m6A RNA甲基化修饰在心血管疾病中的作用

N6-甲基腺嘌呤（N6-methyladenosine, m6A）是发生在腺嘌呤N6位的甲基化修饰,它是真核生物信使RNA(messenger RNA, mRNA)中最丰富的转录后修饰。m6A修饰是由甲基化酶、去甲基化酶以及结合蛋白质共同调控的动态可逆的过程,并且影响mRNA的生命周期各个阶段,包括稳定性、剪接、核输出、翻译和降解。近年来,有研究报道m6A连续动态调节在心血管疾病中发挥着重要的作用,包括动脉粥样硬化、心肌缺血再灌注损伤、心肌肥厚、心力衰竭、高血压以及腹主动脉瘤等。本文主要对m6A RNA甲基化修饰的作用机制及其在心血管疾病中的最新研究进展进行概述,此外,同时介绍了m6A 单核苷酸多态性（m6A-associated single-nucleotide polymorphisms, m6A-SNPs）在心血管疾病中的应用,以期为心血管疾病的预防及治疗提供新的思路和途径。     

m6A修饰在骨骼肌生成中的作用及骨骼肌损伤再生的中医疗法

骨骼肌是人体运动系统的主要器官,骨骼肌受损会降低生活质量、加重疾病恶化,探究骨骼肌再生和修复对恢复和维持肌肉功能至关重要。N6-甲基腺苷(N6-methyladenosine,m⁶A)修饰是真核生物中重要的mRNA甲基化修饰,其在调控骨骼肌生成中的作用与中医药健脾补肾法滋养肌肉生长相契合。本文总结了m⁶A甲基化修饰相关同源因子甲基转移酶、去甲基化酶和识别蛋白在骨骼肌生成中的作用,并探讨了其与中医理论的相关性,以及中医药疗法在骨骼肌生成中的应用,为深入研究骨骼肌修复与再生的相关分子机制及中医药介导m⁶A修饰调控骨骼肌生成提供理论依据和研究思路。     

m6A修饰对神经干细胞分化的影响

神经干细胞是中枢神经系统中具有自我更新能力并且能够分化产生成熟脑细胞的多潜能细胞，移植神经干细胞治疗神经退行性疾病是一项新兴趋势，已被证实可恢复疾病动物的神经功能。N⁶-甲基腺苷(N⁶-methyladenosine,m⁶A)发生在RNA分子腺苷酸第六位氮原子上，m⁶A甲基转移酶(Writers)和去甲基化酶(Erasers)能够可逆性调控RNA分子的m⁶A甲基化水平，而m⁶A甲基化结合蛋白(Readers)则可以识别RNA上的m⁶A修饰，影响RNA的降解、稳定性和翻译等生物学过程。研究表明，m⁶A修饰在神经系统中含量丰富，并且随着年龄的增长、疾病的进展，其水平发生改变。m⁶A相关酶表达的差异可引起m⁶A修饰水平的改变。一些神经相关因子受到m⁶A修饰的调控，在不改变碱基序列的条件下影响着神经干细胞的分化和神经系统功能的发挥。现将m⁶     

m6A甲基转移酶METTL3在胚胎发育中的作用研究进展

胚胎发育调控机制是一个非常重要的生物学基础问题，而其中的表观遗传学机制成为最近的研究热点。研究发现，甲基转移酶样3 (methyltransferase-like 3,METTL3)催化产生的m⁶A修饰在卵母细胞成熟、母源-合子转化、胚胎干细胞命运调控以及血管生成等胚胎发育过程中发挥重要作用。同时，靶向METTL3的化合物也不断被发现与合成，有望应用于m⁶A相关疾病的靶向治疗。本文就METTL3的结构、催化机制、调控机制、在RNA代谢和胚胎发育中的作用以及METTL3靶向化合物进行介绍。     

RNA的m6A修饰与心血管疾病

N~6-甲基腺嘌呤(N6-methyladenosine,m~6A)是存在于多种RNA中的化学修饰方式,最常见于mRNA。RNA的m~6A含量和效应受到甲基转移酶(Writers)、去甲基酶(Erasers)和甲基化阅读蛋白(Readers)的动态调控。与DNA甲基化修饰和组蛋白修饰相似,它们都参与了多种生物学过程,并与多种疾病的发生发展相关。本文先简要综述m~6A修饰的动态过程及生物学功能,然后重点介绍m~6A修饰与心血管疾病关系的研究进展。     

