军事医学科学院干细胞与再生医学研究回顾与展望

干细胞具有高度自我更新、增殖和多向分化潜能,因而成为再生医学的基础.作为中国干细胞研究与应用的＂先驱＂单位和优势单位之一,我院早期开展造血干细胞生物学性能、造血调控机制、造血干/祖细胞扩增和定向诱导分化的研究,取得了一系列重要成果.相继开展的造血干细胞移植等系列研究和应用也取得了突出的成绩.近年来,我院又系统开展了胚胎干细胞自我更新与干性维持机制、干细胞增殖分化调控、干细胞建系与建库技术造血发育调控与造血干细胞移植新策略、成体干细胞治疗、肿瘤干细胞筛选与鉴定、干细胞为种子细胞的三维组织构建、干细胞再生相关药物等多个领域的研究,并取得突出进展进一步我们将瞄准干细胞与再生医学的重大科学问题和关键技术,建立高水平的研究和应用基地,形成我院干细胞与再生医学研究开发的关键技术体系,研发系列具有自主知识产权的关键技术和产品,并培养优秀的科研团队,进入世界先进行列.     

人胚胎干细胞建系和培养的研究进展

人胚胎干细胞(human embryonic stem cell,hESc)在再生医学、药物筛选和发育生物学等领域具有重要的研究和应用价值.本文对人胚胎干细胞建系方法的现状包括胚胎来源、内细胞团分离方法、以及人胚胎干细胞培养体系的改进作了介绍,讨论了与全能性维持和定向分化有关的信号通路的研究进展,以及胚胎干细胞研究中伦理问题的争议.     

脂肪干细胞在再生医学中的应用

再生医学是一门研究如何促进创伤与组织再生及功能重建的新兴学科,主要通过研究干细胞分化、机体等正常组织创伤修复与再生等机制来维持、修复、再生或改善损伤组织和器官功能。脂肪干细胞（adipose-derived stem cells,ASCs）是近年来从脂肪组织中分离得到的一种具有多向分化潜能的干细胞,是一种足量的、可用于实际的、有一定吸引力的自体细胞代替的供体资源,并能够广泛的用于组织修复、再生、发育的可塑性及细胞治疗等研究中。阐述了脂肪干细胞在旁分泌、软组织重建及损伤修复、骨骼肌重建、心血管重建、神经系统重建及癌症转移与入侵方面的作用模式,概括总结了目前利用脂肪干细胞参与的临床治疗方法,以期对脂肪干细胞在再生医学中应用研究提供参考。     

脐带间充质干细胞牙向分化的可行性研究

再生医学近年来受到越来越多的重视。它开启了治疗由于老化,损伤及一些先天性缺陷所造成的缺损畸形的新途径。其临床应用已涉及到各种组织的修复,包括血液,皮肤,角膜,软骨和骨等。在口腔领域,目前治疗牙缺失主要依靠修复体,种植体和牙移植。然而这些方法都存在一定的缺陷。而通过再生医学的原理和方法实现牙再生治疗可以为机体提供有生命的,有功能的,相容性好的组织结构。种子细胞是牙再生的基础与关键。在牙再生研究中,牙髓间充质干细胞,牙乳头细胞,牙周膜间充质细胞,牙囊细胞及牙源性上皮细胞等牙源性干细胞常通过诱导分化为成釉细胞或成牙本质细胞来作为种子细胞应用,在临床上却难以获取,近来研究也有用骨髓间充质干细胞或脂肪间充质干细胞细胞等非牙源性干细胞者,但其牙向分化能力及分化调控机制还不明确。跻带间充质干细胞在新近的研究中较其它非牙源性干细胞表现出更大的优势,脐带间充质干细胞更原始、具有更高可塑性、更大扩增分化潜能。在此,本文就脐带间充质干细胞向牙细胞系分化的可能性做一论述,并对其可能实现的牙向分化给出可能的方法和策略,为牙再生种子细胞的选取提供新的思路。     

