综述: 微环境调控肿瘤代谢的研究

20世纪20年代,奥托·瓦博格首次发现肿瘤细胞在正常氧的情况下优先利用糖酵解的现象．近一个世纪以来,细胞代谢在肿瘤发生发展中的作用引起了广泛的关注．其基本机制是肿瘤细胞在营养匮乏的环境中通过劫持、重塑不同的细胞代谢途径,包括合成和分解途径,从而为其生存和增殖提供生物大分子原料;而这些代谢途径改变和代谢物的变化通过转录、表观、翻译和翻译后修饰等不同机制来调控细胞的生命活动, 从而在肿瘤发生发展中起着至关重要的作用．因此,代谢异常是肿瘤的十大特征之一．近年来,随着对癌基因和抑癌基因的突变以及各类生长因子和下游信号通路的深入研究,特别是近十年对肿瘤细胞所处的微环境在肿瘤发生发展中的关键作用不断阐明,人们逐步认识到肿瘤细胞和其所处微环境的相互作用对肿瘤代谢的重塑产生重要的影响,因此揭示微环境对肿瘤细胞代谢的调控机制,将为肿瘤的诊断和治疗提供新的靶点和合理化治疗方案,从而提高肿瘤病人的生存率及其生活质量．     

微环境调控肿瘤代谢的研究

20世纪20年代,奥托·瓦博格首次发现肿瘤细胞在正常氧的情况下优先利用糖酵解的现象.近一个世纪以来,细胞代谢在肿瘤发生发展中的作用引起了广泛的关注.其基本机制是肿瘤细胞在营养匮乏的环境中通过劫持、重塑不同的细胞代谢途径,包括合成和分解途径,从而为其生存和增殖提供生物大分子原料;而这些代谢途径改变和代谢物的变化通过转录、表观、翻译和翻译后修饰等不同机制来调控细胞的生命活动,从而在肿瘤发生发展中起着至关重要的作用.因此,代谢异常是肿瘤的十大特征之一.近年来,随着对癌基因和抑癌基因的突变以及各类生长因子和下游信号通路的深入研究,特别是近十年对肿瘤细胞所处的微环境在肿瘤发生发展中的关键作用不断阐明,人们逐步认识到肿瘤细胞和其所处微环境的相互作用对肿瘤代谢的重塑产生重要的影响,因此揭示微环境对肿瘤细胞代谢的调控机制,将为肿瘤的诊断和治疗提供新的靶点和合理化治疗方案,从而提高肿瘤病人的生存率及其生活质量.     

肿瘤干细胞的代谢

肿瘤干细胞(cancer stem cells, CSCs)又称为肿瘤起始细胞(tumor initiating cells, TICs),是一类具有干细胞样特性的细胞群,能够起始肿瘤发生并具有自我更新和分化能力,是导致肿瘤异质性的主要原因之一,且呈现高度的化疗不敏感性和化疗耐药性,对于肿瘤的发生发展以及肿瘤复发至关重要。近年来,肿瘤代谢在肿瘤发生发展中的重要地位日益凸显,虽然分化的肿瘤细胞与肿瘤干细胞都呈现出适应性的代谢重编程(metabolic reprogramming),但是目前观点认为,肿瘤干细胞的代谢特征具有其特异性,从而满足其生存需求,并维持其干性和自我更新。关于肿瘤干细胞的特异性代谢特征至今并未达成共识。一些研究发现,肿瘤干细胞主要依赖有氧糖酵解供能。但也有研究指出,线粒体代谢是其主要能量来源。肿瘤干细胞似乎表现出更好的代谢适应性,能够转变其代谢偏好以更好的适应其生存环境的改变。关注肿瘤干细胞代谢异常和通路的改变,将有望为肿瘤治疗寻找代谢弱点(vulnerability)和作用靶标。基于现有的肿瘤干细胞相关研究,本文综述了有关肿瘤干细胞鉴别和分离培养的方法,着重介绍了肿瘤干细胞的糖代谢、脂肪酸代谢和氨基酸代谢特征,也讨论了肿瘤微环境对肿瘤干细胞代谢的影响,强调了靶向肿瘤干细胞代谢结合化疗药物的治疗策略,从而有助于临床寻找更为有效的肿瘤治疗手段。     

