SUMO在阿尔茨海默症及其运动干预调节中的作用

阿尔茨海默症(Alzheimer's diseases, AD)是一种常见的神经退行性疾病,俗称老年性痴呆。脑内Aβ过度聚集、Tau蛋白过度磷酸化和神经元凋亡是AD的主要病理特征。小泛素样修饰蛋白(small ubiquitin-like modifier, SUMO)通过与底物蛋白结合参与蛋白质翻译后修饰,已被发现可通过以下方式参与AD的病理过程,主要有:(1) SUMO修饰BACE1,促进Aβ产生;(2) SUMO修饰Tau蛋白,促进其磷酸化并抑制其被泛素蛋白酶系统降解;(3) AD脑内SUMO化异常导致神经元过度凋亡。运动已被证实可改善AD病理特征,调节体内SUMO化水平,这提示运动缓解AD可能存在SUMO化机制。现通过综述SUMO与AD,以及运动对SUMO的影响,阐述SUMO介导的运动抗AD的可能机制。     

运动与阿尔茨海默病：基于Tau蛋白翻译后修饰视角的研究述评

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是一种与年龄有关的神经退行性疾病,严重危害老年人的身心健康,给社会带来巨大的经济压力。但目前其发病机制尚不完全明确,临床仍无根治的有效方法。Tau蛋白是一种微管相关蛋白质,能够参与维持微管相关结构稳定,具有可溶性且不会聚集。在AD病理状态下,病人脑内Tau蛋白结构和功能异常。异常的Tau蛋白聚集成不可溶的神经纤维缠结,损害微管运输能力,导致病人认知功能障碍。Tau蛋白结构和功能的改变是由多种翻译后修饰过程来调控的,即将特定的化学修饰基团与Tau蛋白N-端或C-端结合,直接改变蛋白质的性质和功能。AD病人脑内Tau蛋白的磷酸化、糖基化、乙酰化及SUMO化等多种翻译后修饰异常,与Tau蛋白的降解和毒性物质的聚集密切相关。本文综述近年来的研究后发现,运动可以通过改善Tau蛋白翻译后的某些异常修饰来预防和改善AD,主要作用方式如下：(1）运动可通过抑制GSK 3β和MAPK等蛋白激酶活性来抑制Tau蛋白的过度磷酸化,可能通过上调PP2A活性来促进Tau蛋白去磷酸化;(2）运动可通过提高GLUT1和GLUT3蛋白质水平,可能通过调节OGA和OGT活性平衡,提高蛋白质O-GlcNAc糖基化水平;(3）运动可能通过AMPK/mTORC1途径抑制p300以及激活SIRT1,降低Tau蛋白乙酰化水平;同时运动还可能通过抑制HDAC6,改善Tau蛋白KXGS基序异常乙酰化程度;(4）运动可能通过调节磷酸化与SUMO化共定位点,改善Tau蛋白异常SUMO化水平。     

人参皂苷Rb1对Aβ_(1-42)导致的Tau蛋白异常磷酸化的影响

为探讨人参皂苷Rb1对Aβ_(1-42)所致小鼠脑片微管相关蛋白(Tau)异常磷酸化的抑制作用及其可能机制,采用Aβ_(1-42)诱导小鼠海马脑片建立Tau蛋白过度磷酸化模型,运用免疫印迹方法观察人参皂苷Rb1对Aβ1-42导致小鼠脑片p-Tau、p-Erk1/2、Erk1/2蛋白水平的影响。实验结果显示,模型组p-Tau、p-Erk1/2表达水平明显高于空白对照组(P0.01);与模型组比较,人参皂苷Rb1各剂量组p-Tau、p-Erk1/2表达水平显著性降低(P0.01或P0.05),且大、中剂量组优于小剂量组;人参皂苷Rb1呈一定的剂量依赖性下调Aβ_(1-42)导致的p-Tau、p-Erk1/2的蛋白水平。本研究表明,人参皂苷Rb1可能通过抑制Erk1/2的激活逆转Aβ_(1-42)所导致的Tau蛋白水平的升高来减少神经纤维缠结。     

有氧运动对阿尔茨海默病认知功能的影响及其机制

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种最常见以Aβ沉积和Tau蛋白高度磷酸化形成神经原纤维缠结为主要病理特征的神经退行性疾病.现有临床AD治疗药物仅能短暂改善认知水平,无法阻止或逆转病理进程.越来越多研究证实,长期适度的有氧运动作为一种健康可行运动方式,可以通过抑制脑内Aβ沉积与高度磷酸化Tau毒性蛋白及改善神经可塑性、炎症反应、氧化应激和能量代谢等多方面影响AD病理进程,因而被视为预防或延缓AD的有效策略.本文从有氧运动改善AD病理机制角度进行综述,以期为有氧运动作为治疗手段用于预防和延缓AD提供的新思路.     