人胚胎干细胞培养系统的研究进展

人胚胎干细胞（hESC）具有永久的自我更新和多潜能分化能力,可在一定条件下定向分化为三个胚层的各种细胞。这些特性使其在再生医学（细胞治疗）、药物筛选及早期胚胎发育研究中具有重要的应用前景;但人胚胎干细胞培养系统中大量的动物源性物质和复杂的未知成份大大阻碍了其医学应用价值,所以建立一个没有动物源物质、成份确定的人胚胎干细胞培养系统足非常重要的。本文简要介绍了为适应hESC临床应用和基础研究的需要,改良其培养系统的研究进展。     

体细胞重编程研究进展

多细胞生物个体的分化细胞均通过一系列动态调控机制维持其稳态,不同类型分化细胞之间的转化在自然条件下不会自发发生.通过实验手段可以逆转细胞分化的进程使之改变状态,从一种基因表达谱转换成另一套表达谱,从而实现细胞类型的转化也即重编程.目前已知可以通过4种不同途径,即核移植、细胞融合、胞质孵育及诱导多能干细胞,将终末分化的体细胞重编程为类胚胎干细胞的多能性干细胞状态,而后者具有发育成为动物个体所有细胞的能力.由于细胞重编程的过程能够将细胞命运逆转成为具有再生能力干细胞的状态,因此,这一领域的系列发现为再生医学、疾病个体化治疗及药物筛选提供了巨大的前景.     

Notch信号通路对成体干细胞分化的影响

干细胞是一类具有多种分化潜能的细胞,在不同的环境条件下,可以分化成需要的其他功能性细胞。干细胞的增殖和分化对人体起着关键作用,无论是正常新陈代谢还是再生医学治疗都离不开干细胞。干细胞按所处的发育阶段,可以分为胚胎干细胞、成体干细胞,干细胞的增殖、分化受到多条信号通路的调控。本文主要讨论Notch信号通路对不同种类的成体干细胞,包括造血干细胞、间充质干细胞、肿瘤干细胞等的分化影响,展望干细胞在医学应用中的前途,对再生医学的研究和应用具有一定的参考作用。     

小鼠精原干细胞与胚胎干细胞样细胞

近年来,通过培养小鼠精原干细胞(spermatogonial stem cells,SSCs)获得了胚胎干细胞样细胞(,embryonic stem cell-like cells,ES样细胞).这些研究表明小鼠精原干细胞不仅具备特异分化为精子的干细胞潜能,而且具备胚胎干细胞(embryonic stem cell,ES)分化为三胚层的多向分化潜能.因此.这将有助于研究干细胞的分化调控机制,并且这些研究成果延伸至人类精原干细胞,也将为再生医学获取特殊的胚胎干细胞样细胞或特异分化的精子细胞开辟了蹊径.     

干细胞与再生医学研究进展

干细胞具有分化成为体内所有类型细胞的能力,因此,其在再生医学治疗、体外疾病模拟、药物筛选等方面具有广阔的应用前景。干细胞技术在近些年取得了突飞猛进的发展,特别是诱导多能性干细胞的出现使干细胞领域经历了一场巨大的变革。我国干细胞研究在这场干细胞技术变革中取得了多项重大成果,逐渐成为了世界干细胞研究领域中的重要力量。本综述着重介绍近几年来,主要是诱导多能性干细胞技术出现之后,我国在干细胞和再生医学领域取得的重要进展,主要涵盖诱导多能性干细胞、转分化、单倍体干细胞以及基因修饰动物模型和基因治疗等方面。     

成体干细胞的研究及潜在应用

成体干细胞(adultstemcells)存在于人和哺乳动物的多种成体中,具有自我更新和一定的分化潜能.现已从骨髓、软骨、血液、神经、肌肉、脂肪、皮肤、角膜缘、肝脏、胰腺等许多组织中获得干细胞,并在部分成体干细胞的体外分离培养、扩增及诱导分化等研究中取得突破性进展,发现部分成体干细胞具有预想不到的分化潜能.成体干细胞不仅是发育生物学研究的理想模型,而且是细胞移植治疗、人工组织或器官构建的种子细胞和基因治疗的理想载体细胞,因此,在揭示生命的本质和规律及再生医学中有十分广阔的应用前景.     

