铁代谢紊乱与阿尔茨海默病

很多研究表明脑内铁代谢紊乱与阿尔茨海默病有关,但其机理尚需深入探讨。综述这方面近年来的研究进展,特别是结合本实验室的研究结果,对铁代谢紊乱和氧化应激、β-淀粉样蛋白和金属离子代谢紊乱、转铁蛋白和转铁蛋白受体、铁调节蛋白、二价金属离子转运体,及天然抗氧化剂通过调节金属代谢平衡缓解β-淀粉样蛋白的毒性对细胞损伤的保护作用进行了深入讨论,旨在对今后这方面的研究及预防和治疗阿尔茨海默病有所帮助。     

综述:靶向淀粉样蛋白的阿尔茨海默病药物研究进展

淀粉样蛋白级联假说是阐释阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)发病机制的主要学说之一,即脑内过量的β-淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)是促发AD的核心因素．因此,靶向Aβ形成、聚集和清除等关键环节的药物开发是目前药物研究的热点．但近年来AD新药临床试验屡屡失败,至今尚未得到一种切实有效的治疗药物．淀粉样蛋白级联假说的局限性和痴呆期患者疾病进程的难以逆转,可能是临床试验反复失败的两个主要原因．借助AD早期诊断技术的发展,将药物干预的时间窗口前移,重视痴呆前期病理机制与治疗的研究,可能是研制延缓AD发生和发展有效药物的新途径．     

氧化应激与阿尔茨海默病

阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)是一种多病因神经退行性疾病,以β-淀粉样蛋白(Aβ)聚集沉积引起的老年斑(senile plaque,SP),聚集的磷酸化微管稳定蛋白质(tau)引起的细胞内神经原纤维缠结(neurofibrillary tangle,NFT)为主要病理特征。活性氧(ROS)和活性氮(RNS)的增加引起的氧化应激和抗氧化防御酶功能丧失在AD形成中具有重要作用。综述近年来这方面的研究进展,着重总结了AD中的生物大分子(脂质、蛋白质和核酸)氧化以及Aβ和金属离子(铁、铜和锌等)动态平衡紊乱诱导的氧化应激与AD的关系,同时介绍了AD中氧化应激相关的信号转导,旨在对今后这方面的研究及预防和治疗AD提供帮助。     

综述:星形胶质细胞介导的β-淀粉样蛋白代谢与阿尔茨海默病早期的关系

星形胶质细胞是中枢神经系统中含量最丰富的细胞,研究表明,星形胶质细胞与阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)病程有关,尤其是对AD主要致病蛋白β-淀粉样蛋白(β-amyloid protein,Aβ)的产生、内化和降解过程起着重要的调节作用．本文讨论星形胶质细胞中Aβ的产生,星形胶质细胞对Aβ的内化、降解和清除的机制,并阐释星形胶质细胞在Aβ代谢中的作用与AD早期发病机制的关系．     

基于淀粉样蛋白级联假说的阿尔茨海默症防治研究进展

阿尔茨海默症（Alzheimer＇s Disease,AD）是一种中枢神经系统退行性病变,目前发病机制不清。淀粉样蛋白级联假说是有关AD发病机制的主流学说,认为脑内过量产生的β-淀粉样蛋白（β-amyloid peptide,Aβ）是引发AD的主要原因。针对Aβ的生成、聚集、清除及靶向治疗相关的药物开发是目前的研究热点,就淀粉样蛋白级联假说的最新研究进展及AD的预防治疗现状作一综述。     

