基于二元网络异步重启随机游走算法预测肺癌风险致病基因

肺癌致病基因的发现及预测有助于认识肺癌的发生机理、诊断与防治,是人类基因组研究的重要目标。应用现有二元网络重启随机游走算法预测致病基因时,一般先在疾病表型网络、蛋白质作用网络及疾病-蛋白质二分图网络内随机游走一步,然后进行网络间跳转,这种策略不仅搜索效率较低,还可能遗漏蛋白质(或疾病)网络中的局部拓扑信息。鉴于此,作者提出一种二元网络异步重启游走(asynchronously random walk with restart,ARWRH)算法,构建疾病表型-蛋白质异构网络,深层次挖掘潜在肺癌风险致病基因。ARWRH算法首先在疾病表型网络、蛋白质作用网络及疾病表型-蛋白质二分图网络内随机游走不同步数,然后进行网络间跳转,迭代形成稳态概率向量,从而获得候选致病基因。仿真实验表明,ARWRH算法可有效预测肺癌潜在风险致病基因,多数预测结果获得了文献证据支持。     

基于致病基因网络模块性预测风险致病基因

相关疾病基因的发现和预测有助于认识疾病发生机理及该疾病的诊断与防治,是人类基因组研究的重要目标。临床表现重叠的疾病经常由同一功能模块中的一个或多个基因变异引起,且导致疾病表型相似的基因间经常发生直接或间接相互作用,也就是致病基因具有网络模块性。鉴于此,基于k近邻思想扩展异构网络游走RWRH算法中的初始游走概率向量,作者提出一种改进的异构网络随机游走KRWRH算法,在基因-表型异构网络中深层次挖掘潜在风险致病基因。KRWRH算法通过扩展种子集合构建起始概率向量,种子集合包含已知致病基因及其k近邻基因;然后在异构网络中随机游走,通过迭代形成稳态概率向量,从而获得候选致病基因。通过对孟德尔遗传在线数据库中的18种遗传疾病进行仿真验证,说明KRWRH算法可有效预测潜在风险致病基因。     

基于节点-模块置信度及局部模块度双重约束挖掘前列腺癌候选疾病模块

前列腺癌病因及发病机理研究有助于前列腺癌预防和治疗.目前,前列腺癌生化试验研究方法成本高、耗时,而基于网络计算方法容易受基因表达谱数据不完整、噪声高及实验样本数量少等约束.为此,本文提出一种基于节点-模块置信度及局部模块度的双重约束算法(命名为NMCOM),挖掘前列腺癌候选疾病模块.NMCOM算法不依赖基因表达谱数据,采用候选基因与致病表型之间一致性得分,候选基因与致病基因之间语义相似性得分融合排序策略,选取起始节点,并基于节点-模块置信度及局部模块度双重约束挖掘前列腺癌候选疾病模块.通过对挖掘出的模块进行富集分析,最终得到18个有显著意义的候选疾病基因模块.与单一打分排序方法及随机游走重开始方法相比,NMCOM融合排序策略的平均排名比小、AUC值大,且挖掘出结果明显优于其他模块挖掘算法,模块生物学意义显著.NMCOM算法不仅能准确有效地挖掘前列腺癌候选疾病模块,且可扩展挖掘其他疾病候选模块.     

基于随机游走的风险致病基因预测研究进展

风险致病基因预测有助于揭示癌症等复杂疾病发生、发展机理,提高现有复杂疾病检测、预防及治疗水平,为药物设计提供靶标.全基因组关联分析(GWAS)和连锁分析等传统方法通常会产生数百种候选致病基因,采用生物实验方法进一步验证这些候选致病基因往往成本高、费时费力,而通过计算方法预测风险致病基因,并对其进行排序,可有效减少候选致病基因数量,帮助生物学家优化实验验证方案.鉴于目前随机游走算法在风险致病基因预测方面的卓越表现,本文从单元分子网络、多重分子网络和异构分子网络出发,对基于随机游走预测风险致病基因研究进展进行较全面的综述分析,讨论其所存在的计算问题,展望未来可能的研究方向.     

