Nrf2激动剂CDDO-Im对高脂饮食诱导的肥胖小鼠肝脏脂肪变性的影响

摘要 目的：探究Nrf2激动剂CDDO-Im对高脂饮食诱导的肥胖小鼠肝脏脂肪变性的作用。方法：33只雄性C57BL/6J小鼠随机分为两组：一组16只饲喂普通饲料,另一组17只饲喂高脂饲料建立肥胖模型。造模成功后将小鼠随机分成四组：普通饲料溶剂对照组（Control ND组）、普通饲料Nrf2激动剂组（Nrf2(+) ND组）、高脂饲料溶剂对照组（Control HFD组）和高脂饲料Nrf2激动剂组（Nrf2(+) HFD组）。分别给予Nrf2激动剂CDDO-Im和等体积溶剂灌胃干预6周后,检测各组小鼠血清甘油三酯（TG）、总胆固醇（T-CHO）和低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）。苏木素-伊红（HE）染色观察肝脏组织形态学变化。RT-qPCR检测肝脏Nrf2下游抗氧化基因Nqo1、Ho1和Gclc的mRNA表达水平,Western Blot检测肝脏NQO1、HO-1和GCLC的蛋白表达水平。结果：与正常小鼠相比,肥胖小鼠的体重、TG和LDL-C升高（P＜0.05）,肝脏脂肪变性增加,GCLC的蛋白表达水平降低（P＜0.05）。在肥胖小鼠中,与溶剂对照组相比,Nrf2激动剂组小鼠的体重、血清TG降低（P＜0.05）,肝脏脂肪变性减轻,Nqo1和Gclc的mRNA表达水平升高（P＜0.05）,NQO1和GCLC的蛋白表达水平升高（P＜0.05）。结论：Nrf2激动剂CDDO-Im可改善高脂饮食诱导的肥胖小鼠肝脏脂肪变性,可能与Nrf2激动剂CDDO-Im激活抗氧化基因的表达来减轻肝细胞氧化应激有关。     

姜黄素诱导Nrf2核转位对脂多糖引起库普弗细胞分泌炎症细胞因子的影响

目的：研究姜黄素诱导大鼠Kupffer细胞Nrf2核转位对脂多糖（LPS）引起的炎症细胞因子分泌的影响。方法：分别用10μM、20μM和30μM干预Kupffer细胞8h,诱导Nrf2核转位水平;将Kupffer细胞随机分为对照组、LPS组和干预组,对照组正常培养未加姜黄素和LPS,LPS组用10μg／mL的LPS加入Kupffer细胞培养液共同培养2h;干预组用30μM姜黄素干预8h后,余处理同LPS组。Western blot检测Nrf2核转位水平,分光光度法检测细胞MDA、GSH水平,ELISA法检测上清液TNF-α和IL-6,放免法检测IL-1β。结果：①姜黄素诱导Kupffer细胞Nrf2核转位,核转位水平随浓度增加而增高。②LPS组MDA水平较对照组显著升高（P〈0．01）,干预组MDA水平较LPS组显著降低（P〈0．01）,仍显著高于对照组（P〈0．01）。LPS组GSH水平较对照组显著降低（P〈0．01）,干预组GSH水平较LPS组显著升高（P〈0．01）,仍显著低于对照组（P〈0．01）。③LPS组上清液TNF-α,IL-1β和IL-6显著高于对照组（P〈0．01）,干预组均显著低于模型组（P〈0．01）,但显著高于对照组（P〈0．01）。结论：姜黄素通过诱导Kupffer细胞Nrf2核转位,降低LPS诱导的氧化应激损伤,抑制Kupffer细胞分泌炎症细胞因子。     

Dll4蛋白在高脂饮食喂养大鼠脂肪组织炎症中的作用

目的 探讨Delta-like ligand 4（Dll4）蛋白在高脂饮食喂养大鼠脂肪组织中的表达及其与脂肪组织炎症的关系.方法 将20只SPF级雄性Sprague-Dawley大鼠随机分为正常饮食组（SD,n=10）和高脂饮食组（HFD,n=10）喂养16w后,应用免疫组化及Western blot方法检测脂肪组织中Dll4及炎症通路NF-κB磷酸化、IL-6的表达.结果 免疫组化结果显示,HFD组Dll4表达量显著升高（P〈0.001）;Western blot结果与免疫组化结果相一致,Dll4蛋白表达量是SD组的1.34倍（P〈0.01）;磷酸化核转录因子NF-κB表达水平升高,HFD组为SD组的2.03倍（P〈0.01）;HFD组炎症细胞因子IL-6水平明显升高,为SD组的3.02倍（P〈0.01）.结论 高脂饮食可增加脂肪组织中Dll4蛋白表达,促进了脂肪组织中炎症的发生.     