蛋白磷酸酯酶-1和-2A抑制剂对NG108-15细胞tau蛋白磷酸化的影响

Alzheimer痴呆(AD)的主要脑病理变化之一为由超磷酸化的tau蛋白组成的神经原纤维缠结(Neurofibrillary tangle,NFT)。AD的Tau蛋白异常磷酸化与蛋白磷酸酯酶(PP)-2A和-1缺陷有关。本文首先用免疫印迹法显示NG含两大组分的tau蛋白。MTT方法观察到PP-2A和PP-1抑制剂冈 田酸(Okadaic acid.OA)处理NG108-14细胞能导致细胞代谢明显下降,同时免疫印迹法显示OA能导致的NG细胞Tau蛋白磷酸化。该研究为建立AD样蛋白磷酸酯酶缺陷引起的tau蛋白磷酸化的细胞模型奠定了基础。     

综述:Tau蛋白过度磷酸化机制及其在阿尔茨海默病神经元变性中的作用

Tau蛋白是神经元中含量最高的微管相关蛋白,其经典生物学功能是促进微管组装和维持微管的稳定性．在阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)患者,异常过度磷酸化的Tau蛋白以配对螺旋丝结构形成神经原纤维缠结并在神经元内聚积．大量研究提示,Tau蛋白异常在AD患者神经变性和学习记忆障碍的发生发展中起重要作用．本课题组对Tau蛋白异常磷酸化的机制及其对细胞的影响进行了系列研究,发现Tau蛋白表达和磷酸化具有调节细胞生存命运的新功能,并由此对AD神经细胞变性的本质提出了新见解．本文主要综述作者实验室有关Tau蛋白的部分研究结果．     

Tau蛋白高度磷酸化致阿尔茨海默病动物模型研究进展

阿尔茨海默病（Alzheimer＇sdisease,AD）是老年人中最常见的神经退行性疾病,以过度磷酸化tau蛋白为核心形成的神经原纤维缠结为AD的主要病理特征之一。近年来对tau蛋白磷酸化的研究备受关注。在AD的实验研究中,探索理想的AD动物模型对于明确AD的病因、发病机制及药物的研发等方面起关键作用。本文对Tau蛋白磷酸化致AD主要动物模型的研究进展进行了综述,包括Tau转基因动物模型、激酶和磷酸化酶系统失衡致Tau蛋白过度磷酸化损伤模型、降低Tau蛋白糖基化致Tau过度磷酸化模型等。     

运动提高沉默信息调节因子2相关酶1改善阿尔兹海默症

阿尔兹海默症(Alzheimer's disease, AD)是一种神经退行性疾病,β-淀粉样蛋白(β-amyloid, Aβ)沉积和Tau蛋白过度磷酸化是其主要病理特征。沉默信息调节因子2相关酶1 (silent mating-type information regulation 2 homolog 1, SIRT1)具有去乙酰化作用,能够使多种类型组蛋白及非组蛋白脱乙酰化,在AD发病过程中占据重要地位。近年研究发现,运动能够激活SIRT1减缓AD进程,其机制可能是:抑制β-分泌酶活性、提高α-分泌酶活性,减少Aβ生成;减少过度磷酸化Tau蛋白集聚;与过氧化体增殖物激活型受体γ辅激活因子-1α(peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1α,PGC-1α)相互作用以促进线粒体生物发生;上调同源性磷酸酶张力蛋白诱导激酶1(phosphatase and tensin homolog induced putative kinase1,PINK1)/Parkin信号通路改善线粒体自噬;去乙酰化核转录因子-κB(nuclear factor kappa B, NF-κB)以抑制神经炎症;提高海马中脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)、神经胶质源性营养因子(glial cellline-derived neurotrophic factor,GDNF)等营养因子的蛋白质水平,以及抑制ApoE4基因进而增强神经元突触可塑性。本文总结了运动通过调控SIRT1改善AD的作用和机制,为预防及治疗AD提供新的思路。     

