下丘脑食欲素在药物成瘾中的作用

下丘脑是调控自然奖赏的重要脑区,它能特异性地表达一种神经肽——食欲素(orexin),这种神经肽在药物奖赏中的作用受到广泛关注。在成瘾研究中,发现不同脑区中的食欲素神经元对奖赏和动机行为的调节作用是不相同的:围穹窿区(PFA)和背内侧下丘脑区(DMH)的食欲素神经元主要参与激活应激系统,而外侧下丘脑(LH)的食欲素神经元主要通过激活与奖赏学习相关的大脑环路参与奖赏行为的调控。提示食欲素系统可在延长戒断防止复吸发生中成为新的研究目标,食欲素受体可以作为治疗药物成瘾的一种新的治疗靶标。     

天然奖赏与药物奖赏

动物和人的中枢神经系统具有奖赏机制来加强和激励对机体有益的行为,以利个体生存和种族繁衍。但这一系统一旦被某些外源性物质反复地异常激活(如药物滥用),则引起神经系统的慢性适应性改变,将对机体造成严重损害。实现奖赏效应的神经结构主要位于中脑边缘系统,中脑腹侧被盖区(VTA)至伏核(NAc)的多巴胺通路是食物和性活动等天然奖赏和成瘾性药物引起奖赏效应的共同通路。本文概述天然奖赏和成瘾性药物奖赏的异同,旨在探讨阻断后者而不损及前者的途径。     

L-茶氨酸通过乙酰胆碱受体多巴胺奖赏通路抑制尼古丁依赖

本文研究了L-茶氨酸对尼古丁依赖的抑制作用及其机理.采用小鼠条件性位置偏爱实验(CPP)评价发现,L-茶氨酸能够明显抑制尼古丁诱导的小鼠偏爱行为和SH-SY5Y细胞的兴奋状态,而且与尼古丁抑制剂二氢-β-刺桐(DHE)类似.HPLC电化学检测、蛋白质印迹法和免疫荧光染色发现,L-茶氨酸处理能够明显抑制尼古丁引起的小鼠中脑多巴胺水平和酪氨酸羟化酶(TH)的升高,还能够减少与奖赏通路相关脑区的3种尼古丁乙酰胆碱受体(nAChRs)亚基4,2和7及c-Fos表达的增加,从而可能使对尼古丁刺激产生效应的细胞数目减少.另外,L-茶氨酸处理抑制了尼古丁引起的小鼠相关脑区的c-Fos表达的增加.siRNA转染发现,敲除c-Fos基因能够抑制SH-SY5Y细胞兴奋状态但不影响TH的表达.本实验表明,L-茶氨酸可能通过尼古丁引起的乙酰胆碱受体多巴胺奖赏回路抑制尼古丁成瘾,该结果为祛除吸烟成瘾和戒烟策略提供了科学依据.     

食欲素信号系统在成瘾中的作用

成瘾是对成瘾物质的强迫性、持续性需求并缺乏控制能力的行为,它会导致大脑中枢奖赏回路的改变。下丘脑是调控自然奖赏的重要脑区,它能特异性地表达一种被称为食欲素(orexins/hypocretins)的神经肽。食欲素通过作用于食欲素受体调控睡眠、觉醒状态,同时,食欲素受体在药物成瘾和奖赏相关的行为中也有重要作用,投射到不同脑区的食欲素对不同药物导致的成瘾调节作用也不同,调控食欲素信号系统,将可能成为治疗成瘾的重要方法。本文重点总结了食欲素信号系统在不同药物成瘾过程中的作用的最新研究进展。     

θ波与突触传递的长时程改变

长时程增强效应 (long -termpotentiation ,LTP)是一种突触强度的持续性增强 ,它通常由持续高频刺激引起 ,在海马和其他许多脑区均能产生。一般认为LTP与学习和记忆有密切关系。θ波是一种高幅、低频的脑电波 ,它通常在机体进行一些学习相关的行为时出现 ,而且在这种θ波存在的     

鸽子慢性电刺激用电极转接装置及其固定方法

慢性电极植入以及无线刺激技术被广泛应用于动物自由活动状态下的脑区功能研究。实现刺激器与脑内植入电极过渡连接的转接装置需固定在颅骨之上。鸟类特殊的骨质构造不利于转接装置的长期固定。以鸽子(Columba livia)为例设计制作了一种用于慢性运动诱导实验的9通道电极转接装置,长12.8 mm、宽9.5 mm、高5.5 mm,重0.42 g;根据鸽子颅骨特点在固定过程中对颅骨表面进行粗糙化处理增加固定时与牙科水泥的接触面积,并选取特定位点拧入螺钉进行固定,有效延长了转接装置的固定时间。经实验验证能够在鸽子头部稳定固定6个月以上,满足鸽子长期运动诱导研究的需求,未对动物正常活动产生影响。该装置及其固定方法亦可为其他小型动物的脑区功能研究提供借鉴。     

