Pin1在动脉粥样硬化及血管平滑肌细胞衰老中的作用

血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell, VSMC)的衰老与动脉粥样硬化的发生和发展有密切关联,但研究者对其潜在机制所知甚少。肽基脯氨酰异构酶(peptidyl-proplyl isomerase,Pin1)在人类癌细胞中普遍过表达,参与调节细胞的生长与凋亡。然而,到目前为止, Pin1在VSMC衰老调节中的作用还是未知。该研究运用蛋白质印迹实验证实了在人体动脉粥样硬化的VSMC中Pin1蛋白水平下调(P0.05),同时, p53、p21、Gadd45a以及p65的表达水平增加(P0.05)。经β-半乳糖苷酶染色法证实,动脉粥样硬化的VSMC衰老增加。腺病毒介导的Pin1过表达下调p53、p21、Gadd45a以及p65的表达。研究结果表明, Pin1介导的VSMC衰老是多信号因子参与的反应,提示Pin1是VSMC衰老调节机制中的关键因子。同时,该研究可能提供了一个调控动脉粥样硬化病理过程的新靶点。     

阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease,AD)与动力相关蛋白1(dynamin-related protein 1,Drp1)

阿尔茨海默病(AD)已成为威胁老年人生活的一种常见病,对老年人的生活质量有着严重的影响,目前尚无有效地防治方法。最新研究发现在阿尔茨海默病的病理发生中,神经细胞伴有显著的线粒体代谢紊乱和动态变化的异常,其中动力相关蛋白1(Drp1)是参与线粒体动态变化的关键分子。深入研究阿尔茨海默病中线粒体动态变化的异常及Drp1等关键分子的作用机制,对于揭示AD的发生机制及寻找药物作用靶点具有重要意义。综述了Drp1在阿尔茨海默病中的调控机制。     

乳腺癌细胞中p27kip1分子相互作用蛋白质谱的改变

p27kipl是细胞周期重要的负性调控因子,在乳腺癌等多种肿瘤发生发展过程中发挥重要作用.乳腺癌细胞中p27kipl蛋白通常是低丰度表达和错位分布,导致这种分布和表达改变的确切机制并不明确.已有研究表明,p27kipl磷酸化是重要的调节途径之一,细胞内外信号分子通过多种途径调节p27kipl的分布和表达.为了进一步阐明肿瘤细胞内调节p27kipl功能的分子机制,必须首先明确p27kipl在肿瘤细胞与正常细胞中相互作用蛋白质谱的差异.包括细胞周期素、周期素依赖性激酶、CRM1、jab1、Skp2等在内的多种分子可以与p27kipl发生相互作用.在乳腺癌细胞中还有儿种特异的作用分子.在不同细胞周期和不同细胞内分布状态下,p27kipl蛋白有不同的相互作用蛋白质谱.因此,我们推断在乳腺癌细胞内p27kipl分子相互作用蛋白质谱的差异可能是导致其低表达和错位分布的主要机制.     

Cdk5在可卡因诱导的药物成瘾中的作用

细胞周期素依赖性蛋白激酶5(cyclin dependent kinase-5,Cdk5)是细胞周期素蛋白激酶之一,具有很多磷酸化底物,其激动剂p35和p39特异存在于神经系统(CNS)。因此,Cdk5在神经系统中的功能尤为突出,成为神经科学研究热点。目前研究较多的是Cdk5在可卡因诱导的药物成瘾中的作用。在可卡因所致药物成瘾过程中,多巴胺系统,ΔFosB,神经元突触可塑性等发挥重要作用。Cdk5与这些分子相互作用,所以,Cdk5与可卡因诱导所致药物成瘾密切相关。阐明其与药物成瘾的联系,探索新的以Cdk5为靶向的药物,将可能成为成瘾治疗的有效手段。综述了在可卡因诱导的药物成瘾中Cdk5作用,以及Cdk5与相关的信号转导分子之间的相互调节。     

hDaxx的克隆及其与Pin1之间的相互作用

克隆了hDaxx全长的cDNA,并证实hDaxx与肽基脯氨酰异构酶Pin1之间存在相互作用,它们共定位于细胞核内。同时发现它们能够协同激活p53的转录活性,揭示Pin1可能在hDaxx调节细胞凋亡的过程中发挥了重要作用。     