GLN缓解中华鳖免疫应激反应机制的初步研究

本文探讨GLN缓解中华鳖（Trionyxsinensis）免疫应激反应的作用机制,为通过营养调控手段增强机体免疫保护作用,促进水生动物健康养殖提供依据。试验选择体重接近的健康中华鳖60只,随机分为3组,分别腹腔注射0．7％NaCl、500μgLPS／KgBW、500μgLPS＋100mgGLN／KgBW。检测不同时段血浆COR、TNF—α、IL-1β、IL-6、IgM、IgG、IgA、LSZ、GSH、GSH—PX、MDA以及肝脏PRO、GSH、GSH—PX、MDA含量的变化。结果表明：注射LPS引起中华鳖产生了免疫应激反应,血浆中COR、TNF—α、IL-1β、IL-6、IgM、GSH—PX、MDA和肝脏组织PRO、GSH—PX、MDA含量在相应时段显著升高（P〈0．05）,而血浆和肝脏GSH含量显著降低（P〈0．05）;补充GLN不仅缓解了COR、TNF—α、IL-1β和IL-6等的上升趋势,而且使非特异性免疫抑制剂（MDA）水平降低。LPS作为免疫原可引起中华鳖产生免疫应激反应,补充GLN可以缓解免疫应激,对中华鳖具有免疫保护作用。     

银杏叶提取物对对乙酰氨基酚诱导的小鼠急性肝损伤的保护作用

目的：探究银杏叶提取物（GBE）对对乙酰氨基酚（APAP）诱导的小鼠急性肝损伤的保护作用及其机制。方法：30只小鼠随机分为对照组、模型组、GBE低、中、高剂量组（50,100,and 200 mg·kg^-1）,每组6只。除对照组外,剩余小鼠腹腔注射APAP （300 mg/kg）一次,随后GBE低、中、高剂量组按照相应剂量灌胃给药,治疗2 d后取材。观察各组肝脏大体情况和肝组织的病理组织学变化;取血测定各组小鼠血清中ALT、AST的活性和TNF-α、IL-6的水平;取肝检测各组肝组织中SOD、MPO的活性和GSH、MDA的含量;通过Western blot检测各组肝组织中Nrf2、HO-1蛋白的表达量。结果：与对照组相比,模型组肝脏明显肿大,病理表现差,血清中ALT、AST、TNF-α、IL-6的水平显著升高（P<0.01）,肝组织中GSH的含量和SOD的活性显著降低（P<0.01）,MDA的含量和MPO的活性显著升高（P<0.01）,Nrf2、HO-1蛋白表达明显下调（P<0.01）。与模型组相比,GBE组肝脏肿大减轻,病理表现有所改善,血清中ALT、AST、TNF-α、IL-6的水平显著降低（P<0.01）,肝组织中GSH的含量和SOD的活性显著提高（P<0.01）,MDA的含量和MPO的活性显著降低（P<0.01）,Nrf2、HO-1蛋白表达上调（P<0.05）,其中高剂量GBE组治疗效果最明显。结论：GBE可对APAP诱导的小鼠急性肝损伤具有保护作用,其作用机制可能是通过Nrf2/HO-1抗氧化途径发挥作用。     