IGF2BP2在癌症中的研究进展

胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白2(insulin growth factor 2 mRNA binding protein 2,IGF2BP2)是一种调节多种生物过程的RNA结合蛋白,最初作为2型糖尿病的相关基因被发现,随着深入的研究,人们发现它在多种肿瘤的发生发展中也起着重要的生物学作用。IGF2BP2可以作为一种m6A阅读器,通过与不同的非编码RNA(如miRNAs、lncRNAs和circRNAs)相互作用参与癌症的发生发展。本次综述总结了IGF2BP2在多种癌症中的生物学作用、机制以及预后潜力,以期为癌症的诊断及预后提供新的标志物,同时为IGF2BP2作为癌症精准化治疗靶点的相关研究提供新的思路。     

DNA甲基化修饰对血管疾病稳态失衡的影响

自稳态平衡是机体生命活动的重要基础,在维持机体的正常生理功能中发挥重要作用。血管疾病中的稳态失衡受物理、化学、生物等内外环境改变及致病因素的影响,其中氧稳态、血流稳态、糖脂代谢稳态在内环境的影响中较为突出,由此引起的一系列表观遗传修饰将导致血管结构和功能的异常。表观遗传学中的DNA甲基化与血管疾病的发生发展密不可分。此外,5-羟甲基胞嘧啶(5-hydroxymethylcytosine, 5hmC)及N6-甲基腺嘌呤(N⁶-methyladenine, m⁶A)作为新的修饰碱基,将为表观遗传学研究提供新的思路。文章主要对DNA甲基化修饰变异在血管疾病稳态失衡方面的研究进展进行了阐述。     

m6A甲基化修饰识别蛋白YTHDF2在肝癌组织中的表达及临床意义

摘要 目的：探讨m6A甲基化修饰结合蛋白YTHDF2(YTH domain-containing family protein 2)在肝癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）组织中的表达及临床意义。方法：1）采用Western blot和实时荧光定量PCR（Quantitative Real Time PCR, qRT-PCR）检测20对肝癌和癌旁组织中YTHDF2在蛋白和mRNA水平的表达情况。2）通过免疫组织化学（Immunochemistry, IHC）检测40对肝癌和癌旁组织芯片YTHDF2的表达情况,并以H-score评分法进行半定量分析。3）通过基因表达谱数据动态分析数据库GEPIA（http://gepia.cancer-pku.cn/）分析YTHDF2在肝癌组织中的表达及对患者生存预后的影响;通过肿瘤免疫评估资源数据库TIMER(https://cistrome.shinyapps.io/timer/)分析YTHDF2与肝癌免疫微环境的相关性。结果：相比于癌旁肝组织,YTHDF2在肝癌组织中蛋白和mRNA水平均显著高表达（P＜0.05）;GEPIA数据库分析验证：YTHDF2肝癌组织表达水平高于正常肝组织,且YTHDF2在肝癌不同分期中表达水平均高于正常肝组织（P=0.0206）,Stage III期最为明显;YTHDF2高表达患者的总体生存率（Overall Survival,OS）和无复发生存率（Disease Free Survival, DFS）均较差（P=0.00027和P=0.013）;TIMER数据库分析表明：YTHDF2在肝癌免疫微环境中与各类免疫细胞呈正相关（P＜0.05）,但肝癌患者的累积存活率不受免疫细胞的影响（P＞0.05）,YTHDF2高表达对患者的生存预后具有不良影响（P=0.007）。结论：YTHDF2在肝癌组织中显著高表达,且YTHDF2高表达水平对肝癌患者生存预后具有不良影响,YTHDF2可作为肝癌临床预后判断的分子标志物,为今后肝癌治疗靶点提供新的策略。     

病毒基因组中m6A甲基化修饰调控机制及研究进展

腺苷酸N6甲基化作用(m~6 A)广泛存在于真核生物以及细菌和病毒的基因组中,在进化上具有高度保守性,并能影响RNA的结构、定位和功能。病毒m~6 A修饰发生在宿主细胞内的感染阶段,主要依赖于宿主细胞内的甲基转移酶和脱甲基酶系统的调节。m~6 A功能的实现一定程度上通过与读码器蛋白(YT521-B homology domain family,YTHDF)结合而发挥作用。在不同种类的病毒中,m~6 A修饰执行两种完全相反的调节功能。本文通过对目前关于病毒m~6 A修饰的研究进行总结,旨在为mRNA水平表观转录组学研究提供一定的参考。     