体细胞重编程逆转为干细胞的研究进展

目前细胞和发育生物学上的研究成果为生物医学研究提供了广泛的前景.将完全分化的细胞重编程,不经过胚胎逆转为多能干细胞状态,这点燃了再生医学应用的新希望,这一成果从法律、道德、伦理等不同方面被人们所接受.通过体细胞克隆胚胎获得干细胞所面临的破坏胚胎的伦理限制,促使研究者去寻求将分化细胞重编程逆转为干细胞的新方法.主要论述了体细胞重编程的原理、过程及不经过胚胎逆转为多能干细胞的方法.     

招募内源性干细胞-组织再生之梦

组织干细胞是成体组织中存在的一类尚未分化、能自我更新和增殖的特殊细胞群,具有分化为多种组织细胞的潜能.一般处于休眠状态,在组织损伤修复和维持组织的动态平衡中发挥重要的作用.体育运动、激素、生长因子和药物能激活内源性的组织干细胞,促进组织再生或伤口修复.利用内源性修复机制刺激组织再生,一直是生物医学领域的梦想.最新的研究表明,这个梦想现在可能成为现实.本文简要介绍了组织干细胞的内源性修复、内源性修复的生理学机制、招募内源性干细胞的主要方法及目前采用招募内源性干细胞修复和再生组织这一策略尚需克服的困难和临床应用前景.     

诱导多功能干细胞(iPSC)技术的研究进展

诱导多功能干细胞(iPSC)是采用基因重排的方法,使已分化的成体细胞重新获得多向分化潜能的细胞.由于它具有多种组织分化的特性,不存在伦理方面的争议,成为再生医学领域的研究热点.小鼠、人的多种分化的成体细胞已被成功诱导为具有多向分化潜能的多功能干细胞.诱导分化技术不断得到验证与改进,正在逐步得到推广,为iPS细胞向临床应用打下了坚实的基础.     

干细胞概述

干细胞是存在于胚胎和成体中的一类特殊细胞,它能长期地自我更新,在特定的条件下具有分化形成多种终末细胞的能力,不同来源的干细胞分化潜能各异。从早期胚胎内细胞团分离的胚胎干细胞能分化形成个体所有的细胞类型,并具有在体外无限增殖的能力,是最具有临床应用前景和研究价值的干细胞之一。在成体各种组织和器官中也存在成体干细胞,用于维持机体结构和功能的稳态。近期有关成体干细胞可塑性的研究和成体组织中多能干细胞存在的证据扩大了人们对成体干细胞分化潜能的认识。干细胞具有的多向分化潜能和自我更新能力使其成为未来再生医学的重要种子细胞,并成为研究人类早期胚层特化和器官形成、药物筛选以及基因治疗的最佳工具。     

机械力及力学信号转导影响干细胞命运的研究进展

干细胞作为一种未分化的祖细胞,目前已被广泛应用于开展组织损伤修复、再生以及干细胞特异谱系分化的研究.大量研究表明,干细胞所处的微环境对调控干细胞的生长和分化具有重要作用,多种溶液介质、细胞外基质和信号通路等参与了干细胞命运的调控.尽管已有大量研究证明,溶液介质(如激素和生长因子)在干细胞的生长和分化中发挥重要作用,但近年来越来越多的研究表明,机械力及力学信号转导同样在干细胞自我更新、分化、衰老和凋亡等细胞生理过程中起到重要的作用.本文将对机械应力响应的细胞基础、生物力学及力学信号调控干细胞自我更新和分化,以及生物力学调控干细胞命运可能的作用机制几个方面加以综述.     