Nrf2及其相关因子在非酒精性脂肪肝炎形成过程中的作用

目的：通过观察大鼠非酒精性脂肪肝炎（NASH）形成过程中脂质代谢、肝组织病理学改变、核因子E2相关因子2（Nrf2）及相关键因子的转录和蛋白水平的变化,探讨Nrf2及其相关因子在NASH形成过程中的作用。方法：sD大鼠分为正常组和模型组,以饲喂高脂饲料建立非酒精性脂肪肝炎模型,分别于4、12周末处死,检测血清和肝组织中谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）含量;油红O染色法检测肝组织内脂肪沉积变化,常规HE染色观察肝组织病理学改变,计算NAFLD活动度积分（NAS）,免疫组化检测肝组织Nrf2表达;Real-time PCR和Westernblot技术检测肝组织Nrf2及其相关因子mRNA和蛋白表达水平。结果：①4周模型组大鼠血清ALT、AST、TC和肝组织TC、TG、LDL-C等指标较同期正常组均显著增高（P〈0．01,P〈0．05）,12周模型组大鼠血清、肝组织脂质含量持续增高（P〈0．01,P〈0．05）,肝组织HDL-C较正常组显著降低（P〈0．05）,比4周变化明显。②4周和12周模型组大鼠肝细胞内沉积大量脂肪滴,肝细胞脂肪变严重,伴有肝细胞气球样变;且随着高脂饮食喂养时间的延长,肝组织内脂肪沉积以及肝细胞脂肪变程度明显加重,NAFLD评分、Nrf2表达强度均显著增高（P〈0．01）。③4周、12周模型组大鼠Nrf2、H01、NQOt、rGCS、GST的mRNA和蛋白表达均有不同程度的上调或抑制,且12周比4周变化明显（P〈0．01,P〈0．05）。结论：Nrf2及相关因子可能参与了非酒精性脂肪性肝病的发生发展过程,在NASH形成过程中起着重要的作用。     

非酒精性脂肪性肝炎大鼠肝脏血管内皮生长因子表达的意义

目的探讨血管内皮生长因子（VEGF）在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）大鼠肝脏的表达及意义。方法 20只大鼠随机分为对照组（10只）和模型组（10只）,分别给予标准饮食和高脂饮食16周,进行肝脏病理学检查和血生化指标分析;采用超高频小动物超声诊断仪检测肝脏及其血流动力学改变,利用分子生物学方法检测肝组织VEGF表达水平。结果模型组大鼠ALT、AST和TC增高（P〈0.05）。肝组织病理表现为大小泡混合性脂肪变性,伴肝细胞气球样变性、炎性细胞浸润、碎片状坏死和少量纤维组织增生。超声结果为肝脏增大,肝缘圆钝,实质回声细密增强,后方组织明显衰减,与脂肪肝病理结果一致;门静脉内径增大,肝静脉内径减小（p〈0.05）,静脉流速降低。肝组织VEGF蛋白和mRNA表达明显增加（P〈0.05）,VEGF蛋白主要表达在肝细胞和窦内皮细胞。结论 NASH肝脏VEGF蛋白和mRNA表达明显增加,VEGF可能参与NASH肝脏血流动力学的异常。     

高脂饮食诱导的C57BL／6J肥胖小鼠脂肪组织RIP140基因表达水平的研究

目的：探讨高脂饮食致肥胖小鼠脂肪组织RIP140mRNA表达水平的变化及其与胰岛素抵抗的关系。方法：将C57BL／6J雄性小鼠随机分为正常饮食（NFD）组、高脂饮食（HFD）纽分别喂养14周后,测量两组小鼠体重,以NFD组小鼠体重作为对照,选取HFD组中体重大于对照组小鼠平均体重20％的小鼠作为肥胖组小鼠。对照组和肥胖组小鼠取血测甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、空腹血糖（FBG）、空腹胰岛素水平（FIns）,计算稳态模型胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）;采用RT—PCR技术检测两组小鼠附睾脂肪组织RIP140 mRNA的表达水平,并进行统计学分析。结果：HDF组小鼠中有12只符合标准计入肥胖组。肥胖组小鼠TG、TC、FBG、Fins（P〈0．05）,HOMA-1R（P〈0．01）均明显高于对照组;肥胖组小鼠脂肪组织RIP140mRNA的表达高于对照组,差异具有统计学意义（P〈0．05）;相关分析显示小鼠脂肪组织R1P140 mRNA表达水平与TG水平呈正相关（r=0．536,P〈0．05）,与胰岛素抵抗指数呈正相关（r=0．465,P〈0．05）,而与TC、FBG、Fins水平相关分析无统计学意义（P〉0．05）。结论：高脂饮食诱导的肥胖小鼠脂肪组织RIP140 mRNA表达增加,并与胰岛素抵抗程度呈正相关。     