m6A甲基化对老年神经退行性疾病的调控作用

衰老是机体对环境的生理和心理适应能力下降，最终导致死亡的自然过程，也是各种老年相关疾病发展的驱动因素，特别是神经退行性疾病。常见的老年神经退行性疾病包括阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease, AD)、帕金森病(Parkinson’s disease, PD)、肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)等。而以AD和PD为代表的老年神经退行性疾病是21世纪老龄化社会面临的最大健康问题之一。m⁶A甲基化在多种修饰酶的作用下调控基因转录和翻译，也是最常见的RNA修饰类型。m⁶A修饰酶表达异常引起m⁶A甲基化水平失调，从而引起RNA表达紊乱是m⁶A甲基化参与调控疾病发展的基本机制。近期研究表明，METTL3、FTO在阿尔兹海默病、帕金森病等疾病中发生显著变化，它们通过影响神经炎症、细胞周期、氧化应激等过程参与上述疾病的发生发展。本文以AD和PD为例探讨了m⁶A修饰对老年神经退行性疾病的调控作用，这将为抗衰老和治疗老年相关疾病...     

RNA表观遗传修饰:N~6-甲基腺嘌呤

N6-甲基腺嘌呤(N6-methyladenosine,m6A)是真核生物信使RNA(Messenger RNA,m RNA)上含量最多的化学修饰之一。类似于DNA和组蛋白化学修饰,m6A修饰也同样是动态可逆的,可在时间和空间上被甲基转移酶和去甲基酶调控。哺乳动物体内m6A甲基转移酶复合物中有一部分成分已被解析,主要有METTL3(Methyltransferase-like protein 3)、METTL14(Methyltransferase-like protein 14)和WTAP(Wilms tumor 1-associating protein)。m6A去甲基酶肥胖蛋白FTO(Fat mass and obesity associated protein)和ALKBH5(Alk B homolog 5)依赖α-酮戊二酸(α-Ketoglutaric acid,α-KG)和Fe(Ⅱ)对m6A进行氧化去甲基化反应。m6A在生物体内由m6A结合蛋白识别,并介导其行使功能。目前发现的m6A结合蛋白有YTH结构域蛋白YTHDF1(YTH domain-containing family protein 1)、YTHDF2(YTH domain-containing family protein 2)、YTHDC1(YTH domain-containing protein1)和核内HNRNPA2B1(Heterogeneous nuclear ribonucleoproteins A2B1)。本文综述了m6A的分布和相关蛋白介导的m6A功能研究,以期全面理解m6A这一RNA表观遗传新修饰在生命进程中的重要调控作用。     

N6-甲基腺苷修饰对女性生殖系统功能的影响

近年来女性不孕不育率不断攀升，已成为我国提高生育率亟需解决的困境。生殖系统的健康是保证生育能力的前提条件。N ⁶-甲基腺苷(N⁶-methyladenosine,m⁶A)是真核生物中最常见的化学修饰，在细胞生命活动中发挥着极其重要的作用。近来，m⁶A修饰被证实在女性生殖系统的各种生理和病理过程中起着关键作用，但其调控机制及生物学功能仍不清楚。本文首先介绍了m⁶A修饰的可逆调节机制及其功能，随后讨论了其在女性生殖功能和生殖系统疾病中的作用，最后对m⁶A修饰的检测技术和方法及其最新进展进行了归纳总结，以期为后续女性生殖系统发病机制和治疗研究提供参考。     

水稻ECT基因家族的全基因组研究

真核生物mRNA转录后修饰可调控许多基因的遗传信息,植物m⁶A甲基化研究正成为关注的新热点。m⁶A结合蛋白 (m⁶A readers) 调节m⁶A修饰的特异性,通常具有YTH (YT521-B homology) 结构域,在拟南芥中被命名为ECT结构域 (evolutionarily conserved C-terminal region ECT domain) 。目前ECT基因已在拟南芥和水稻等植物中检测到,但该基因家族在水稻中的成员及生物学功能还缺乏研究。本研究通过水稻ECT基因家族的全基因组分析,鉴定出12个OsECT基因,具有1个保守的基序,多位于蛋白质氨基酸序列C-端。共线性分析表明,在水稻基因组内OsECT-c与OsECT-e发生了重复事件,在物种间ECT同源基因对可能是在双子叶和单子叶植物分化后形成。同源基因对OsECT的Ka/Ks < 1,表明OsECT基因家族在进化过程中可能经历了较强的纯化选择压力。表达模式分析显示,OsECT-b、OsECT-c、OsECT-e和OsECT-j在水稻生长初期各个组织均保持较高的表达水平,OsECT-g在干旱处理后表达量显著下调。因此,OsECT基因在水稻生长发育和逆境胁迫中可能发挥着重要作用。本研究为今后OsECT基因在水稻的节水抗旱机制研究和相关抗逆育种提供了重要的理论基础。     

