与肿瘤发生、发展及预后有着密切联系.因此,靶向TME中的细胞组分被认为是有效的癌症治疗策略^[1～3].在肿瘤定植或生长前期,肿瘤细胞能够招募和激活免疫细胞和相关基质成分,从而形成抑制肿瘤的炎症微环境,阻碍肿瘤的发生和发展^[4].然而,在持续的肿瘤抗原刺激和免疫激活后,微环境中的相关效应细胞被耗尽或重塑,导致免疫抑制微环境.目前很大一部分肿瘤患者对肿瘤免疫治疗不敏感.     

肿瘤微环境中微生物影响肿瘤发生发展的分子机制

肿瘤微环境呈现出一个错综复杂的生态系统,包括肿瘤细胞、非癌细胞、细胞外基质以及微生物群落等多种要素。微生物在肿瘤内广泛分布,其在空间分布上呈现出显著的特异性。这些微生物的组成成分与功能状态在肿瘤的发生和进展中发挥着至关重要的作用。本文深入阐明了肿瘤微环境内微生物菌群的特征,并探索其对肿瘤发生发展的影响机制,以期为肿瘤的诊断和治疗提供全新的策略和视角。     

肿瘤干细胞与胃癌

最近的一项研究报导,采用流式细胞仪分选技术从人胃癌细胞株中分离出CD44^＋胃癌干细胞. 20～30×10³个CD44＋细胞入NOD/SCID 鼠腹部皮下和胃浆膜下能形成胃癌移植瘤, 100×10³个CD44^－的细胞入NOD/SCID 鼠体内不形成肿瘤.采用无血清、无粘附间质的干细胞体外培养方法,发现CD44^＋的细胞能形成肿瘤微球体,具有自我更新能力,而CD44^－的细胞则不形成球形克隆.上述的实验结果说明,在人胃癌细胞株中存在胃癌肿瘤干细胞.据此可以相信,胃癌干细胞是胃癌细胞中具有自我更新及分化潜能的一小群细胞,不能被目前的化疗、放疗等抗癌治疗措施所杀灭,是胃癌术后复发、肿瘤进展扩散转移的根源.胃癌干细胞可能来源于骨髓干细胞.随着对胃癌肿瘤干细胞生物学研究的深入,必将为胃癌的临床诊断和治疗提供新的策略.     

乳腺癌干细胞和乳腺癌

肿瘤干细胞既包含干细胞的特性也包含肿瘤细胞的特性。乳腺癌起源于乳腺癌干细胞的说法能够合理地解释乳腺癌的不均一性及其治疗后的复发,这些变异的干细胞可能作为肿瘤预防策略的靶标。而且,由于乳腺癌干细胞能够抵抗辐射治疗和化学治疗,所以要想更好地治疗乳腺癌就需要寻找针对这些干细胞的靶标。我们综述了乳腺癌干细胞的发现、富集和分离、相关的信号途径,以及在乳腺癌治疗中的应用。     

Public Response to Official Information on Cancer and Cancer Clusters

Official information about cancer and cancer clusters from state health departments clashes with lay views. A few studies have covered site-specific communication by telephone and public meetings, and hypothetical messages, but not generic information actually provided. Public response to such information was probed with a random survey of New Jersey households (n = 327), part of a quasi-experiment contrasting the agency's cognitive message and an alternative message adding procedural and affective information. Respondents rated both information types as understandable, helpful, and trustworthy, particularly among those trusting the agency, agreeing with officials’ views of facts, and with low concern about local clusters. Anxiety about cancer, aversion to uncertainty, cancer experience, and familiarity with clusters or the agency did not affect responses. Agreeing with officially defined facts (knowledge) was associated with trust in the agency and concern about clusters, but scepticism about expert knowledge. Information exposure increased trust, belief in expert knowledge (except on whether cancers cluster), and (some) factual knowledge, but also increased self-reported concern among those already concerned. These findings suggest that, absent specific learning, people believe scientific information is understandable, helpful, and trustworthy when they already trust experts and institutions; people with prior distrust offer less positive evaluations.     

Cancer Reviews 2021 series: Cancer evolution: Darwin and beyond

Clinical and laboratory studies over recent decades have established branched evolution as a feature of cancer. However, while grounded in somatic selection, several lines of evidence suggest a Darwinian model alone is insufficient to fully explain cancer evolution. First, the role of macroevolutionary events in tumour initiation and progression contradicts Darwin''s central thesis of gradualism. Whole‐genome doubling, chromosomal chromoplexy and chromothripsis represent examples of single catastrophic events which can drive tumour evolution. Second, neutral evolution can play a role in some tumours, indicating that selection is not always driving evolution. Third, increasing appreciation of the role of the ageing soma has led to recent generalised theories of age‐dependent carcinogenesis. Here, we review these concepts and others, which collectively argue for a model of cancer evolution which extends beyond Darwin. We also highlight clinical opportunities which can be grasped through targeting cancer vulnerabilities arising from non‐Darwinian patterns of evolution.     

