不同聚集状态的Aβ寡聚体在阿尔茨海默病发生中的作用机制研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种以智力损害和认知障碍为主要临床表现的神经退行性疾病.AD的发病因素和发病机制十分复杂,国际上对AD多年的研究提出几种假说,其中以β淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)为AD主要致病因子的Aβ假说一直占据重要地位.Aβ可以分为单体、寡聚体和纤维状Aβ,其中寡聚体Aβ是导致AD中认知功能障碍和神经退变的主要因素.Aβ寡聚体又可以细分为不同的聚集状态,不同聚集状态的Aβ寡聚体在AD发生发展过程中起到的作用不同.本文主要综述几种不同聚集状态的寡聚体在AD发病中的作用及机制.     

内质网与阿尔采末病

内质网是调节蛋白质合成与运输,细胞应激反应和胞内钙水平的细胞器,阿尔采末病（Alzheimer‘s disease,AD)等神经疾病与内质网功能受损有关。内质网是生成β-淀粉样肽（Aβ1－42／43）的主要场所,早老素也位于内质网上,突变早老素影响了β－淀粉样肽前体蛋白（APP）加工并导致Aβ1－42／43生成增加,此过程与钙稳态失调有关,Aβ毒性与内质网上半胱天冬酶－12介导的内质网特异性凋亡途径有关,进一步研究内质网对阐明AD的发病机制很重要。     

阿尔茨海默氏病中β-淀粉样蛋白的神经毒性及其治疗策略

老年斑是阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease,AD)的重要病理学特征之一.β-淀粉样蛋白(amyloid-β peptide,Aβ)是老年斑的核心成分,它能够造成神经细胞死亡,在AD的发生、发展过程中起到关键性作用,但其毒性的产生及作用机理仍不清楚.本文就Aβ在AD的神经毒性研究进展进行综述,并在此基础上对Aβ相关的AD治疗策略进行探讨.     

Aβ通道在阿尔茨海默症发病过程中的作用及其机制

β-淀粉样蛋白(Aβ)产生的神经毒性是阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease, AD)的主要发病机理。Aβ发挥毒性的一种机制是形成离子通道从而破坏细胞内Ca²⁺动态平衡。研究表明,Aβ与质膜的相互作用定位于高胆固醇的脂筏结构域,Aβ通道形成与质膜上胆固醇的含量变化密切相关,胆固醇参与Aβ寡聚化,并形成神经毒性淀粉样蛋白通道,从而破坏了膜的完整性,改变了细胞内钙稳态。本综述将从Aβ通道的定位,装配,研究方法,作用机制,相关药物等方面论述,还总结了AD研究最新进展,阐明目前关于AD假说与离子通道假说之间的内部联系,为阐明AD发病机制并开发治疗阿尔茨海默症新型药物的研究方向提供思路。     

Humanin拮抗AD相关毒性作用的研究进展

阿尔采末病（Alzheimer＇s disease,AD）严重威胁着老年人的健康与生存质量,由于其发病原因复杂、机制不明,目前尚缺乏有效的防治措施。Humanin是近年来发现的能特异性抑制AD相关毒性的分泌性短肽,通过自身二聚化在细胞外发挥神经保护作用。Humanin通过直接或间接作用抑制β-淀粉样蛋白（AB）,以及家族性AD（FAD）基因如早老基因突变诱发的神经毒,而对AD不相关的毒性作用如凋亡诱导剂etoposide及Fas诱导的细胞死亡却不表现拮抗作用。因此,Humanin可通过特异性拮抗AD相关的神经毒而发挥重要的神经保护作用。     

G蛋白偶联受体对脑内Aβ代谢与功能的调节

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种神经退行性疾病,β-淀粉样蛋白(amyloidβ,Aβ)沉积和tau蛋白过度磷酸化是其主要病理特征。对AD发病机制的深入研究有助于寻找治疗AD的特异性药物。作为最大的膜蛋白家族,G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors,GPCRs)参与了AD的多个进程阶段。文章从GPCRs对Aβ合成的调节、Aβ毒性调节、Aβ降解、tau蛋白磷酸化,以及形成二聚体等方面阐述GPCRs参与AD发展的调控机制,有助于深入了解AD的发病机制,更好地研发以GPCRs为靶标的治疗AD的靶向性药物。     

β-淀粉样蛋白抑制海马长时程增强机制的研究进展

认知、学习和记忆功能的进行性下降,是阿尔采末病（AD）的主要临床特征,其发病机制一般认为与β-淀粉样蛋白（Aβ）在脑内的沉积以及由此产生的神经毒性作用有关。海马长时程增强（LTP）是反映突触传递可塑性的重要指标之一,被认为与学习和记忆的形成有关。本文结合近年来对离体、在体以及转基因动物多方面的研究进展,扼要介绍了Aβ及其活性片段对海马LTP的影响,并从离子通道／受体、蛋白激酶、逆行信使和基因突变等方面阐述了Aβ抑制LTPT的可能机制。     