Tau蛋白在阿尔兹海默病治疗中的研究进展

阿尔兹海默病中一个重要的病理特点是神经原纤维缠结(NFTs),其与Tau蛋白具有密切的关系。Tau蛋白是含量最高的微管相关蛋白。正常Tau蛋白可与微管蛋白结合促进其有效聚合形成微管。而过度磷酸化的Tau蛋白则会自我聚集,进而导致NFTs的形成。近年来,国内外就Tau为主要靶点治疗AD有了很大进展。本文就Tau蛋白在AD中的病理学意义,与Aβ蛋白的相互作用以及以Tau为主要切入点对AD进行治疗的方法作一综述。     

亚硝酸钠对大鼠海马骨架蛋白磷酸化水平及空间学习记忆的影响

本文旨在探讨亚硝酸钠对大鼠海马Tau蛋白、神经细丝(neurofilament,NF)磷酸化水平及空间学习记忆的影响。大鼠饮用水中溶入亚硝酸钠粉剂,连续饮用60 d(每天100 mg/kg),通过Morris水迷宫检测大鼠的空间学习记忆能力,免疫印迹和免疫组织化学检测海马Tau和NF磷酸化水平与分布、蛋白磷酸酯酶2A(protein phosphatase 2A,PP2A)催化亚单位蛋白水平与分布。结果显示:与对照组相比,连续饮用亚硝酸钠的大鼠空间学习记忆能力下降(P0.05),Tau蛋白Ser396/404和Ser199/202位点及NF的磷酸化水平明显升高(P0.05),PP2A的催化亚单位蛋白水平下调(P0.05)。结果提示,亚硝酸钠可以导致大鼠空间学习记忆能力下降,PP2A催化亚单位蛋白水平下调,PP2A活性抑制及骨架蛋白发生过度磷酸化。     

人参皂甙Rb1减轻冈田酸诱导的大鼠海马神经元Tau蛋白过度磷酸化

为研究人参皂甙Rb1(ginsenoside Rb1)对冈田酸(okadaic acid,OA)诱导的大鼠海马神经元Tau蛋白过度磷酸化的影响及其可能机制,实验随机分为正常组、溶媒对照组、OA模型组和Rb1预处理组。正常组不作任何处理;Rb1预处理组大鼠分别用5、10、20 mg/kg的Rb1预处理,每天一次,共14 d,于第13天向海马背侧注射1.5μl OA[0.483 μl,溶于10% 二甲基亚砜(dimethysulphoxide,DMSO)];OA模型组大鼠于第13天时海马背侧注射OA,溶媒对照组则注射等体积的生理盐水。各组均于第15天收取标本。通过Biescbowski’s染色、免疫组化和Western blot,分别观察大鼠海马神经元胞体和突起内神经原纤维的改变和磷酸化Tau蛋白的表达水平,同时检测蛋白磷酸酯酶2A(protein phosphatase-2A,PP2A)活性以探讨其作用机制。结果显示:(1)OA模型组与溶媒对照组及正常组比较,海马神经元胞体和突起着色较深,染色不均匀;神经元中Thr231和Sei396位点磷酸化的Tau蛋白和总Tau含量增多;PP2A活性则明显下降(P<0.01):(2)Rb1预处理组大鼠海马神经元胞体和突起染色均匀,神经原纤维走行规则;海马神经元中Thr231和Ser396位点磷酸化的Tau蛋白和总Tau 含量较OA模型组减少,而PP2A活性明显增高(P<0.01)。以上观察结果表明,人参皂甙Rb1可以减轻OA诱导的大鼠海马神经元Tau蛋白过度磷酸化,其机制可能与提高PP2A活性有关。     