肿瘤研究的金钥匙:肿瘤干细胞

“肿瘤干细胞学说”认为肿瘤组织不是均一的,其中只有一小部分肿瘤干细胞具有诱发并维持肿瘤恶性表达的能力。这一概念的提出为肿瘤真正意义上的靶向治疗找到了良方妙药,即选择性杀伤肿瘤干细胞从而治愈肿瘤。找到肿瘤干细胞并了解其生物学特性对我们真正理解肿瘤的发生、发展和转归机制,根治肿瘤并防止肿瘤的转移和复发具有积极意义。本文概述对人淋巴细胞白血病、乳腺肿瘤、脑部肿瘤及其他肿瘤的肿瘤干细胞及其相关机制的研究进展。     

颊粘膜癌与舌癌差异基因表达的对比分析

目的:研究颊粘膜癌(Buccal Mucosa Cancer,BMC)与舌癌(Tongue Cancer,TC)的基因差异表达,探讨BMC与TC发生发展的基因学基础。方法:应用cDNA芯片技术对5例BMC和5例TC组织mRNA检测,通过芯片杂交、生物信息学处理,找出两者间差异表达基因。结果:BioStarH-40芯片发现差异表达基因503条,差异表达基因占12.9%,其中表达增强274条(显著增强69条),表达降低229条(显著降低54条)。结论:MBC与TC基因表达比较,差异有统计学意义,这些差异可能在两类肿瘤不同的生物学行为中起重要作用。     

HMGB1在胃癌组织及细胞系中表达的研究

目的:近年来的研究表明,高迁移率族蛋白(1HMGB1)在肿瘤的发生及恶性演变过程中发挥重要作用,本研究旨在探讨HMGB1在胃癌组织、正常组织、胃癌细胞系SGC-7901、BGC-823、HGC-27、AGS及正常胃黏膜细胞系GES中表达情况。方法:免疫组织化学法检测HMGB1在32例可手术切除的胃癌患者组织标本(包括癌组织和正常组织)的表达情况;RT-PCR及Westren Blot检测HMGB1在胃癌细胞系SGC-7901、BGC-823、HGC-27、AGS及正常胃粘膜细胞系GES的m RNA及蛋白质表达。结果:胃癌组织HMGB1免疫组织化学染色评分高于正常组织(P0.05);RT-PCR结果显示SGC-7901、BGC-823、HGC-27、AGS、GES细胞系HMGB1 m RNA表达丰度均较高;Westren Blot检测发现胃癌细胞系SGC-7901、BGC-823、HGC-27中HMGB1蛋白水平显著高于胃癌细胞系AGS及正常胃粘膜细胞系GES。结论:HMGB1在胃癌组织及正常组织中的表达具有显著性差异。胃癌细胞系SGC-7901、BGC-823、HGC-27相对于其它胃细胞系存在HMGB1高表达,适合后续基因敲除分析工作。     

Epigenetic “Drivers” of Cancer

Genetics is at the basis of cancer initiation and evolution, but emerging evidence indicates that mutations are not sufficient to produce cancer, indicating a role for epigenetic contributions to the different stages of tumorigenesis. While the genetic tracks of cancer have been widely investigated, the epigenetic “drivers” remain a vague definition. Gene-environment interactions can produce gene-regulatory programs that dictate pathogenesis; this implies a reciprocal relationship where environmental factors contribute to genetic mechanisms of tumorigenesis (i.e. mutagenesis) and genetic factors influence the cellular response to extrinsic stress. In this review article, we attempt to summarise the most remarkable findings demonstrating a contribution of epigenetic factors as proper “drivers” of tumorigenesis. We also try to pose attention on the relevance of epigenetic mechanisms as downstream consequences of genes versus environment interaction.     

免疫毒素的抗肿瘤研究

免疫毒素是由具有导向能力的载体（抗体或细胞因子）和具有细胞毒性的分子（毒素）偶联而成的具有特异性细胞杀伤能力的杂合分子,是一种靶向药物。免疫毒素首先利用肿瘤细胞上导向分子的受体与细胞结合,然后进入细胞,再由毒素发挥蛋白质合成抑制作用,最终导致靶细胞死亡。与其他抗肿瘤药物相比,免疫毒素具有毒性强和特异性高的优点,在肿瘤治疗中显示出巨大的应用前景。简要概述了免疫毒素的作用机理、制备及其抗肿瘤研究进展。     

癌、干细胞和癌干细胞共同拥有的信号传导通路

干细胞（SC）是具有无限自我更新和分化能力的细胞,随着对SC研究的不断深入,人们发现SC与肿瘤细胞有许多共性,如无限增生能力、迁移能力及在某些条件下能相互转化,故提出了肿瘤起源于SC的学说。探讨癌、SC和癌干细胞（CSC）之间可能存在的共同信号传导通路,以便发现治疗CSC的靶位。