β-淀粉样蛋白-血红素复合物和蛋白质酪氨酸硝化及其与阿尔茨海默症的关系

β-淀粉样蛋白(Amyloid-β,Aβ)是阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)病人大脑中淀粉样斑块的主要组成部分。β-淀粉样蛋白级联假说指出,Aβ在脑实质的沉积是最终导致阿尔茨海默症的一个关键步骤。目前的大量研究表明,相对于高度聚集的Aβ,可溶性的Aβ低聚物可能与认知功能障碍的关联性更强。血红素(heme)的代谢在AD患者大脑中发生了改变。近来发现heme可与Aβ结合,形成一个复合物Aβ-heme,该复合物拥有显著高于heme的过氧化物酶活性,具有比heme更强的催化蛋白质酪氨酸硝化的能力。这个结果提示,Aβ-heme可能是联系Aβ与AD中大量蛋白质发生硝化的关键分子。同时,Aβ与heme的结合改变了heme催化蛋白质硝化的位点选择性。这些研究对于阐明Aβ和heme在体内可能的生理作用具有重要意义。     

β-淀粉样前体蛋白裂解途径及截断型β-淀粉样蛋白对阿尔茨海默病的影响

阿尔茨海默病(Alzheimer disease’s, AD)是以老年斑(senile plaques, SPs)、神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFTs)等为主要病理特征的神经退行性疾病。β-淀粉样蛋白(β-amyloid protein, Aβ)在神经元胞外聚集形成老年斑,是引起AD的关键因素。过量Aβ的产生来源于β-淀粉样前体蛋白(β-amyloid precursor protein, APP)裂解途径的异常。因此,探究APP在AD的发病过程中裂解途径及Aβ的产生机制具有重要意义。目前,很多药物研究以减少和清除老年斑为目的,但是老年斑的形成是由全长Aβ和多种截断型Aβ共同作用的结果,并且其对SPs形成的影响作用机制尚未完全明确。本文就APP裂解途径及截断型Aβ的产生机制进行综述,以期为AD的研究提供理论依据。     

β淀粉样蛋白的分泌酶与阿尔采末病的治疗

β淀粉样蛋白(Aβ)级联反应在阿尔采末病(AD)发病过程中起主要作用,Aβ由分泌酶中的β和γ分泌酶水解β淀粉样蛋白前体蛋白(APP)而来。本文综述了参与APP水解的三种分泌酶(α、β和γ)的发现、研究进展及其在调节β淀粉样蛋白过程中的作用。选择性地激活α分泌薄或抑制β和γ分泌酶格减少Aβ产生,为AD治疗提供新的研究思路,以分泌酶为靶点可能成为治疗AD的理想途径。     

泛素-蛋白酶体系统对Aβ生成与代谢调控作用的研究进展

阿尔茨海默症(AD)是中枢神经系统退行性疾病,目前其确切发病机制未明,也无有效的治疗手段。淀粉样蛋白级联假说认为,β淀粉样蛋白(Aβ)是AD形成的关键因素。泛素-蛋白酶体系统(UPS)是胞内主要蛋白质质量控制系统,最近研究发现其可调控Aβ的生成和代谢,进而参与AD的发生。UPS可通过调控泛素化APP、β-分泌酶及γ-分泌酶各成分的代谢参与Aβ生成;同时UPS也是Aβ主要降解途径之一;而Aβ也可抑制UPS系统蛋白酶体活性。本文对此进行了综述。     

雌激素对淀粉样β蛋白代谢的调节和毒性缓解

以淀粉样β蛋白为主的老年斑胞外沉积和神经元内神经原纤维缠结,是阿尔采末病(AD)特征性的病理学改变。近来,人们逐渐认可淀粉样蛋白假说,即认为淀粉样蛋白沉积是AD最初起因。研究人员正在寻找针对淀粉样β蛋白沉积的药物,雌激素是其中之一。初步的工作证明,雌激素能够调节淀粉样β蛋白前体代谢,减少淀粉样β蛋白生成,也能够减轻淀粉样B蛋白引起的免疫炎症反应、氧应激对细胞造成的损伤,和对抗细胞凋亡。     