Tau 蛋白磷酸化在阿尔茨海默病中所处的地位

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种老年人常见的神经系统退行性疾病,是痴呆最常见的病因。AD患者越来越多,给家属及社会带来严重负担造成了巨大的家庭和社会负担,这就迫使我们进一步探讨AD发病机制。在AD的众多发病机制中,tau蛋白假说倍受青睐。在蛋白磷酸酯酶2A(protein phosphatase 2A,PP2A)、糖原合酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β)、细胞周期依赖性蛋白激酶-5(cyclin-dependent kinase 5,CDK-5)和Bcl-2等蛋白酶及调节蛋白作用下,微管相关蛋白tau蛋白以其异常磷酸化结构或是形成二聚体、寡聚体和神经原纤维缠结等形式,参与到AD的病理过程。Tau蛋白及其相关结构,可能启动或促进了AD的凋亡,亦可能抑制了急性凋亡却促进了慢性的神经细胞变性。揭开这一谜底,可能揭开AD病理改变的神秘面纱。     

综述:环境因素与Tau蛋白的异常磷酸化

神经纤维缠结是阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)的重要病理特征之一,其发生发展因素一直是相关研究领域的热点问题．神经纤维缠结由异常磷酸化的Tau蛋白错误折叠、聚集所形成,因此对诱发Tau蛋白异常磷酸化的因素进行探究显得尤为重要．Tau蛋白异常磷酸化逐渐形成神经缠结是AD早期发生的病理过程之一,本文就Tau蛋白异常磷酸化发生的环境影响因素进行了讨论．     

运动调节神经细胞自噬改善阿尔茨海默病

自噬作为细胞内的一种分解代谢途径,可将胞质中异常聚集的蛋白质、受损细胞器及其他细胞成分转运至溶酶体进行降解,以维持蛋白质稳态和细胞代谢平衡。研究表明,阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)脑内β淀粉样蛋白(amyloid-β, Aβ)沉积、Tau蛋白异常磷酸化和突触可塑性失调与细胞自噬紊乱有关。适宜的运动能够调节神经细胞自噬水平和抑制AD动物脑内的多种病变,但具体机制尚不明确。综述近期研究成果发现,运动可能通过以下途径保护大脑和改善AD:(1)运动可以激活AMP依赖的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)和抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)信号诱导自噬启动,提高自噬流和自噬溶酶体的降解,从而促进Aβ和磷酸化Tau蛋白的自噬清除。(2)运动增加脑内脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)表达,经由BDNF/酪氨酸激酶受体B(tyrosine kinase receptor B, TrkB)信号,以及磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinases, PI3K)/蛋白质丝氨酸苏氨酸激酶(protein-serine-threonine kinase, AKT)信号途径调节自噬流,从而介导BDNF诱导的突触可塑性。(3)运动可能通过调节神经细胞自噬,维持神经递质稳态和突触传递。     

黄酮类化合物减轻阿尔茨海默病Aβ沉积及Tau过度磷酸化的作用

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是全世界患病人数最多的神经退行性疾病,从神经病理角度来看它具有以β淀粉样蛋白(amyloid β-protein,Aβ)聚集物为主形成的老年斑和Tau蛋白过度磷酸化形成的神经纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFTs)两大特征。黄酮类化合物是广泛存在于水果、蔬菜中的一类多酚类化合物,主要有六大类。多种黄酮类化合物经研究证实具有减轻Aβ沉积以及抑制Tau蛋白过度磷酸化方面的活性。本综述主要描述了AD的两个主要病理特征和黄酮类化合物对其作用的机制。     

罗格列酮对AD样小鼠学习记忆减退的影响及机制

研究了罗格列酮对链脲佐菌素(streptozotocin, STZ)脑室内注射的阿尔茨海默病(AD)模型小鼠学习记忆减退的影响及机制．在小鼠脑室内注射STZ建立AD模型,治疗组小鼠采用罗格列酮灌胃给药30天．Morris水迷宫实验检测小鼠学习记忆能力,免疫印迹和免疫荧光检测Tau蛋白的磷酸化、神经丝(NFs)蛋白的磷酸化及糖基化、JNK和ERK蛋白的表达,微管结合实验检测Tau蛋白与微管的组装功能,荧光染料Fluoro-Jade B检测小鼠脑内退变神经元．结果显示,相比对照组,模型组小鼠平均逃避潜伏期和路径长度明显增加、穿越隐匿平台次数明显减少、Tau和NFs蛋白表达过度磷酸化、NFs蛋白糖基化减弱,而用罗格列酮干预的小鼠学习记忆改善并且Tau和NFs蛋白的磷酸化水平降低、NFs蛋白糖基化水平增加,Tau蛋白与微管结合能力改善,模型组JNK的磷酸化高于对照组和治疗组、模型组ERK1的磷酸化低于对照组和治疗组、各组在ERK2磷酸化无明显差异,模型组小鼠脑中FJB标记的退化神经元明显多于对照组和治疗组．结果说明,罗格列酮能改善STZ脑室内注射引起的小鼠学习记忆减退,其机制可能与改善胰岛素信号通路、降低Tau和NFs蛋白的过度磷酸化、减少神经退行性变有关．     