表没食子儿茶素没食子酸酯对高脂饮食大鼠脂肪组织TNF-α表达的影响及意义

目的 探讨表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）对高脂饮食大鼠脂肪组织中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）表达的影响及其与胰岛素敏感性的相关性.方法 将30只SPF级雄性SD大鼠随机分为正常饮食组（ND组,n=10）和高脂饮食组（HFD组,n=20）.喂养16w,当两组大鼠体质量出现显著差异后（P〈0.05）,将HFD组按随机区组原则分为单纯高脂组（HFD组,n=10）和EGCG干预组（HFD＋0.32%EGCG,EGCG组,n=10）.干预16w.留取血清及附睾周脂肪组织.检测每组大鼠空腹血糖（FBG）、胰岛素水平（FINS）及游离脂肪酸（FFAs）,并计算胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）;应用Real-time PCR及Western blot方法检测附睾周脂肪组织中TNF-α表达水平.结果 （1）与HFD组相比,EGCG组FINS水平显著下降[分别为（13.83±0.79）mIU/l vs.（31.71±3.61）mIU/l,P〈0.05];HOMA-IR值下降[分别为（3.36±0.31） vs.（7.59±0.99）,P〈0.05];FFAs值亦明显下降[分别为（0.38±0.08）mmol/l vs.（0.81±0.11）mmol/l,P〈0.05];三组大鼠FBG水平无明显统计学差异（P〉0.05）.（2）与ND组相比,HFD组脂肪组织中TNF-αmRNA水平显著升高[分别为（0.0033±0.00070）vs.（0.0010±0.00008）,P〈0.01];而EGCG组较HFD组则明显下降[分别为（0.0018±0.00037）vs.（0.0033±0.00070）,P〈0.05];同时,EGCG组TNF-α蛋白表达量低于HFD组[分别为（0.42±0.09）vs.（0.67±0.09）,P〈0.05];（3）EGCG组与ND组无明显差异（P〉0.05）.结论 EGCG改善高脂饮食大鼠胰岛素敏感性可能与减轻脂肪组织TNF-α介导的炎症状态相关.     

奥美沙坦减轻高脂饮食诱导的非酒精性脂肪肝病的机制研究

目的探讨奥美沙坦对于高脂诱导的非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的影响及可能机制。方法健康雄性8周龄C57BL／6小鼠24只随机分为高脂组（n=16）和正常饮食组（n=8）,高脂组小鼠高脂饮食（60％的脂肪）12w后再随机分为高脂饮食对照组（n=8）、高脂饮食治疗组（n=8）。高脂饮食治疗组小鼠给予0．75mg／kg／d的奥美沙坦灌胃8w,灌胃结束后处理小鼠,留取空腹血样本检测AST和ALT。肝组织冰冻切片行油红O染色观察脂肪变;石蜡切片行HE和F4／80免疫组化染色观察肝脏炎症变化;实时荧光定量PCR检测肝脏TNF-α和IL-6mRNA的表达水平;WesternBlot检测肝组织中IκB-α、p-IκBa、NF—κB信号通路的活化。结果奥美沙坦显著抑制了高脂诱导的NAFLD脂肪变性,并明显改善肝功能。实时荧光定量PCR结果表明奥美沙坦能显著降低肝脏组织中TNF-α和IL-6mRNA表达水平（P〈0．05）;Western Blot结果显示奥美沙坦显著抑制肝脏NF-κB信号通路活化。结论奥美沙坦显著抑制NAFLD小鼠肝脏炎性病变而保护肝功能,其机制与抑制NF-κB信号通路活化以及降低肝脏TNF-α和IL-6mRNA水平有关。     

三种啮齿类动物非酒精性脂肪肝形成及机制探讨

目的 分析物种差异对NAFLD模型复制的影响,探讨不同鼠种NAFLD形成及其机制.方法 长爪沙鼠、SD大鼠、ICR小鼠各20只,按种属随机分为对照组及模型组,对照组给予普通饲料,模型组给予高脂饲料.16周后,观察肝脏HE及Mallory三色染色病理变化,计算肝指数,检测血清血脂(CHO、TG、LDL-c、HDL-c)、肝功能(GOP、GPT)及肝组织中抗氧化酶(SOD、GSH-PX、CAT)活性及羟脯氨酸(Hyp)、丙二醛(MDA)、游离脂肪酸(FFA)水平.结果 与对照组比较,各模型组:沙鼠Hyp、CHO、TG、LDL-c、HDL-c、肝指数、GOP、GPT、MDA、FFA均升高,SOD、GSH-PX、CAT活性降低(P＜0.05,P＜0.01),肝脏出现纤维化;大鼠CHO、肝指数、GOP、GPT、FFA、SOD活性升高,MDA含量、GSH-PX、CAT活性降低(P ＜0.05,P＜0.01),有局灶性脂肪肝炎;小鼠CHO、LDL-c、HDL-c、肝指数、CAT活性升高,MDA含量降低(P ＜0.05,P＜0.01),肝脏病理正常.结论 三种动物在脂质代谢、肝功能、氧化应激等方面有显著的差异,并形成了不同的NAFLD模型:沙鼠形成伴高TG、CHO血症的肝纤维化模型、大鼠形成伴高CHO血症的局灶性脂肪肝炎模型、小鼠形成高胆固醇血症模型但肝脏未发生明显的病理改变.     

