发现组织胺受体的新亚型

经典的组织胺受体包括两个亚型:H_1和 H_2,均分布于脑组织中,并能与各种细胞内信使系统相偶联,发挥各种生理功能。最近证明,在脑中的组织胺型神经末梢上存在一种新型的组织胺受体,称为 H_(?)受体。它也分布于脑外的其它类型的神经末梢,具有控制组织胺合成及释放的功能。1983年,Arrang 等曾报道,小鼠脑皮质的组织胺释放可受自身反馈抑制,这种控制组织胺释放的受体不同于 H_1和 H_2。要确认一种受体的新亚型,需要寻找它的选择性拮抗剂和激活剂。直到最近才发现,Thioperamide 是脑组织中 H_3受体的竞争性拮抗剂,它在不同浓度下均具有拮抗作用,但对 H_1和 H_2受体     

中枢组织胺H3受体在睡眠-觉醒调节中的功用及作为治疗睡眠障碍药物干预靶点的依据

中枢组织胺(组胺)神经元位于下丘脑后部并广泛投射到全脑各部,在维持上行觉醒方面发挥重要作用。组胺H3受体调节组胺合成、释放及组胺神经元的活动,还参与调节脑内其它神经递质释放。凭借广泛区域表达和对多种神经递质的调节,H3受体近年备受重视并成为睡眠调节和对抗睡眠-觉醒障碍的有力药物干预靶点。随着对H3受体研究的深入及其在临床领域的应用,有必要对H3受体在睡眠觉醒调节中的作用作一综述,这对进一步探索H3受体的生理功能和临床药理学研究具有重要意义。     

神经活性甾体与GABAA受体

中枢内存在的神经活性甾体能快速改变神经元兴奋性,它们不是与甾体受体发生作用,而是与脑内主要的抑制性神经递质γ－氨基丁酸（ＧＡＢＡ）受体相互作用,调制基介导的突触抑制功能,引发中枢抑制或兴奋性效应的变化,大多数甾体能增强ＧＡＢＡ受体活化ＣＩ＾－通道的通透性,引发中枢抑制或兴奋性效应的变化。该效应与特定的ＧＡＢＡＡ受体亚基α３和γ２有关,有些甾体具与ＧＡＢＡＡ受体拮抗剂类似的惊厥效应,总之,神经活性甾     

哺乳动物中枢两种不同的5-羟色胺受体

用放射配基结合分析等方法证明,哺乳动物中枢,带氚标记的5-羟色胺(5-HT)和螺哌啶,分别标记在两种不同性质的5-HT受体上,Peroutka和Snyder把这两种亚型受体分别称为5-HT_1受体和5-HT_2受体。一般说来,5-HT_1受体对5-HT及其受体激动剂敏感;5-HT_2受体对受体拮抗剂敏感,但对5-HT是低敏感的。这两种亚型受体的中枢分布及其生理学意义已作了初步探讨。最近,根据电生理等实验观察表明,中脑中缝核存在5-HT自身受体。有学者提出,5-HT_1受体还可再分为两种亚型。提示存在多种亚型5-HT受体的可能性。     

中枢去甲肾上腺素和内阿片肽系统对苯二氮受体反相激动剂DMCM致焦虑作用的影响

在大鼠条件反射性惊恐反应致焦虑模型上,中枢苯二氮(艹卓)(BZD)受体激动剂安定,可使冲突惊恐反应期(PP)的操作数目显著增加,BZD受体反相激动剂DMCM则显著减少PP的操作数目;DMCM的这一作用,可分别为中枢BZD受体拮抗剂Ro 15-1788,GABA A型受体激动剂蝇蕈醇、阿片受体拮抗剂环丙甲羟二氢吗啡酮和中枢去甲肾上腺素能(NA)突触前α_2受体激动剂可乐定所阻断。结果表明,中枢阿片肽和NA系统共同参与BZD受体反相激动剂DMCM的致焦虑作用。     

组胺H2受体拮抗剂对骨髓造血重建的影响

用组胺H_2受体拮抗剂(甲氰咪胍或呋喃硝胺)处理正常和亚致死量γ-射线照射小鼠,探讨正常体内造血和再生骨髓中造血重建与组胺受体的关系。发现非毒性剂量的甲氰咪胍对正常小鼠骨髓多能造血干细胞(CFU-s)无抑制作用,但可抑制小鼠体内粒单系祖细胞(CFU-GM)的生长和亚致死量照射后CFU-s产率的恢复。组胺可能与骨髓的再生有关,组胺H_2受体拮抗剂可抑制骨髓的造血重建。     

组织胺参与饮水调节

纽约Colgate大学F.S Kraly等最近报告,组织胺和胰岛素均可刺激饮水,这一作用可被组织胺受体(H_1或H_2)阻断剂所阻断。给大鼠皮下注射组织胺可明显地刺激饮水,并在1.25～20mg/kg剂量范围内呈剂量反应关系,产生最大饮水反应的组织胺剂量是20mg/kg。在注射组织胺前10分钟给大鼠腹腔注射组织胺H_1受体阻断剂dexbrompheniramine(DXB),可显著抑制20mg/kg组织胺刺激的饮水(P<0.001)。在DXB2～16mg/kg范围内,随剂量加大,抑制作用加强。16mg/kg的DXB可使组织胺引起的饮水抑制80%。组织胺H_2受体阻断剂甲氰咪胍(C)亦有显著的抑制作用(P<0.05),其有效剂量为32～100mg/     