氨基酸代谢重编程在肿瘤发生发展中的作用

肿瘤的发生发展不仅取决于基因的突变或缺失，还随着肿瘤细胞的代谢重塑或异常改变而发生改变。在营养缺乏的条件下，肿瘤细胞的代谢重编程赋予癌细胞快速增殖的能力。其中，氨基酸代谢重编程是肿瘤代谢异常改变的重要特征之一。研究发现，氨基酸不仅能够作为氮供体为肿瘤细胞的增殖、侵袭和免疫逃逸过程提供核苷酸等生物大分子的合成原料，而且还是肿瘤微环境中免疫细胞活化和发挥抗肿瘤作用的重要代谢物质。氨基酸代谢的异常改变与肿瘤的发生发展和肿瘤免疫密切相关，其代谢途径中的部分关键蛋白质或关键酶可作为肿瘤诊断和治疗的生物标志物。因此，本文围绕氨基酸转运体对癌细胞增殖的影响和肿瘤代谢循环过程中的谷氨酰胺、天冬酰胺、丝氨酸和甘氨酸等氨基酸代谢的异常改变进行总结，介绍了氨基酸代谢与肿瘤细胞mTOR信号通路、肿瘤微环境和免疫细胞功能的相关性，对靶向氨基酸代谢的肿瘤治疗药物进行了分析和展望。期望该工作为深入了解氨基酸代谢对肿瘤发生发展的调控及其可能存在的肿瘤治疗靶点提供有用的参考。     

氨基酸代谢重编程在肿瘤发生发展及免疫治疗中的作用

代谢重编程是肿瘤细胞的主要特征。除了我们熟知的Warburg效应外,氨基酸及代谢产物影响肿瘤的发生发展,改变肿瘤微环境,在免疫应答及调节免疫细胞功能中的作用愈发明显,参与获得性及先天性免疫调节,因此氨基酸代谢受到越来越多的关注。肿瘤免疫治疗通过靶向特定分子及异常代谢过程,改变肿瘤微环境,协助自身免疫系统杀伤肿瘤细胞。氨基酸代谢能从信号转导、肿瘤炎性环境、新生血管生成、肿瘤细胞侵袭和转移等方面参与调节肿瘤微环境及抗肿瘤免疫应答,因此是肿瘤免疫治疗中重要的干预靶点。该文主要综述了近几年氨基酸代谢重编程在肿瘤发生发展及免疫治疗中的进展。     

肿瘤发生过程中髓源性抑制细胞能量代谢的特点

髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells, MDSCs)作为免疫调节细胞,在肿瘤发生和发展中起重要作用。糖代谢参与MDSCs功能的调节,但是,对于肿瘤进程中MDSCs代谢水平的变化,相关报道甚少。基于此,本研究利用小鼠肿瘤模型,采用流式细胞术先后分析肿瘤发生中MDSCs的丰度、周期及线粒体质量,利用ELISA试剂盒检测MDSCs乙酰辅酶A的含量,并在2-脱氧-D-葡萄糖(2-deoxy-D-glucose, 2-DG)改变糖代谢水平之后检测线粒体质量和细胞凋亡。结果发现:肿瘤发生中MDSCs的丰度明显增加,进入分裂期的细胞数增多;肿瘤状态下MDSCs乙酰辅酶A的含量增加,线粒体质量显著增加; 2-DG处理后,肿瘤条件下MDSCs的线粒体质量恢复至正常水平且细胞凋亡减少。以上结果表明,在肿瘤发生过程中, MDSCs主要依赖氧化磷酸化代谢获取能量,改变其糖代谢水平可能导致细胞功能变化。     

ChREBP在糖脂代谢和肿瘤中的作用及其机制的研究进展

高发的糖尿病、肥胖症、脂肪肝等代谢性疾病和肿瘤对生活品质和生命健康带来极大威胁,寻找更加有效的药物靶标至关重要。碳水化合物反应元件结合蛋白(carbohydrate responsive element binding protein, ChREBP)是调控糖脂代谢的转录因子,显著影响肝脏糖酵解、脂质生成和胰岛素敏感性,在胰岛中促进β细胞适应性增殖,提示ChREBP对糖尿病等代谢性疾病的发展起重要作用。近年发现,ChREBP在肝癌、结直肠癌等肿瘤的发生发展中举足轻重。现就ChREBP的结构及特点、在正常组织和肿瘤中的作用及机制进行综述。ChREBP作为细胞代谢和肿瘤发生发展的纽带,为代谢性疾病和肿瘤研究提供了新的思路,其潜在靶标具有临床应用前景。     