β-分泌酶抑制剂研究进展

阿尔兹海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种退行性的神经性疾病,其主要病理特征为β-淀粉样蛋白(β-amyloid protein,Aβ)的异常聚集及tau蛋白的过度磷酸化。研究发现,β-分泌酶上调在Aβ沉积发生发展过程中具有重要作用。抑制β-分泌酶活性有可能减少淀粉样病变,从而延缓AD病理发生。现结合AD的发病机制对β-分泌酶的特点及β-分泌酶抑制剂的研究进展进行综述。     

神经变性构象病及其分子基础

构象病的概念被广泛用于命名与蛋白质的构象异常相关的疾病。随着生命科学的进步,人们对神经变性疾病发病的分子机制有了较好的认识,发现几乎所有的此类疾病,诸如阿尔采末病（AD）、帕金森病（PD）、亨廷顿病（HD）以及朊蛋白病（PrD）等都具有一个共同的特征,即病变细胞中蓄积有大量错误折叠并易于聚合的蛋白质,这符合构象病的特点,所以又派生了神经变性构象病的新概念。近年来,人们在神经变性构象病的蛋白质错误折叠和聚合以及其细胞毒性方面的认识越来越走向深入,这将对寻找有效的治疗方法起到极大的推动作用。     

诱导型一氧化氮合酶介导β淀粉样蛋白在体神经毒性

目的：探讨一氧化氮合酶（NOS）及一氧化氮（NO）在β淀粉样蛋白（Aβ）神经毒性和Alzheimer病（AD）发病机制中的介导作用。方法：应用行为学及病理学方法,观察海马注射Aβ1－40对大鼠Y迷宫学习记忆的影响及对局部神经元的损伤作用;观察特异性诱导型一氧化氮合酶（iNOS)抑制剂胍氢酶（AG）及特异性神经元型一氧化氮合酶(nNOS)抑制剂7－硝基吲哚（7－NI）腹腔注射对海马内注射Aβ1－40神经毒性的干预,结果：海马注射Aβ1－40后,大鼠Y迷宫学习记忆能力及海马局部神经元明显受损,特异性iNOS抑制剂AG能够阻止Aβ1－40海马注射对大鼠学习记忆和局部神经元的损伤作用,而特异性nNOS抑制剂7－NI无此干预效应。结论：iNOS/NO参与了在体条件下对Aβ神经毒性的介导,在AD发病机制中具有重要作用。     

淀粉样前体蛋白生理功能研究进展

阿尔茨海默病(alzheimer's diasese,AD)是一种神经退行性疾病,以β淀粉样肽(βamyloid,Aβ)为主要成分的老年斑是脑内的主要病理改变,因此Aβ的过量产生和沉积是AD主要发病机制。Aβ主要由淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)经β和γ分泌酶异常剪切产生,APP表达增加被认为是AD的风险因素之一,目前关于APP的研究主要集中在作为Aβ的前体如何剪切及在AD发病中的作用,而对APP的生理功能关注较少。近年研究发现APP具有广泛的生理功能,APP缺失可以影响学习记忆,这与其剪切及Aβ的产生均无关。APP广泛表达于多种器官和组织,生理功能具有多样性,因此了解APP的生理功能将为AD发病机制的研究与治疗干预提供重要的理论依据。本文对此进行综述。     

β淀粉样肽在阿尔茨海默症发病中的分子机制

作为老年性痴呆的主要类型,阿尔茨海默症(AD)的病理特征包括大脑局部,尤其是海马和皮层神经元退行性变化,细胞内神经原纤维缠结和细胞外老年斑沉淀,其中老年斑的主要毒性成分为β-淀粉样肽(Aβ).随着对AD研究的深入,关于疾病发生的Aβ假说得到了深入的发展,越来越多的证据显示Aβ可能是AD发生的原发性病理因子.Aβ假说认为,AD是一种由于基因缺陷直接或间接改变淀粉样前蛋白(APP)表达或蛋白酶解过程,从而影响Aβ聚集稳定性的病理综合征,Aβ产生和清除之间的平衡逐渐改变,聚集态的Aβ累积引发连串的复杂反应,包括突触/突起的变化,Tau蛋白磷酸化,递质丢失,神经胶质增生和炎症反应等,最终出现神经元功能失调,死亡,斑块形成,神经原纤维缠积等病理现象.但Aβ究竟是通过什么样的分子途径引发AD的,Aβ作用的部位在哪里,Aβ毒性与其聚集状态的关系等等问题都还未能完全揭示.结合近年来实验室的研究结果和体会,综述了Aβ最新的研究进展.     