人参皂甙Rb1对阿尔茨海默病大鼠海马结构β-淀粉样蛋白表达的影响

目的观察人参皂甙Rb1对阿尔茨海默病（AD）模型大鼠学习记忆能力及海马结构β-淀粉样蛋白表达的影响。方法动物分3组：对照组、模型组及治疗组,用D半乳糖联合三氯化铝建立AD大鼠模型,治疗组在造模后给予人参皂甙Rb1腹腔注射4周;采用Morris水迷宫测试大鼠的空间学习记忆能力,用免疫组织化学方法观察海马结构β-淀粉样蛋白的表达。结果与对照组相比,模型组大鼠各时间段的逃避潜伏期均显著延长（P〈0．01）,海马CA1、CA3区及齿状回β-淀粉样蛋白表达的阳性细胞数明显增多（P〈0．01）;治疗组大鼠的逃避潜伏期较模型组明显缩短（P〈0．01）,海马CA1、CA3区及齿状回的β-淀粉样蛋白阳性细胞数显著减少（P〈0．01）。结论人参皂甙Rb1对AD模型大鼠学习记忆损害具有明显改善作用,其机制可能与人参皂甙Rb1减少海马结构β-淀粉样蛋白的表达有关。     

阿尔茨海默病中的β-淀粉样蛋白和Tau蛋白

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是与年龄相关的神经退行性疾病。记忆障碍通常是AD最早期和最明显的特征。β-淀粉样蛋白(amyloid-β,Aβ)沉淀(老年斑)、Tau蛋白引起的神经纤维缠结是AD的典型病理特征。许多研究证实两者之间存在着极为复杂的互为因果关系,共同造成神经元的损害。     

β-淀粉样蛋白前体蛋白胞内结构域（AICD）研究进展

老年性痴呆症（Alzheimer’s disease,AD）一个重要的病理学特征,是在神经细胞外形成由β-淀粉样蛋白（β-amyloid,Aβ）组成的淀粉样斑（amyloidplaques）。β-淀粉样蛋白前体蛋白（β-amyloidprocursorprotein,APP）经β-分泌酶和γ-分泌酶依次水解后产生AB和APP胞内结构域（APP intrace Uulardomain,AICD）。现在已经知道AB在AD的发病机制中起着关键作用,但是关于AICD的生理及病理功能还不清楚。近年来研究发现AICD可以与细胞内多种蛋白相互作用,而且AICD在基因转录、细胞凋亡以及APP的加工和运输过程中均有调节功能。本文针对这一领域的研究进展,对AICD的生理及病理功能进行探讨。     

脂筏在阿尔茨海默症中的作用

脂筏(lipid raft)是细胞膜中富含胆固醇的功能性微区,在信号转导、物质运输等方面发挥着重要作用。大量证据显示脂筏与阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)的致病机理密切相关。β-淀粉样肽(amyloidβ-peptide,Aβ)的异常代谢和聚集可能是AD的致病主因,而脂筏不但是Aβ产生的主要场所,还能调节Aβ的聚集行为及神经毒性,因而在AD的病理过程中扮演着关键角色。     

与阿尔兹海默症相关的G 蛋白偶联受体研究进展

G蛋白偶联受体(GPCRs)在大脑信号传递中至关重要,而在阿尔兹海默症(AD)中,G蛋白偶联受体通过调控α-、β-及γ-分泌酶分泌、淀粉样前体蛋白(APP)生成及β-淀粉样蛋白(Aβ)降解,直接影响β-淀粉样蛋白在神经系统信号级联反应;另外,阿尔兹海默症中β-淀粉样蛋白的生成可以扰乱G蛋白偶联受体功能.因此,阐明G蛋白偶联受体与阿尔兹海默症发病之间的关联有助于开发以G蛋白偶联受体为靶点的阿尔兹海默症治疗药物.     