中脑多巴胺神经元位相性兴奋与行为强化

生理状态下,突然呈现的奖赏刺激可以诱发机体中脑多巴胺能神经元产生位相性兴奋。近期有研究认为,这种位相性兴奋直接反映了机体对奖赏的预期与实际奖赏间的差异,而此兴奋所导致的多巴胺释放可显著改变多巴胺能神经支配区域多巴胺的浓度,影响纹状体及其它边缘皮层区神经元的兴奋性,并介导神经突触效能发生长时程改变。经此方式,奖赏相关的环境变化对机体的行为产生即时和长期影响,这一过程可能是自然奖赏物及成瘾药物产生行为强化效应的基础之一。     

可卡因环境相关奖赏记忆提取激活伏隔核中央核和杏仁核基底外侧核神经元

奖赏刺激和伴药环境之间的强烈关联记忆,使得成瘾者在戒除药物数月或数年后暴露于类似环境即可诱发复吸。研究成瘾记忆的神经生物学基础有重要意义。本研究以可卡因条件位置偏爱(conditioned place preference,CPP)实验为行为学模型模拟分析药物与环境之间关联的建立。c-Fos、Zif268是常用的反映神经元活动增加的即早基因标记物。本文旨在通过采用免疫组织荧光染色方法,对可卡因环境相关的奖赏记忆提取后小鼠各脑区c-Fos、Zif268表达进行定量,比较分析它们的表达差异,以此来观察环境相关奖赏记忆提取时不同脑区神经元的激活情况。C57BL/6小鼠分为三组:生理盐水提取组、可卡因环境相关奖赏记忆提取组以及可卡因未提取组。后两组均接受CPP训练(一侧为伴可卡因侧,另一侧为伴生理盐水侧),训练结束后可卡因环境相关奖赏记忆提取组提取相关记忆,可卡因未提取组不提取。生理盐水提取组在放入CPP箱两侧前均腹腔注射生理盐水。结果显示,在药物成瘾相关脑区伏隔核核部,可卡因环境相关奖赏记忆提取组c-Fos、Zif268蛋白表达量显著高于生理盐水提取组。可卡因环境相关奖赏记忆提取组杏仁核基底外侧核Zif268蛋白表达量显著高于生理盐水提取组。在中脑边缘多巴胺系统的其他相关脑区如前额叶皮层、海马等,各组间c-Fos、Zif268蛋白表达量并未观察到明显的差异。以上结果表明伏隔核中央核和杏仁核基底外侧核在可卡因环境相关奖赏记忆提取过程中被激活,这提示伏隔核中央核和杏仁核基底外侧核脑区内激活的神经元是可卡因环境相关奖赏记忆的重要神经基础,为进一步解析药物成瘾记忆机制打下了基础。     

点燃大鼠海马脑片CA1区电活动的变化

重复间隔地给予阈下致惊厥量的电或化学刺激,能使动物出现进行性增强的痫性活动,最后导致动物出现癫痫大发作而点燃(kindling)。点燃作为一种癫痫模型,较好地模拟了人类癫痫的渐进性发展过程和长期反复的自限性发作形式。Racine用电刺激杏仁核点燃动物时,在脑内不同部位放置记录电极以观察后发放(afterdischarge)的变化,发现点燃能使动物的     

药物滥用与神经元结构可塑性改变的关系

药物成瘾所导致的行为和生理方面的长时程改变可能与相关脑区突触连接的重构有关。安非他命、可卡因、吗啡和尼古丁滥用时,精神依赖和奖赏效应相关脑区神经元的树突和树突棘的结构发生改变,这反映药物滥用致相关神经回路突触连接方式的改变。这种改变足长时程的、脑区特异性的,是多种因素调节的结果。     