胚胎干细胞及诱导多能干细胞向心肌细胞分化和调控的研究进展

胚胎干细胞（embryonic stem cells,ESCs）具有自我更新、无限增殖和多向分化的特性,包括分化成心脏组织的多种类型细胞。经体细胞重编程产生的诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells,iPS）也被证明有类似胚胎干细胞的特性。但这些多能干细胞向心肌细胞自发分化的效率非常低,因此,如何有效地诱导这些多能干细胞向心肌细胞的定向分化对深入认识心肌发生发育的关键调控机制和实现其在药物发现和再生医学,如心肌梗塞、心力衰竭的细胞治疗以及心肌组织工程中的应用均具有非常重要的意义。该文重点综述了近年来胚胎干细胞及诱导多能干细胞向心肌细胞分化和调控的研究进展,并探讨了这一研究领域亟待解决的关键问题和这些多能干细胞的应用前景。     

生物反应器在干细胞培养中的应用研究进展

干细胞是一类具有自我更新能力和多向分化潜能的细胞,在再生医学、药物筛选及毒理学等生物医学领域呈现出诱人的前景。通过目前的干细胞分离培养技术可获得的干细胞数量极少,远远不能满足临床需要,因此体外大规模扩增培养干细胞是亟待解决的问题。该文简述了适用于干细胞培养的各种生物反应器的特点,以及悬浮生物反应器体系在不同类型干细胞群中的研究应用。同时对利用生物反应器培养干细胞过程中几个主要的关键参数进行了阐述,将为干细胞的培养和研究从思路和方法上提供参考。     

缺氧对于间充质干细胞分化的影响

间充质干细胞(mesenchymal stem cell,MSC),是来源于中胚层的具有自我更新能力和多向分化潜能干细胞,在体内外可以分化成骨、软骨、脂肪、肌腱和肌细胞等.由于其强大的分化潜能,MSC在组织工程与再生医学方面具有广泛的应用前景.MSC存在于高度受调控的被称为"壁龛"的微环境中.干细胞壁龛处于一个缺氧的环境中,氧分压可以低至7.2 mmHg.同时MSC是肿瘤微环境的重要的细胞组成成分,肿瘤微环境也是存在于一个缺氧的环境中.了解MSC在缺氧状态下的分化能力,对于组织工程、再生医学和肿瘤的发生发展研究具有重要的意义.缺氧相关的信号转导参与MSC定向分化能力的过程.目前MSC在缺氧状态下的成脂和成骨分化的研究存在着差异,这些研究结果的差异可能是由于MSC的异质性以及实验操作不同所引起.     

中胚层细胞谱系研究

深入认识中胚层细胞谱系产生和发育分化过程有助于体外获得大量可用于移植的、有功能的中胚层来源成体干细胞,为基础科学和再生医学治疗提供理论指导。中国科学院战略性科技先导专项"干细胞与再生医学研究"项目内的中胚层研究,以肌肉和血液两个中胚层来源细胞谱系决定为切入点,探讨中胚层细胞谱系在发育分化过程中的重要功能和调控机制,建立成体干细胞体外扩增培养体系,为中胚层来源干细胞的自我更新、迁移增殖和定向分化研究提供重要的理论基础,并为中胚层系统疾病提供治疗靶点和细胞来源。现将对先导项目启动五年来开展的研究内容及其取得的研究成果进行介绍。     

细胞谱系重编程研究进展

重编程研究是近年来干细胞与再生医学领域中里程碑式的研究突破,打破了人胚胎干细胞研究带来的伦理桎梏,为再生医学临床应用带来了一片新天地.但诱导性多能干细胞(induced pluripotent stem cells,iPS)制作过程繁琐,重编程效率偏低,且仍需如同胚胎干细胞一样,经过步步诱导分化而获得目的细胞,最关键的是,目的细胞的安全性问题仍亟待解决.谱系重编程,在广义的角度上来说,至少从1987年即已展开,20世纪末引发成体干细胞研究热潮的"可塑性"研究也可归为谱系重编程研究,在iPS重编程研究的推动下,谱系重编程技术正在蓬勃发展,并被再生医学研究者给予了厚望,尤其是在可预见的将来,其在个体化治疗上具有的优势将不可比拟.