拟南芥m6A甲基化组的系统鉴定和功能分析

作为mRNA上最丰富的一种甲基化修饰,N⁶-甲基腺苷(N⁶-methyl-adenosine,m⁶A)广泛存在于酵母以及动植物中。然而多年来由于缺乏有效的技术手段,这些甲基化修饰发生在mRNA的什么位置,以及如何行使其生物学功能,却长时间没有定论。近年来,随着mRNA去甲基酶FTO和ALKBH5的发现,m⁶A被证明是一种动态可逆的甲基化修饰。人们意识到,mRNA上的m⁶A可能和多种生物学功能相关。最近,研究人员利用高通量测序的方法,系统鉴定出人和小鼠mRNA上m⁶A的修饰情况,揭示出这一修饰具有潜在的调控功能。随后,对YTH蛋白家族的研究表明,这类蛋白特异性的结合m⁶A位点,并介导mRNA的降解。     

氧化应激下角质形成细胞中YTHDC1升高促进IL-1β表达

摘要 目的：探讨氧化应激下角质形成细胞内m6A甲基化修饰酶YTHDC1异常对促炎因子的调控机制。方法：通过Western blot和qRT-PCR实验检测氧化应激下角质形成细胞中YTHDC1蛋白和mRNA表达水平。siRNA转染至角质形成细胞以干涉YTHDC1表达,随后继续给予300 μM过氧化氢处理,通过Western blot和qRT-PCR实验检测角质形成细胞中促炎因子IL-1β蛋白和mRNA表达,进一步通过ELISA检测细胞上清中IL-1β分泌,通过CCK8法检测细胞存活水平。结果：1）过氧化氢刺激后人角质形成细胞系HaCaT细胞中YTHDC1表达水平较未处理组明显升高;2）干涉YTHDC1可以显著降低HaCaT细胞中IL-1β表达和上清中分泌;3）干涉YTHDC1后IL-1β mRNA稳定性下降,并且细胞存活率下降。结论：氧化应激下角质形成细胞中m6A甲基化修饰酶YTHDC1表达水平升高,通过提高mRNA稳定性促进IL-1β表达,可能是外界环境应激引起各种免疫性皮肤病的重要机制。     

m6A修饰在肝纤维化中的研究进展

N⁶-甲基腺苷(N⁶-methyladenosine,m⁶A)作为真核生物中最丰富的RNA内部修饰,影响RNA的加工,调节mRNA翻译效率,并与多种表观遗传学机制发生交互作用,进而在多种生理过程中调控基因的表达。肝纤维化是细胞外基质(extracellular matrix,ECM)蛋白(主要是Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白)积累形成的纤维瘢痕取代正常组织的过程,是肝脏对慢性损伤的病理性修复反应。m⁶A修饰直接参与肝细胞损伤、炎症细胞募集和肝星状细胞激活等肝纤维化过程,并通过降低HBV蛋白的表达、与微RNA (microRNA)和肠道菌群相互作用等途径间接影响肝纤维化的发生发展。由于肝脏的再生能力较强,当慢性炎症或肝损伤的主要病因去除后,早期已经发生纤维化的肝脏可逆转为正常肝脏。m⁶A修饰在肝纤维化中的双重作用可为平衡机体纤维化过程提供思路。该文综述了m⁶A修饰在肝纤维化中的功能和作用机制,以期为相关疾病的诊疗提供新的思路。     

mRNA表观修饰方式及m6A功能研究进展

mRNA上能发生100多种化学修饰,其中N~6-腺嘌呤(m~6A)是mRNA修饰中最广泛的表观修饰方式之一。在细胞分化、胚胎发育和应激等生物学过程中,特定的mRNA会发生包括N~1-腺嘌呤甲基化、N~5-胞嘧啶甲基化、假尿嘧啶以及N`6-腺嘌呤甲基化等修饰,它们共同形成了mRNA转录后调控的表观修饰转录组,实现对mRNA翻译成蛋白质过程的精确时空调控,特别是m~6A修饰能通过调控mRNA的代谢和翻译等进而调控细胞的一系列生物学过程。文中主要综述mRNA的表观修饰类型和特点,特别是m~6A修饰参与调控mRNA和细胞生物学功能的最新研究进展,并展望了将来m~6A表观修饰的研究重点和方向。