食物奖赏对药物奖赏的作用及神经机制

食物奖赏与药物奖赏均能通过奖赏效应刺激个体对奖赏物产生依赖性,且二者相关的神经环路有着广泛的重叠区域。目前,已有不少研究表明食物奖赏与药物奖赏之间存在驱力转移现象:受到某种奖赏刺激的个体,对其他种类奖赏的寻求动机也会增强。简而言之,食物奖赏能促进药物奖赏,增强其奖赏效应,但在某些条件下也有抑制或无影响的情况出现。本文将从食物奖赏促进药物奖赏、二者共有的解剖学基础、食物奖赏对药物奖赏的其他作用效果及干扰因素这3个方面进行综述,以期为日后探究二者之间的作用机理及利用食物奖赏干预药物奖赏提供证据,为药物成瘾的防治提供帮助。     

共情让大鼠减少“损人利己”的行为

同理心或共情(empathy)是一种分享他人感受的能力。从上世纪60年代开始,人们开始通过动物实验对共情的产生机制及其特征进行研究。但在这些实验中,受害者(victim)所接受的伤害性刺激均依赖于实验者外在施加。2020年3月,荷兰阿姆斯特丹大学Christian Keysers实验室发表文章报道(Curr Biol,2020,30949~961.e7),他们建立了一种大鼠通过主动压杆获取奖赏刺激,同时引发对同伴伤害性刺激的行为学测试模型。在此模型基础上,作者探讨了共情行为的特性及相关脑机制。     

下丘脑—脊髓直接投射及神经内分泌整合作用

1930年Beattie用神经纤维溃变法首次揭示下丘脑到脊髓的直接纤维投射(HSP)。1975年以来Kuypers等许多作者利用HRP、放射自显影及免疫组化的方法在各种不同的动物证实了上述重要结论。另有不少学者用电刺激结合脑区切割或HRP法探索下丘脑—脊髓通路的功能意义,但尚未获得有关HSP的生理学证据。HSP通路可能使下丘脑对脊髓自主中枢的管理更加迅捷有效,并影响痛觉传入,而室旁核(PVH)则可能是下丘脑实现神经内分泌整合功能的重要脑区。     

L-谷氨酸和卡巴胆碱对中脑腹侧被盖区多巴胺能神经元簇放电的影响

中脑腹侧被盖区(ventral tegmental area,VTA)多巴胺能神经元的簇放电会导致其突触末梢多巴胺释放量瞬时大量增加,已被公认是编码奖赏效应的功能相关信号,但诱发多巴胺能神经元产生簇放电的神经调节的具体机制尚不完全清楚。为深入理解诱发VTA多巴胺能神经元产生簇放电介导奖赏信号的递质机制和不同脑区间的协同作用,本实验利用大鼠离体脑片,研究了胆碱能受体激动剂卡巴胆碱单独灌流,兴奋性谷氨酸能受体激动剂L-谷氨酸单独脉冲式给药及二者同时作用时VTA多巴胺能神经元簇放电的产生。结果显示,在离体脑片,卡巴胆碱(10μmol/L)持续灌流或L-谷氨酸(3mmol/L)脉冲式给药均能够诱发多巴胺能神经元产生簇放电。在二者单独作用不能诱发簇放电的神经元,卡巴胆碱和谷氨酸联合用药则可以诱发出簇放电。这些结果提示,卡巴胆碱和L-谷氨酸在诱发多巴胺能神经元簇放电的过程中具有协同作用。     

细菌应激反应中(p)ppGpp代谢的调控

(p)ppGpp是介导细菌细胞对环境胁迫产生应激反应的重要胞内信号,通过控制一系列重要的细胞活动使细菌得以生存。通过对蓝细菌中(p)ppGpp代谢的研究,对(p)ppGpp作用机制、控制(p)ppGpp代谢的酶系统、环境胁迫信号传递、细胞中(p)ppGpp水平的调控及其多样性进行了总结。     

诱导外激素对小鼠动情周期的效应

各种环境刺激是通过机体调节动物繁殖的重要因素。近来研究逐步揭示了化学信息在鼠类繁殖中的刺激作用(范志勤,1981;Bronson,1971;Parkes et al.1961;Whitten,1966)。一般将哺乳动物的化学信息分为信号外激素和诱导外激素。前者指经短时间的刺激,经由中枢神经系统,引起受纳动物直接的行为反应的一类外激素;后者通过神经一激素的调节诱导感受动物产生相对持久的生理状况和机能的变化。信号外激素的特点是作用时间短、行为变化快,反应可逆,即在刺激消失后,行为反应亦形消失。那么诱导外激素则表现     