雌激素对β-淀粉样蛋白生成及降解的影响CSCD

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种神经系统退行性疾病,其临床表现主要为进行性认知能力减退、学习和记忆能力障碍等。目前广泛认同AD发病的核心机制是β-淀粉样蛋白(β-amyloid peptide,Aβ)沉积。流行病学研究表明,女性AD患者数量上升,可能与女性绝经后雌激素水平降低有关。本文综述了雌激素对Aβ生成和降解的影响,以期为AD治疗提供新的靶点。     

Alzheimer氏病淀粉样前体蛋白的研究进展

Alzheimer氏病(AD)是一种发生于老年人群的原发性退行性脑病,其特征性病变为细胞内神经纤维缠绕(NFT)及细胞外老年斑(SP).构成SP的主要成分β淀粉样多肽(βA)为一由淀粉样前体蛋白(APP)剪切而来的分子质量约为4 ku的多肽,其神经毒性可能由其氧化作用和在脂质双层中形成的Ca²⁺通道所致.APP的功能目前尚未完全明了,可能具有促进细胞粘附、维护突触膜稳定性等功能.APP主要通过两种途径进行加工修饰：一为分泌途径,由一些假定的分泌酶催化;另一为胞内体-溶酶体途径.在形成SP的βA中,较长者比短者更易聚集,因此一些APP突变由于能够释放出更多的较长的βA或者使较短的βA生成量增加而致发家族性AD.一些可能在APP的代谢中起着重要作用的因素,如早衰蛋白的突变,也可通过增加βA的生成量而致发AD.     

β-淀粉样蛋白的代谢与调控:阿尔采末病的潜在治疗靶点

β-淀粉样蛋白（Aβ）是阿尔采末病患者脑中老年斑的主要成分,由淀粉样前体蛋白经β-分泌酶途径代谢产生.已有大量研究证明Aβ具有神经毒性,老化形成聚合体可以增强其毒性.正常生理条件下Aβ的产生和清除处于动态平衡,基因突变和外界环境的影响能破坏Aβ的动态平衡,使Aβ聚集和沉积,通过诱发氧化应激、细胞凋亡、炎症级联反应、改变兴奋性氨基酸受体等途径,引发或加速阿尔采末病的产生和发展.本文对Aβ的产生和清除、毒性及其与阿尔采末病之间的关系作一综述.     

microRNA 对淀粉样前体蛋白调控的研究进展

淀粉样前体蛋白(APP)参与了神经肌肉的信号传导、突触的可塑性及空间学习等生理过程,APP在阿兹海默病(AD)人脑组织中高表达,其切割产物β淀粉样蛋白(Aβ)则在AD的发生发展中起到重要作用。2011年4月,美国阿兹海默病协会将Aβ的聚集程度列入了新版AD诊疗指南中,通过减少APP的表达或降低其以β切割方式进行代谢来延缓AD的进展已成为很多学者的共识。microRNA(miRNA)是一类内生的、长度约19-24个核苷酸的小RNA,其在细胞内具有多种重要的调节作用,据推测,miRNA调控着人类约三分之一的基因。自2008年首次明确miRNA对APP表达存在调控作用之后,miRNA对APP的调控和相关机制的研究以及其对AD诊断和治疗潜在价值的探索已成为AD研究领域的热点之一,本文主要就miRNA对APP的表达、剪切和切割的调控及Aβ对miRNA的影响做一综述。     

β-分泌酶与二价阳离子耐受蛋白CUTA存在相互作用

淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)沉积是阿尔茨海默病(Alzheimerdisease,AD)的重要病理特征之一.Aβ是由淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)经β-分泌酶(BACE)和γ-分泌酶水解产生的,因此BACE1在AD的形成过程中发挥重要作用.为了进一步研究BACE1的作用机制,以BACE1胞内段构建诱饵蛋白用酵母双杂交方法筛选与之相互作用的蛋白质.结果得到了二价阳离子耐受蛋白(divalent cation tolerant protein,CUTA)的阳性克隆,β-半乳糖苷酶实验表明CUTA和BACE1胞内片段存在相互作用.构建了两者全长基因的表达载体,证明二者在哺乳动物细胞中同样可以相互作用.CUTA可能涉及铜的代谢动力学及乙酰胆碱酯酶(AchE)的膜锚定,而铜的代谢失衡和AchE水平与AD发病密切相关.实验结果为BACE生物学功能和AD发病机制的研究提供了条件.