细胞自噬及其与肿瘤关系的研究进展

细胞自噬是一种细胞自我降解的过程,在适应代谢应激、保护基因组完整性及维持内环境稳定方面起到重要作用。在许多人类肿瘤中存在自噬水平的改变。肿瘤发生发展的不同阶段,自噬起到了促进和抑制的双重作用。该文综述了细胞自噬的分子机制及其与肿瘤关系的主要研究进展。     

p53在肿瘤发生过程中的功能研究及进展

p53是迄今为止细胞中最为重要的肿瘤抑制因子之一.p53能够响应细胞内外众多的信号刺激,通过抑制细胞生长、诱导细胞凋亡、促进DNA损伤修复等过程抑制肿瘤的发生发展.近年来发现p53在细胞自噬、细胞代谢,尤其在葡萄糖代谢中也发挥重要作用.p53在超过1/2的人类肿瘤中,发生缺失或突变,提示p53突变和肿瘤发生是紧密相关的.本文将主要结合本研究组近十年来围绕p53所开展的相关研究,从p53自身稳定性的调控机制、p53与肿瘤发生、p53与细胞代谢以及p53调控非编码RNA方面进行简要综述,并展望p53研究的新方向.     

肿瘤代谢异质性的研究进展

肿瘤的发生、发展过程伴随着明显的代谢变化。肿瘤是一个异质性的、多细胞相互作用的整体,这决定了肿瘤的代谢模式是具有高度异质性并与微环境相互作用的,而非单一且孤立的。近来的研究表明,肿瘤及微环境中细胞的代谢改变为肿瘤的生长及恶性进展创造了有利条件。肿瘤多样的能量来源、灵活的代谢调控,保证了肿瘤细胞在增殖、转移过程中不受血运等因素的限制。肿瘤内不同群体间通过代谢偶联相互调控,促进炎症环境形成,抑制免疫系统活性,为肿瘤创造了一个有利的生长环境。该综述将讨论肿瘤灵活异质的、多细胞互作的代谢模式对提高肿瘤的生存能力及其对临床疗效的影响。     

细胞自噬与肿瘤发生关系的研究进展

细胞自噬是真核生物中高度保守的依赖于溶酶体的降解过程,在维持细胞物质代谢、内环境稳定及基因组完整性等方面起重要作用.自噬功能紊乱与机体多种疾病的发生密切相关.近年来,大量的研究表明,人类多种肿瘤中存在自噬异常,自噬在肿瘤发生发展的各个阶段均扮演着重要角色.本文旨在介绍近年来细胞自噬的研究进展,重点阐述细胞自噬与肿瘤发生的关系,及其在肿瘤治疗中的作用.     

MiRNA-664在肿瘤中的研究进展

近年来,研究者在肿瘤发生发展的相关研究中发现,microRNA-664(miR-664)很可能是一个在肿瘤发展进程中发挥重要作用的miRNA。和肿瘤周围的正常组织相比,在不同的肿瘤组织中,miR-664的表达水平有些出现升高,有些出现降低,因此,其在不同肿瘤中发挥的生物学功能也不尽相同。相关研究证实,miR-664可影响细胞的增殖、周期调控、再生等过程,而其在代谢、凋亡和自噬等生物学功能中发挥何种作用仍需进一步深入探究。更加系统的深入研究miR-664将有助于发掘其在基因靶向诊断与治疗领域中的应用。     

细胞糖代谢方式改变与肿瘤转移的相关性

肿瘤转移是引起肿瘤相关死亡的主要原因,肿瘤细胞的代谢异常在肿瘤转移中扮演重要角色。肿瘤的糖代谢以“Warburg效应”为显著特征,即细胞在有氧条件下也以糖酵解为主要糖代谢途径提供能量。而这种现象在转移性肿瘤细胞中更为突出,表现为葡萄糖的大量摄取、高糖酵解速率和核酸合成速率等,这为肿瘤细胞的快速生长和增殖提供了重要的能量和物质基础。对于肿瘤转移过程中相关代谢改变的研究,将为最终揭示肿瘤转移的机制打下基础。本文综述肿瘤细胞糖代谢中糖酵解、线粒体有氧代谢及磷酸戊糖途径中的变化与肿瘤转移发生的相关性,其结果为进一步从调控肿瘤代谢角度发现新的肿瘤转移控制手段提供了启示。     

细菌在胃肠道肿瘤发生中的作用及其机制

胃肠道肿瘤具有较高的发病率和死亡率,其防治已成为重要的公共卫生问题。胃肠道内的菌群常参与机体的代谢和免疫反应,协同维持机体的平衡状态。多项研究发现消化道内细菌种类和数目的变化在胃肠道肿瘤的发生和发展中具有重要作用。细菌可通过毒力因子、生物膜、代谢产物等多种因素参与致肿瘤作用,甚至影响化疗药物的疗效,然而,细菌在肿瘤发生中的作用地位尚不明确。因此,本文对细菌致胃肠道肿瘤发生发展的机制进行综述,以期为胃肠道肿瘤的早期防治提供理论依据。     