四氢紫堇萨明对AD细胞模型Tau蛋白磷酸化的影响及其可能机制研究

研究四氢紫堇萨明对Aβ25-35诱导的阿尔茨海默病细胞模型Tau蛋白磷酸化的影响及其可能作用机理。以神经细胞PC-12为载体,Aβ25-35诱导48h建立AD细胞模型,MTS试剂盒检测细胞活力,激光共聚焦显微镜观察细胞核和细胞微管变化情况,Westernblot法检测蛋白表达水平。结果显示,四氢紫堇萨明可显著增强模型细胞活力,改善微管形态,降低p-Tau(Ser396)和p-GSK-3β(Tyr216)表达水平,升高p-GSK-3β(Ser9)和p-AKT表达水平(P<0.05);PI3K抑制剂LY294002可部分阻断四氢紫堇萨明对模型细胞的上述改善作用。以上结果表明四氢紫堇萨明可显著改善AD细胞模型Tau蛋白过度磷酸化,从而改善细胞骨架微管形态,增强细胞活力,其机理可能与激活PI3K/Akt信号通路,降低GSK-3β活性,改善蛋白激酶/蛋白磷酸酯酶系统失衡相关。     

抑制褪黑素生物合成对大鼠Tau蛋白磷酸化的影响

目的 研究抑制褪黑素的生物合成对大鼠海马Tau蛋白磷酸化的影响。方法 侧脑室注射氟哌啶醇并腹腔注射加强,利用免疫组化检测大鼠海马区域Tau蛋白磷酸化情况;HPLC检测血清中褪黑素水平。结果 模型组大鼠海马Tau蛋白在Ser199/Ser202和Ser396/Ser404位点均发生异常过度磷酸化,褪黑素治疗组较模型组的磷酸化程度轻。结论 褪黑素水平的降低可能与AD样Tau蛋白异常过度磷酸化相关,外源性补充褪黑素可以减轻Tau蛋白的异常过度磷酸化。     

抗糖尿病药物治疗阿尔茨海默病的研究进展

阿尔茨海默病（Alzheimers disease, AD）是以认知缺陷为主要特征的慢性疾病,目前尚无有效根治药物。由于患者数量显著增长,探究治疗AD的药物成为国内外的研究热点。近年流行病学研究表明,2型糖尿病是AD的危险因素,两者具有共同的病理生理机制,如胰岛素抵抗、淀粉样蛋白沉积、Tau蛋白过度磷酸化、炎症反应和氧化应激等。因此,从现有的抗糖尿病药物中筛选AD的治疗药物是目前研究的一种趋势。越来越多的研究已证实降糖药物（如胰岛素、二甲双胍等）具有改善AD病变的有益作用。从AD与2型糖尿病的相关性、抗糖尿病药物治疗AD两个方面综述了抗糖尿病药物治疗AD的研究进展,以期为AD的治疗拓宽思路。     

Tau蛋白过度磷酸化的致病机制及其在创伤性脑损伤中的作用

作为微管相关蛋白的一员,Tau蛋白结合、稳定微管及其过度磷酸化时参与神经退行性疾病的机制已被广泛研究。近年来许多研究发现Tau蛋白的异常过度磷酸化状态及其神经毒性作用是部分创伤性脑损伤患者远期认知功能障碍的重要致病机制之一。本文首先总结了对Tau蛋白生理功能及其致病机制的研究进展,并结合最新研究发现分析了Tau蛋白如何参与创伤性脑损伤后远期认知功能障碍。