基于功能一致性和网络拓扑属性预测冠心病致病基因

基于功能一致性利用蛋白质互作网络挖掘潜在的疾病致病基因,对于了解疾病致病机理和改进临床治疗至关重要．基于基因功能一致性和其在蛋白质互作网络中的拓扑属性将基因与疾病之间建立关联,对疾病风险位点内的基因进行了致病风险预测,并通过GO及KEGG功能富集分析方法进一步筛选,预测出新的致病基因．预测出了51个新的冠心病致病基因,分析发现大部分基因参与了冠心病的致病过程．为疾病基因的挖掘提出一个新的思路,从而有助于复杂疾病致病机理的研究．     

基于支持向量机的细菌基因组水平转移基因预测

随着各种生物基因组序列测定工作的完成,大量的DNA序列数据涌现出来,为研究在基因组中寻找水平转移基因提供了极大的便利.将基因序列特征分析和支持向量机技术结合起来,通过分析基因序列的特征差异发现水平转移基因.依据以前研究工作的基础,选取了绝对密码子使用频率(FCU)作为序列特征,主要因为它既包含了基因密码子使用偏性的信息,也包含了基因所编码蛋白的氨基酸组成信息,支持向量机利用这些信息进行水平转移基因分析和预测,可以提高预测的准确性.另外,提出了基于分链的水平转移基因预测新方法,即将细菌基因组前导链和滞后链上的基因区别对待,分别进行水平转移基因预测.结果显示,基本预测方法要优于目前预测结果最好的Tsirigos等提出的基于八联核苷酸频率的打分算法,命中率的相对提高率最高达31.47%,而基于分链的方法对水平转移基因的预测取得了更好的结果.     

基于整合网络和联合策略预测心肌梗死的新致病基因

目的:基于整合网络和联合策略预测心肌梗死的新致病基因.方法:从系统生物学的角度,提出基于蛋白质亚细胞定位信息,构建区域化的蛋白质互作的整合网络;通过疾病风险基因与已知致病基因的功能一致性程度和互作相关性的强度联合筛选的新策略,预测心肌梗死的新致病基因.结果:预测出10个心肌梗死的新致病基因(CCL19、CCL25、COMP、CCL11、CCL7、F2、KLKB1、HTR6、ADRB1、BDKRB2),其中8个基因(CCL 19、CCL25、CCL11、CCL7、F2、KLKB1、ADRB1、BDKRB2)经文献证实与心肌梗死的发生发展有着密切的联系;另外2个基因(COMP、HTR6)尚需实验验证.结论:基于整合网络和联合策略预测出10个心肌梗死的新致病基因,此方法为探索复疾病的致病基因提供了新的思路,有助于阐明复杂疾病的致病机理.     

利用位点特异性打分矩阵对大肠杆菌启动子的预测

启动子是基因转录起始的一个关键性元件。本研究利用数据库中提供的大肠杆菌启动子数据,基于位点特异性打分矩阵(Position-specific scoring matrix,PSSM)算法建立了大肠杆菌启动子预测方法,并采用ROC曲线对预测结果进行评估。结果显示,本方法对大肠杆菌sigma24、sigma28、sigma32、sigma38、sigma54和sigma70启动子预测的准确度分别达到86%,96%,93%,96%,97%和74%。由于原核生物启动子序列的保守性,可将该方法推广至其他原核生物的启动子预测。     

嗜线虫致病杆菌Xna基因同源重组载体的构建及遗传转化体系的建立

构建嗜线虫致病杆菌Xna基因的同源重组载体和建立该细菌的遗传转化体系.扩增嗜线虫致病杆菌XNA基因的左右同源片段及质粒PEASY-T1上的卡那抗性基因Km;利用重叠延伸引物PCR法将这3个片段连接起来,然后将其克隆至自杀性载体PJQ200.采用电激法将同源重组载体DNA转化到供体细菌,再利用二亲本结合转移方法将供体细菌中的载体转化到受体细菌CB6菌株.结果成功地扩增了Xna基因的左右同源臂及卡那抗性基因的全长融合片段、构建了Xna基因的同源重组载体,并建立了嗜线虫致病杆菌北京变种的遗传转化体系.     

致病菌基因组岛的研究进展

细菌基因组岛是细菌基因组上的特定区域,和水平基因转移相关,具有一定的结构特点,常携带致病、耐药及与适应性等功能相关的基因。通过基因组岛在细菌间的移动,可以造成相关基因在细菌间的传播,在细菌生存和致病等过程中具有重要作用。目前已经可通过生物信息和分子生物学实验等方法对基因组岛进行预测和验证。通过对致病菌基因组岛的研究,可以阐释细菌致病性和耐药等重要功能的获得,对疾病进行溯源,在传染病预防控制中具有重要意义。     

修正非齐次马尔可夫模型应用的研究

修正非齐次模型是在齐次模型和非齐次模型基础上提出的适用于蛋白质编码区的马尔可夫模型。此模型可以用来分析生物物种进化和基因突变,模型中的马尔可夫度与序列进化水平相关联,转移矩阵与基因突变相关联。本文通过比较7类不同物种-1度马尔可夫链的含量,验证了生物物种进化反映在密码子使用上的特征;通过密码子位点间转移矩阵的计算,分析了基因突变在密码子不同位点上发生的可能性。     