应用蛋白质组学和RNAi技术筛选鼻咽癌细胞中p53功能相关蛋白质

为了阐明鼻咽癌中高表达的p53蛋白聚集与失活的机制,高通量地检测与p53功能相关的蛋白质,首先采用RNA干扰(RNAi)技术稳定沉默鼻咽癌细胞系CNE2的p53基因表达,然后用蛋白质组技术研究稳定沉默该基因对鼻咽癌蛋白质表达谱的影响.通过对稳定干扰p53基因后鼻咽癌细胞系CNE2的蛋白质表达谱改变的研究,用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱(MALDI-TOF-MS)分析和电喷雾串联质谱(ESI-Q-TOF-MS)验证鉴定了22个差异表达蛋白质.在这些差异表达蛋白质中,有些是已经报道的p53功能相关蛋白质,如热休克蛋白27(HSP27)、异质性胞核核糖核蛋白K(hnRNPK)、14-3-3σ等,其他可能是新的p53功能相关蛋白质,如eIF4B、TPT1、hnRNPH3、SFRS1等.部分差异表达蛋白质如HSP27、14-3-3σ和GRP75经蛋白质印迹分析技术进行了验证,同时pcDNA3.1-FLAG-p53质粒转染CNE2细胞引起了HSP27、14-3-3σ表达下调,GRP75表达上调.在鼻咽癌细胞中鉴定的22个差异表达蛋白质大致可以分为5类,包括信号传导相关蛋白质、分子伴侣、与转录和翻译相关蛋白质、代谢相关蛋白和细胞结构相关蛋白质,涉及到细胞周期的调控、分子基因表达调控、细胞黏附、细胞代谢等众多事件,它们可能作为p53功能相关蛋白质,为阐明鼻咽癌中p53蛋白聚集及失活的机制提供了重要依据和线索.     

脑铁代谢紊乱为阿尔茨海默病的治疗提供新靶点

脑铁稳态对于维持脑的正常发育和控制细胞氧化应激水平具有重要作用.大量研究已显示,脑铁稳态的失衡与阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)的发病存在密切关系,但其机理尚需深入研究.本文结合本实验室的研究结果,总结了脑铁代谢失衡参与AD病变的研究进展,重点讨论了脑铁增高与AD症状及细胞损伤的关系,及负责铁摄入、储存、释放和调控的几种铁代谢关键分子在AD中的表达变化,并展望了改善脑铁水平、调节铁代谢相关分子平衡、降低氧化应激等方法作为AD治疗策略的前景.本文旨在为今后深入研究脑铁代谢及相关分子在AD病理过程中的作用,开发预防和治疗AD新药物提供参考.     

Pin1在皮肤组织中的表达以及可诱导转基因小鼠模型的建立

目的观察Pin1在皮肤中的表达情况,构建Pin1在皮肤中可诱导表达的转基因小鼠模型。方法将小鼠Pin1基因克隆到改造过的可与Myc标签蛋白融合的p TRE2载体中,并将线性化的DNA通过显微注射的方式构建TRE-Pin1小鼠。结果成功获得TRE-Pin1转基因首建鼠,该小鼠与上皮特异的K14-rt TA转基因小鼠配繁,获得Pin1在皮肤上皮特异性可诱导表达的双转基因鼠;通过将多西霉素(又名强力霉素,Doxycycline)加入饮水的方式诱导Pin1基因的表达,并通过Western blot,免疫组织化学等方式证明了Pin1蛋白在皮肤上皮中能特异性地过表达。我们还发现内源的Pin1在皮肤中主要表达于上皮细胞。结论成功构建了Pin1在皮肤中可诱导表达的转基因小鼠模型,为后续研究Pin1在皮肤中的功能奠定基础。     