小鼠大脑纹状体诱发多巴胺信号分析——Monte Carlo模拟

突触前释放的多巴胺以容积式释放（volume transmission）来传递多巴胺信号,而碳纤电极（carbon fiber electrode,CFE）所记录的胞外电化学信号是大量多巴胺分子氧化电流的平均统计结果。这些特征为使用Monte Carlo方法来直观而细致地描述多巴胺在胞外“自由行走”的行为提供了可能。作者尝试使用Monte Carlo建模的方法来研究动作电位（AP）刺激的频率对纹状体内多巴胺浓度（[DA]）变化的影响。结果显示,与实验记录多巴胺信号相比,在生理强度（低频≤20 Hz,或≤12个 APs高频 80 Hz）刺激模式下,基于单一囊泡库的突触模型可以较好地模拟实验结果。此外,作者还分析了大脑神经网络结构等对实验数据的影响。研究说明,Monte Carlo模拟为研究大脑内多巴胺信号的产生机制提供了一种有效的辅助研究方法。     

核磁共振检测大鼠早期癫痫源性脑损伤的动态发展特征

为探讨癫痫源性脑损伤形成早期不同脑区病理改变和行为发作的动态发展特征 ,本研究对大鼠右背侧海马 (hippocampus,HPC)施加慢性强直电刺激 (6 0Hz,2s,0 .4～ 0 .6mA)诱发癫痫发作 ,1次 /d。每天记录大鼠原发性湿狗样抖动 (wetdogshakes,WEDS)频率 ,分别对大鼠施加电刺激 2、4、6、8和 10d后进行核磁共振成像 (T2 weightedmagneticresonanceimage ,T2 WI)检测 ,并对鼠脑进行了组织学切片鉴定。结果表明 :与空白对照组相比较 ,(1)施加 2d强直电刺激时 ,大鼠双侧背部侧脑室 (lateralventricle,LV)区域呈现对称性T2 WI信号绝对值增加 (n =4,左侧P =0 .0 0 18;右侧P =0 .0 0 10 ) ;施加 6d强直电刺激时 ,大鼠呈现植入电极对侧中、腹部LV区域T2 WI信号值增加 (n =5 ,P =0 .0 0 73;P =0 .0 2 49) ;施加 8d强直电刺激后 ,大鼠仅出现植入电极对侧腹部LV区域T2 WI信号值增加 (n =3,P =0 .0 34 0 ) ;施加 10d强直电刺激后 ,大鼠植入电极同侧腹部LV区域T2 WI信号值增加 (n =4,P =0 .0 10 7) ;(2 )随着强直电刺激天数增加 ,大鼠原发性WEDS频率高峰期出现在第 4个刺激日 ,然后WEDS频率下降 ,与T2 WI信号强度增加之间呈高度负相关关系 (相关系数r =- 0 .987,P <0 .0 2 ) ;(3)组织学切片鉴定 :T2 WI检测LV信号异     

p62^dok在糖尿病大鼠脂肪细胞中的变化

ｐ62 ｄｏｋ是新近发现的一种信号分子 ,属酪氨酸激酶下游蛋白 ,在胰岛素和 /或Ｐｅｒｖａｎａｄａｔｅ等刺激下可产生酪氨酸磷酸化 ,酪氨酸磷酸化后的ｐ62 ｄｏｋ可与ｐ2 1ｒａｓＧＡＰ结合 ,因而推测ｐ62 ｄｏｋ可能参与Ｒａｓ ＭＡＰ激酶径路的调节 ,在胰岛素信号转导中起着重要作用 ,与糖尿病尤其是Ⅱ型糖尿病的发生、发展有关。目前关于ｐ62 ｄｏｋ的研究仅局限在 3Ｔ3 Ｌ1,Ｓｆ9等少数培养的细胞 ,尚未见ｐ62 ｄｏｋ在整体动物 ,特别是糖尿病动物上表达的直接报道。本文拟通过ＳＴＺ类Ｉ型糖尿病大鼠模型 ,探讨胰岛素的主要靶细胞 脂…     

下丘脑—脊髓直接投射及神经内分泌整合作用

1930年 Beattie 用神经纤维溃变法首次揭示下丘脑到脊髓的直接纤维投射(HSP). 1975年以来 Kuypers 等许多作者利用 HRP、放射自显影及免疫组化的方法在各种不同的动物证实了上述重要结论.另有不少学者用电刺激结合脑区切割或 HRP 法探索下丘脑—脊髓通路的功能意义,但尚未获得有关 HSP 的生理学证据. HSP 通路可能使下丘脑对脊髓自主中枢的管理更加迅捷有效,并影响痛觉传入,而室旁核(PVH)则可能是下丘脑实现神经内分泌整合功能的重要脑区.