星形胶质细胞参与阿尔茨海默病早期突触功能损伤的研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是以β淀粉样蛋白(amyloidβ, Aβ)沉积和神经纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFTs)等病理特征及记忆衰退等临床特征为标志的一种神经退行性疾病。AD的主要症状认知障碍与突触减少密切相关。可溶性寡聚Aβ引起的突触功能损伤是AD早期病理机制研究的热点。星形胶质细胞对突触功能调控起重要作用,其功能改变与AD病理表现密切相关。星形胶质细胞可以通过参与Aβ代谢、中枢炎性反应、突触调控和胞内钙信号传递等途径参与AD早期的突触功能损伤。该文对近年来星形胶质细胞在AD早期突触功能损伤中的主要作用及机制进行综述,同时对这一领域的开放问题进行了归纳。     

TREM2在阿尔茨海默病发病进程中双重作用的研究进展

阿尔茨海默病(AD)是一种进行性发展的神经退行性疾病,目前尚无确切有效治疗措施。近年来研究发现基因编码的髓样细胞触发受体2(TREM2)可通过加强吞噬β-淀粉样蛋白(Aβ)及抑制中枢神经炎症而改善AD症状,并且TREM2功能缺失或缺陷的变体会加剧Aβ毒性进而增加AD风险。因此,近年来TREM2基因成为AD有效预防和治疗的靶点的研究热点之一。然而,近期的一些研究表明TREM2是一把双刃剑:在AD早期阶段,TREM2缺陷可防止大脑受Aβ的侵害;但是在AD晚期,TREM2功能缺失会加重大脑毒性损伤。本文就从TREM2与AD发病机制的关系的最新进展予以综述。     

细胞内β淀粉样蛋白降解机制研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是老年人中最常见的神经退行性疾病。β淀粉样蛋白(β-amyloid protein,Aβ)被认为是影响AD进程最主要的致病因子。脑内Aβ的产生和降解之间存在平衡,Aβ产生增多、降解减少在AD的发病过程中起着重要作用。细胞内Aβ降解主要在溶酶体中进行,最近研究发现,溶酶体调节剂能改善Aβ引起的学习记忆损伤,提示可以通过调节溶酶体功能治疗AD。这些发现使溶酶体介导的细胞内Aβ降解机制重新受到重视,该文重点综述溶酶体介导的细胞内Aβ降解机制以及与之相关的Aβ摄取和转运机制。     

脂筏在阿尔茨海默病发病机制中的作用

Aβ毒性学说在阿尔茨海默病(AD)发病机制中占主导地位。由于淀粉样前体蛋白(APP)的代谢紊乱,产生了过量的Aβ42,后者迅速聚集形成寡聚物,启动了Aβ瀑流效应,造成了Aβ的沉积,形成老年斑。越来越多的实验表明,脂筏在Aβ的产生和异常沉积过程具有重要调节作用。脂筏是富含胆固醇和磷脂的细胞膜特殊区域,本文对脂筏的结构功能及其在AD发病机制中作用进行了概述。     

阿尔兹海默病中DNA甲基化对β-淀粉样蛋白的影响

DNA甲基化是最常见也是目前研究得最成熟的表观遗传机制,近年来其在阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease,AD)等神经系统退行性疾病中的作用逐渐受到研究者的关注。β-淀粉样蛋白(Beta-amyloid,Aβ)变性聚集与AD的主要病理特征——老年斑(Senile plaques,SP)的形成密切相关。同时,它还能诱导细胞凋亡、激发炎症级联反应、产生氧化应激、导致线粒体功能障碍等,从而加剧AD的病理过程。研究表明,DNA甲基化在Aβ生成、清除及毒性相关基因的调控中发挥着重要作用。由于DNA甲基化的可逆性,深入探究DNA甲基化在AD发生、发展中的作用,可能为AD的治疗带来曙光。文章综述了AD中DNA甲基化对Aβ的影响,进一步阐释了AD发病的表观遗传学机制,为AD的表观遗传学治疗提供了理论基础。     

阿尔茨海默氏病与氧应激

阿尔茨海默氏病（Alzheimer's disease,AD）是一种神经退行性疾病,是老年人群痴呆最普遍的原因,也是老年人病态和死亡的主要原因.以阿尔茨海默氏病与氧应激为题,从AD发生的分子基础和氧应激基础,以及β淀粉样蛋白（β amyloid, βA）的聚合作用和毒性与自由基的关系,对近年来在AD发生机制研究中引人注目的氧应激问题,作一简要综述.     

阿尔茨海默病中的淀粉样蛋白

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种以老年人高发、伴有严重认知障碍的神经退行性疾病。淀粉样蛋白（amyloid β, Aβ）是在AD患者脑中发现的主要病理分子，其在AD发生发展中扮演着重要的角色，据此提出的淀粉样蛋白级联假说受到学界广泛认可。但目前针对以Aβ为靶点的治疗手段屡次失利，表明淀粉样蛋白级联假说已不足以全面描述AD的症状及发病机制，需要重新审视Aβ在疾病中的作用。本文综述淀粉样蛋白级联假说的提出及其发展、Aβ在AD中的作用和靶向Aβ的治疗效果，以期全面认识Aβ，为AD治疗提供新的思路。     

β-淀粉样蛋白神经毒性及其防治策略

β-淀粉样蛋白（amyloid β-peptide,Aβ）的过量表达和异常聚集是引起阿尔茨海默病的重要原因之一。以β-淀粉样蛋白级联假说为线索,阐述分泌酶对Aβ生成的影响,不同聚合状态Aβ的神经毒性以及Aβ毒性作用机制,总结Aβ生成、聚合、清除过程中神经毒性的相应防治措施,对阿尔茨海默病中β-淀粉样蛋白神经毒性最新研究进展作一综述。