综述:靶向淀粉样蛋白的阿尔茨海默病药物研究进展

淀粉样蛋白级联假说是阐释阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)发病机制的主要学说之一,即脑内过量的β-淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)是促发AD的核心因素．因此,靶向Aβ形成、聚集和清除等关键环节的药物开发是目前药物研究的热点．但近年来AD新药临床试验屡屡失败,至今尚未得到一种切实有效的治疗药物．淀粉样蛋白级联假说的局限性和痴呆期患者疾病进程的难以逆转,可能是临床试验反复失败的两个主要原因．借助AD早期诊断技术的发展,将药物干预的时间窗口前移,重视痴呆前期病理机制与治疗的研究,可能是研制延缓AD发生和发展有效药物的新途径．     

磺基转移酶SULT家族及其在药物代谢中的作用

硫酸化(Sulfation)是人体内主要的共轭途径之一,它们是由胞浆磺基转移酶(sulfotransferase,SULT)超家族成员催化的重要Ⅱ期反应,在人体代谢中具有重要作用。本文总结了目前人体内存在的13种SULT的组织分布和功能的相关信息,并结合目前国内外相关报道,综述了SULT在几种临床药物代谢中的影响与作用,期待为今后的药物研发和临床研究提供一定的帮助。     

阿尔茨海默病病理发生中的性别差异

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种神经退行性疾病,严重威胁着人类健康.流行病学研究表明,性别与AD发病风险密切相关,女性AD发病率显著高于同龄男性.了解AD病理发生中的性别差异,对于揭示AD发生的规律与特点具有重要的意义.本文就AD病理发生中的性别差异及社会学、生物学等相关原因进行了分析,并论述了针对性别差异的药物防治AD的研究进展,以期为基于性别差异的AD防治提供新思路.     

阿尔茨海默病实验动物模型评述

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种病因未明且与年龄相关的不可逆性神经退行性疾病临床表现以认知和记忆功能丧失为主.目前,对于该病的发病机制及药物治疗效用的探索已成为现代脑科学研究的热点之一,但是其复杂的发生机制和病理学变化对实验动物模型的选择提出了重大挑战.本文就常用实验动物种类的特点、多...     

综述:脑衰老与阿尔茨海默病症状出现前阶段

脑衰老可分为生理性增龄变化与病理性变化,后者与阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)等神经退行性疾病的发生有关．生理性脑衰老与AD在发病早期具有相似的表现形式、病变特征、生化改变和发病机制．其共同的分子机制是异常蛋白质蓄积,提示两者有着相似的病理学基础,脑衰老可能是AD等神经退行性改变的最初级阶段,病理性脑衰老因素可能促进AD等神经退行性疾病的发生发展．临床前期AD(preclinical AD,PCAD)患者的脑、血液和脑脊液中可以检测到AD特定的生物标记物,但AD的临床症状并没有出现,因此也被称为“症状出现前AD(presymptomatic AD)”．PCAD和对照组比较,氧化应激指标和高度不溶性Aβ42并没有显著性升高,寻找早期PCAD发病过程中新的可用于临床早期诊断的生物标记物、药物靶点将成为我们的关注重点．     

Pin1与β-链蛋白——Wnt信号途径的致肿瘤机制

β-链蛋白（β—catenin）是Wnt信号途径核心成员。Wnt信号传人细胞核致β-链蛋白磷酸化以后,磷酸化依赖肽酰脯氨酰异构酶（Pin1）特异性地催化β-链蛋白（p）丝／苏氨酰-脯氨酰肽键的顺反异构[反式（trans）到顺式（cis）],结果β-链蛋白结构稳定、保持活性状态。Pin1机制是Wnt信号途径致肿瘤重要新机制,并与途径信号分子基因突变等完全无关。     