有氧运动对非酒精性脂肪肝大鼠肝细胞PPAR琢mRNA 表达的影响*

目的：研究有氧运动对非酒精性脂肪肝大鼠肝细胞PPARα表达的影响,探讨运动对非酒精性脂肪肝的保护防治作用.方法：36只雄性SD大鼠随机分为对照组,高脂组和高脂运动组.后两组喂食普通饲料的同时在实验前三周给予脂肪乳剂灌胃,以诱发脂肪肝.七周有氧运动后测大鼠体重、肝湿重、测血浆TC、TG、ALT、SOD及MDA水平;采用荧光定量PCR法测肝细胞PPARα mRNA的表达水平.结果：1）与对照组相比,高脂组TC、TG显著升高（P＜0.05,P＜0.01）,高脂运动组均无显著性差异.高脂组TC、TG显著高于高脂运动组（P＜0.01,P＜0.01）.2）高脂组PPARα mRNA表达显著低于对照组（P＜0.05）和高脂运动组（P＜0.01）;高脂运动组显著高于对照组.3）高脂组肝小叶结构模糊,肝窦界限不清,汇管区结构模糊,肝细胞肿胀,有空泡样改变,肝脂肪变性.高脂运动组肝脏仍有脂肪积聚,但肝细胞空泡消失,呈好转趋势.4）高脂运动组MDA显著低于高脂组（P＜0.01）;高脂运动组SOD显著高于高脂组（P＜0.01）.结论：运动可以通过上调PPARαmRNA来促进脂肪酸氧化、降低血脂,从而有效预防肝细胞脂肪变性.     

Disruption of tumor necrosis factor alpha receptor 1 signaling accelerates NAFLD progression in mice upon a high-fat diet

Obesity is accompanied by a low-grade inflammation state, characterized by increased proinflammatory cytokines levels such as tumor necrosis factor alpha (TNFα) and interleukin-1 beta (IL-1β). In this regard, there exists a lack of studies in hepatic tissue about the role of TNFα receptor 1 (TNFR1) in the context of obesity and insulin resistance during the progression of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). The aim of this work was to evaluate the effects of high-caloric feeding (HFD) (40% fat, for 16 weeks) on liver inflammation-induced apoptosis, insulin resistance, hepatic lipid accumulation and its progression toward nonalcoholic steatohepatitis (NASH) in TNFR1 knock-out and wild-type mice. Mechanisms involved in HFD-derived IL-1β release and impairment of insulin signaling are still unknown, so we determined whether IL-1β affects liver insulin sensitivity and apoptosis through TNFα receptor 1 (TNFR1)-dependent pathways. We showed that knocking out TNFR1 induces an enhanced IL-1β plasmatic release upon HFD feed. This was correlated with higher hepatic and epididymal white adipose tissue mRNA levels. In vivo and in vitro assays confirmed an impairment in hepatic insulin signaling, in part due to IL-1β-induced decrease of AKT activation and diminution of IRS1 levels, followed by an increase in inflammation, macrophage (resident and recruited) accumulation, hepatocyte apoptotic process and finally hepatic damage. In addition, TNFR1 KO mice displayed higher levels of pro-fibrogenic markers. TNFR1 signaling disruption upon an HFD leads to an accelerated progression from simple steatosis to a more severe phenotype with many NASH features, pointing out a key role of TNFR1 in NAFLD progression.     