Axin在肿瘤发生中的作用机制

阐明肿瘤发生机制的细胞信号转导途径的研究是当今生物医学领域研究的热点。Axin是一个肿瘤抑制因子,它以构架蛋白的形式在Wnt、JNK、p53、TGF-β、G蛋白信号转导途径等众多信号转导途径中参与细胞生长、增殖、分化、癌变和凋亡等多种重要细胞命运的调控过程。现从Axin的发现、Axin通过多种信号转导途径抑制肿瘤发生和AXIN1基因突变与肿瘤发生之间的关系这三个方面介绍肿瘤抑制因子Axin与肿瘤之间的研究进展。     

线粒体功能异常与肿瘤的生成

肿瘤的发生是一个多种信号网络相互参与调节的复杂过程,随着进程的继续,肿瘤细胞逐渐表现出无限增殖、抵抗凋亡、逃避免疫监督、侵袭与转移以及出现异常的代谢途径等标志性特征。线粒体作为一种独特的细胞器,其在细胞能量代谢、氧自由基生成和细胞凋亡等过程中的作用都与肿瘤细胞的发生密切相关。文中就近年来线粒体功能异常在肿瘤发生、形成中所发挥的作用进行综述。     

肠道菌群与胃肠肿瘤关系的研究进展

随着人们对肠道菌群认识的深入,其在胃肠肿瘤发生、发展和防治中的作用越来越受到重视。大量研究表明:失调的肠道菌群可通过产生促肿瘤代谢产物及毒素、影响宿主免疫等促进胃肠肿瘤的发生发展;相反,健康且平衡的肠道菌群可增强宿主的抗肿瘤效应而抑制胃肠肿瘤发生发展、改善其预后。本文从肠道菌群与胃肠肿瘤的相关性、肠道菌群对胃肠肿瘤的影响机制及防治应用等角度,对二者关系的最新研究进展作一综述,旨在为胃肠肿瘤的预防、早诊和治疗提供新的思路。     

脂质代谢在乳腺癌发病中的作用

乳腺癌已经成为全球第一大癌症,其发病机制及治疗方法的探索越来越受到人们重视。脂质代谢异常是癌细胞中最突出的代谢改变之一,探索乳腺癌细胞中脂质代谢的改变,以寻找新的诊断指标和治疗靶点是至关重要的。本文从脂肪酸代谢、甘油三酯代谢、胆固醇代谢和脂质代谢信号通路4个方面介绍脂质代谢异常在乳腺癌中的研究进展,为靶向脂质代谢治疗乳腺癌提供新思路和新方法。     

转酮酶在癌症中的作用及其机制研究进展

肿瘤细胞的一大重要特征是代谢水平的改变。戊糖磷酸途径作为细胞产生NADPH和五碳糖的主要通路,在肿瘤发生发展过程中发挥着重要功能。转酮酶是戊糖磷酸途径中的关键酶之一,越来越多的研究表明其与癌症病人预后具有显著相关性。作为肿瘤诊断、治疗的潜在靶标,转酮酶具有重要的研究价值。我们就目前癌症研究中对转酮酶的研究进展做简要综述。     

小窝蛋白-1：肿瘤细胞氧化应激靶标

细胞内异常的氧化代谢是肿瘤发生的标志之一。氧化代谢过程中产生的过量活性物质可能通过诱导基因突变和激活致癌通路促进细胞癌变。因此,抗氧化治疗被认为是肿瘤防治的重要策略。小窝蛋白-1 (caveolin-1, Cav-1)是胞膜窖的重要组成蛋白质,其分子量为22～24 kDa。Cav-1不仅直接参与胞膜窖结构的形成、膜泡运输、胆固醇稳态维持,还通过其"脚手架"结构域与众多信号分子相互作用,调控细胞的生长、发育和分化,具有非常广泛的生理和病理作用。研究表明,Cav-1能够通过调节氧化应激介导多种肿瘤的发生和发展,靶向激活Cav-1还可以清除氧化应激过程中产生的活性物质。细胞氧化应激产生的活性物质反过来也可以调节Cav-1的表达、降解、翻译后修饰和其介导的膜转运。多种抗氧化剂可以调节肿瘤细胞中Cav-1介导的信号转导途径从而发挥抗肿瘤活性。本文简要综述了Cav-1及氧化应激在肿瘤发生和发展中作用的最新研究进展,旨在为临床肿瘤防治提供新思路。