p62蛋白的分子功能及其在疾病中的研究进展

螯合体1(SQSTM1/p62)是一种选择性自噬接头蛋白,在清除待降解蛋白、维持细胞内蛋白质稳态中发挥重要的调控作用。p62蛋白具有多个功能结构域,介导与多种蛋白质发生相互作用进而精确调节特定的信号通路,从而将p62蛋白与氧化防御系统、炎症反应和营养感知等重要生命过程联系起来。研究表明p62的突变或者表达异常与多种疾病的发生发展过程密切相关,包括神经退行性疾病、肿瘤、感染性疾病、遗传性疾病以及慢性疾病等。本文综述了p62蛋白的结构特征、分子功能,并系统介绍其在蛋白质稳态和信号通路调控中的多种功能,总结了p62在疾病发生发展中的复杂性与多面性,以期为p62蛋白的功能与相关疾病研究提供参考。     

Notch信号传导通路相关疾病的研究进展

Notch信号传导通路是影响细胞命运决定的重要通路之一,相邻细胞间通过Notch受体传递信号可以调节包括干细胞在内的多种细胞的分化、增殖和凋亡,影响器官形成和形态发生.Notch信号传导通路中某些分子的基因突变与多种疾病的发生发展有关.在深入研究Notch信号传导通路的基础上,以其作为靶点设计药物,对于治疗包括肿瘤、CADASIL等遗传性疾病在内的相关疾病,或发展干细胞医疗技术治疗阿尔茨海默症(Alzheimer!sdisease,AD)、帕金森病、糖尿病等细胞组织功能减退或受损性疾病具有重要的科学意义和应用价值.     

综述:松果体素的节律与阿尔茨海默病

阿尔茨海默病( Alzheimer's disease,AD)患者常伴有生物节律的紊乱,且紊乱的昼夜节律与患者的认知功能损伤显著相关．松果体素水平降低及昼夜节律紊乱发生在AD早期,并与早期病理改变相关．基于松果体素的神经保护作用,给AD患者补充松果体素结合光治疗可以延缓AD认知功能的损伤,至少与已知的抗痴呆药物具有类似的效应．本文系统综述松果体素的节律失调与阿尔茨海默病的关系．     

诱导多功能干细胞治疗阿尔茨海默病的研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种多因素相关的复杂性疾病,临床主要表现为记忆力逐渐丧失和认知功能障碍.目前尚无有效的治疗方法.由AD病人来源的诱导多功能干细胞(induced pluripotent stem cells,iPSCs)分化成的神经元具有AD的相关病理表现,是AD发病机制研究和潜在药物筛选的模型之一.由于iPSCs的分化潜能,iPSCs又能分化为不同类型的神经细胞改善AD的症状.iPSCs相关研究成为目前AD研究的热点之一.本文主要综述iPSCs在AD病理机制研究和AD治疗中的作用.     

综述:β分泌酶1调控机制在阿尔茨海默病早期发病中的作用

β-淀粉样蛋白(Aβ)在脑内的沉积被认为是阿尔茨海默病(AD)发病的始动因素之一．β-淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶1(BACE1)是Aβ产生过程中重要的蛋白酶．BACE1在细胞内的表达与成熟受多种因素调节．BACE1与缺血缺氧、炎症应激等多种AD早期的分子病理变化相关,BACE1、Aβ及其相关细胞因子可能成为体液生物学标记物,为临床早期诊断AD提供新的手段．     

过氧化物酶体功能异常与阿尔茨海默病

过氧化物酶体是一种广泛存在于真核细胞内的异质性细胞器,具有多种酶活性,主要功能是参与脂肪酸氧化、磷脂合成和氧化应激平衡的调节等过程。研究发现,过氧化物酶体功能异常引起的脑组织中极长链脂肪酸聚集、植烷酸贮积、二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid,DHA)和缩醛磷脂减少等与阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)的发生发展密切相关。尽管具体的机制尚不清楚,但目前认为,过氧化物酶体功能异常很可能是AD发生发展的始动因素之一。因此,就过氧化物酶体功能异常与AD之间关系的研究进展进行综述,有助于为AD的发病机制研究提供线索和依据。