核基质结合区对转基因表达的影响及其作用机制

核基质结合区(matrix attachment region,MAR)是一段在体外能与核基质结合的富含AT的DNA序列。研究发现MAR能使染色质形成环状结构;将其连到目的基因二侧构建载体并转至生物体中,发现它能增强基因转录表达水平及稳定性,在一定程度上降低转基因个体或细胞系之间转基因的表达水平的差异,这很可能是减低了基因沉默所致。现对MAR的序列特征、MAR对转基因表达的影响及对转基因效应的影响机制进行综述。     

基于空间相邻的地类转换倾向性模型的构建及应用

将景观生态学中的景观空间相邻矩阵引入土地利用变化研究,并与地类转移矩阵相结合,建立起地类转换倾向性模型.以济南市2000～2005年土地利用变化为应用案例,探讨土地利用类型空间格局对地类转换的影响.研究表明,地类转换倾向性模型的构建能够有效的反映土地利用类型在空间相邻的情况下地类间的转移倾向,有助于进一步探索区域土地利用空间格局对地类转换机制的影响,挖掘土地利用变化信息,寻求土地利用变化驱动力.最后对该模型的应用范围进行了界定.     

Fibrosis and cancer: Do myofibroblasts come also from epithelial cells via EMT?

Myofibroblasts produce and modify the extracellular matrix (ECM), secrete angiogenic and pro-inflammatory factors, and stimulate epithelial cell proliferation and invasion. Myofibroblasts are normally induced transiently during wound healing, but inappropriate induction of myofibroblasts causes organ fibrosis, which greatly enhances the risk of subsequent cancer development. As myofibroblasts are also found in the reactive tumor stroma, the processes involved in their development and activation are an area of active investigation. Emerging evidence suggests that a major source of fibrosis- and tumor-associated myofibroblasts is through transdifferentiation from non-malignant epithelial or epithelial-derived carcinoma cells through epithelial-mesenchymal transition (EMT). This review will focus on the role of EMT in fibrosis, considered in the context of recent studies showing that exposure of epithelial cells to matrix metalloproteinases (MMPs) can lead to increased levels of cellular reactive oxygen species (ROS) that stimulate transdifferentiation to myofibroblast-like cells. As deregulated MMP expression and increased cellular ROS are characteristic of both fibrosis and malignancy, these studies suggest that increased MMP expression may stimulate fibrosis, tumorigenesis, and tumor progression by inducing a specialized EMT in which epithelial cells transdifferentiate into activated myofibroblasts. This connection provides a new perspective on the development of the fibrosis and tumor microenvironments.     

核基质结合区提高稳定整合的CAT报告基因在NIH3T3细胞中的表达

通过PCR从人基因组扩增β珠蛋白核基质结合区(matrix attachment region,MAR)及β干扰素MAR,正向及反向克隆至pCAT3载体SV40启动子的上游,分别检测瞬时及稳定表达的情况下MAR在NIH3T3细胞内对CAT报告基因的影响情况。结果显示：瞬时表达情况下,反向及正向插入的MAR均不能提高CAT基因的表达;稳定整合的情况下,插入的β珠蛋白MAR可使CAT报告基因表达水平提高8倍,β干扰素MAR提高3倍,反向及正向插入的MAR没有明显的差别。这表明MAR能在一定程度上提高外源基因的表达水平,并且不同的MAR对外源基因表达的影响存在差异,MAR的插入方向对外源基因的表达水平没有明显的作用。     

杜氏盐藻核基质附着区的分离及特征性分析

采用0.5%TritonX 100破碎细胞,15%Percoll分离盐藻细胞核,25mM二碘水杨酸锂(lithiumdi iodosalicylate,LIS)抽提核蛋白,限制酶消化除去结合松弛的DNA,蛋白酶K SDS处理,酚/氯仿抽提,乙醇 沉淀提取核基质附着DNA,限制酶酶切连至pUC18载体上构建MARs文库。随机挑选6个克隆进行体外结 合实验筛选,筛选出一能与核基质结合的克隆,测序分析结果表明该序列具明显的MAR序列特征。     

Matrix metalloproteinase (MMP)-2 and MMP-9 polymorphisms and haplotypes as disease biomarkers

Chaudhary and colleagues observed associations of matrix metalloproteinase (MMP)-2 (-1306C/T) and MMP-9 (-1562C/T) promoter polymorphisms with head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC), but not with oral submucous fibrosis (OSMF) in an Indian population. We suggest that they could carry out a haplotype analysis with their data on MMP-2 genotypes (-1306C/T and -168G/T) and that they consider genotyping the microsatellite -90 (CA)_14–24 in the MMP-9 promoter region in order to perform haplotype analysis in combination with their data on MMP-9 (-1562C/T) polymorphism. These suggestions could provide additional information with clinical relevance to cancer susceptibility.