肥胖大鼠模型的建立及其脂代谢相关分子机制研究

目的建立饮食诱导的肥胖(diet-induced obesity,DIO)大鼠模型并初步探讨其发病的分子机制。方法用脂肪含量30%的高脂饲料饲喂雄性SD大鼠25周,观察大鼠体重、Lee’s指数、肝组织病理改变,检测大鼠空腹血糖及空腹血清胰岛素水平,并通过real-time PCR,检测成模大鼠肝脏中乙酰辅酶A羧化酶(ACC)、脂肪酸合酶(FAS)、激素敏感酯酶(HSL)以及固醇调节元件结合蛋白-1c(SREBP-1c)的表达变化。结果高脂饲料饲喂6周后,DIO组大鼠体重、Lee’s指数均显著增加;25周后肝脏脂肪异常蓄积,出现中重度脂肪肝,空腹血糖及胰岛素水平显著升高,出现明显的胰岛素抵抗。肝脏中ACC、FAS和HSL表达显著增加,SREBP-1c表达水平达到正常组的2.56倍,两组间差异极其显著。结论成功建立了DIO大鼠模型,通过检测脂代谢相关基因的表达水平,初步阐释了营养性肥胖的发生与脂代谢变化之间的关系,SREBP-1c,ACC,FAS和HSL参与了DIO的形成,从而初步揭示了脂代谢变化与营养性肥胖的发生的关系。     

Astrocyte Elevated Gene-1 (AEG-1) Regulates Lipid Homeostasis

Astrocyte elevated gene-1 (AEG-1), also known as MTDH (metadherin) or LYRIC, is an established oncogene. However, the physiological function of AEG-1 is not known. To address this question, we generated an AEG-1 knock-out mouse (AEG-1KO) and characterized it. Although AEG-1KO mice were viable and fertile, they were significantly leaner with prominently less body fat and lived significantly longer compared with wild type (WT). When fed a high fat and cholesterol diet (HFD), WT mice rapidly gained weight, whereas AEG-1KO mice did not gain weight at all. This phenotype of AEG-1KO mice is due to decreased fat absorption from the intestines, not because of decreased fat synthesis or increased fat consumption. AEG-1 interacts with retinoid X receptor (RXR) and inhibits RXR function. In enterocytes of AEG-1KO mice, we observed increased activity of RXR heterodimer partners, liver X receptor and peroxisome proliferator-activated receptor-α, key inhibitors of intestinal fat absorption. Inhibition of fat absorption in AEG-1KO mice was further augmented when fed an HFD providing ligands to liver X receptor and peroxisome proliferator-activated receptor-α. Our studies reveal a novel role of AEG-1 in regulating nuclear receptors controlling lipid metabolism. AEG-1 may significantly modulate the effects of HFD and thereby function as a unique determinant of obesity.     

PPARα信号通路激活抵抗高脂和Leptin缺失诱导的肥胖和脂肪肝

脂肪酰基辅酶A氧化酶1(acyl-coenzyme A oxidase 1,Acox1)缺失可通过内源性配体激活过氧化物酶体增殖物激活受体α(peroxisome proliferator-activated receptor-α,PPARα)及其调控的信号通路,从而减轻肥胖基因leptin突变型(ob/ob)小鼠的肥胖和脂肪肝症状,但提高了其肝癌发生率.为进一步研究PPARα信号通路在高脂日粮和leptin缺失诱导的脂肪肝形成过程中的作用,本研究以野生型、Acox1-/-、ob/ob和Acox1Δob/ob小鼠为模型,用正常日粮或60%高脂日粮饲喂10个月.结果显示,正常日粮或高脂日粮饲喂情况下,Acox1-/-和Acox1Δob/ob小鼠的体重、白色脂肪细胞体积、棕色脂肪组织含量及肝脏脂肪含量均分别显著低于WT和ob/ob小鼠.溴化脱氧尿嘧啶核苷(Brdurd)及烯酰辅酶A水合酶(L-PBE)免疫组化染色结果显示Acox1-/-和Acox1Δob/ob小鼠肝脏内肝细胞增殖及L-PBE活性、肝脏重量及其占体重的百分比均显著高于WT和ob/ob小鼠.正常日粮饲喂的WT、Acox1-/-、ob/ob和Acox1Δob/ob小鼠肝癌发生率分别为0%、100%、0%和4%,高脂日粮饲喂后,其肝癌发生率分别为0%、100%、2.9%和100%.Q-PCR结果显示Acox1-/-和Acox1Δob/ob小鼠肝脏内L-PBE、Cyp4a3、Akr1b10、ap2等基因的表达水平显著高于WT和ob/ob小鼠.综上所述,PPARα信号通路激活可以抵抗高脂日粮和leptin缺失诱导的肥胖和脂肪肝,但脂质过氧化反应可能通过Nrf2-Akr1b10信号通路促进了肝癌发生.