可能存在第三种亚型组织胺受体

加拿大Guelph大学生物医学系药理学实验室Eyre等长期以来一直从事呼吸道平滑肌上组织胺受体的研究。他们研究了人和其他种属动物的气管或支气管平滑肌,发现人、豚鼠、狗、牛和马的气道平滑肌对组织胺产生收缩反应,而绵羊、兔、猫、大鼠和雪貂的气道平滑肌的收缩反应很弱,有些甚至产生舒张反应。这一有趣现象促使Eyre和Chand用上述种属动物的气道平滑肌作进一步研究。他们先用H_1受体阻断剂mepyramine处理平滑肌标本,然后用各种激动剂如:氨甲酰胆碱、5-羟色胺、过敏的慢反应物质等使气管或支气管平滑肌的收缩达到最大收缩的50%,再加入组织胺、4-甲基组织胺或dimaprit(后二者均为选择性的组织胺H_2受体激动剂),可使受试的所有种属动物的气道平滑肌松弛。在豚鼠气管、马的支气管     

家兔第四脑室注射P物质对肺动脉压和颈动脉压的影响

本工作将P物质(SP)注入麻醉家兔第四脑室,观察其对肺动脉压和颈动脉压的影响。结果观察到:(1)脑室注射SP后,肺动脉压升高或降低,颈动脉压上升,心率减慢。(2)切断肺动脉压下降组家兔的两侧颈部迷走神经,再ivt.SP,则引起肺动脉压的升高,降心率反应则明显减弱。(3)预先用酚妥拉明或α_1受体阻断剂哌唑嗪均可阻断SP引起的肺动脉和颈动脉升压反应。(4)α_2受体阻断剂育亨宾或纳洛酮均可增强这二个升压反应。(5)心得安对这二个升压反应无明显影响。(6)SP的心血管效应可被SP受体拮抗剂[D-pro~2.D-Trp~(7.9)]-SP阻断。 实验结果表明:脑中SP升高可通过SP受体引起肺动脉压和颈动脉压上升,心率减慢;在SP引起的加压反应的中枢环节中有肾上腺素能α_1受体活动参与;中枢肾上腺素能α_2受体系统和内啡肽系统对传递SP中枢加压作用的路径有抑制性的调制作用。看来,SP与儿茶酚胺及阿片样物质一起参与脑干对血压的调节。     

一种新型的组胺受体：H3受体

组胺受体有H_1、H_2两种亚型。最近又发现,组胺还有一种新型的受体,即H_3受体,它主要分布在中枢神经和外周神经末梢,参与组胺的合成和释放的负反馈调节过程。H_3受体的功能、性质类似于H_2受体,但它对组胺的敏感性要比H_1、H_2受体强。H_3受体的发现,为进一步研究组胺的生理、病理生理作用提供了新的基础。     

甲氰咪胍能刺激降钙素释放

甲氰咪胍(cimetioine)是一种组织胺H_2受体拮抗剂,用于治疗胃液分泌过多。最近,一些实验提示,甲氰咪胍能抑制甲状旁腺激素(PTH)的分泌以及甲状旁腺组织中cAMP的产生。给正常人或病人用甲氰咪胍,能使血清中PTH的免疫反应降低。作者实验室进一步观察了甲氰咪胍是否也影响降钙素(CT)的释放。从幼年大鼠制备甲状腺-甲状旁腺复合体,在病人手术时得到甲状腺髓样癌组织,将适量组织放于Eagle氏液中,在37℃孵育。药物直接加入孵育液中。分别用特异的放射免疫分析法测定孵育液中的PTH和CT。结果发现,向大鼠的甲状腺-甲状旁腺复合体的孵育液中加入甲氰咪胍,PTH的分泌明显受抑制,而孵育液中的CT明显增加。甲氰咪胍也明显地刺激人甲状腺髓样癌组织释放CT。但是,组织胺或五肽胃素对人甲状腺髓样癌组织释放CT无任何影响。H_1受体阻断剂也不能刺激大鼠甲状腺C细胞释放CT。作者实验室首次报道了甲氰咪胍能直接作用于离体的大鼠和人的C细胞,刺激CT释放。当然,这种作用是否确实通过H_2受体以及其生理意义都有待阐明。     

多巴胺D1和D2受体拮抗剂对针刺镇痛的增强

在兔K~+透入测痛模型上,应用高选择性的D_1或D_2受体拮抗剂、观察其对针刺镇痛的影响。结果表明,iv.D_2受体拮抗剂氟哌啶醇和氯氮平加强针刺镇痛,且与剂量有关。icv.D_2受体拮抗剂domperidone和舒必利及D_1受体拮抗剂SCH23390,亦能加强针刺镇痛。本文对D_1和D_2受体拮抗剂在针刺镇痛中的作用进行了讨论。     

西米替丁在儿科临床的应用

自 1 972年 Black等发明组织胺 H2 受体拮抗剂以来 ,H2 受体拮抗剂已在临床发挥重要治疗作用。作为 H2 受体拮抗剂西米替丁 (Cimetidin)是1 975年合成的第三代咪唑类衍生物 ,可选择性阻断 H2 受体 ,抑制所有已知胃刺激物如组织胺、五肽胃泌素等是最强的胃酸分泌抑制剂之一。我国于1 978年广泛应用 [1] 。尤其在内科 ,用以治疗胃、十二指肠溃疡、卓 -艾氏综合征和上消化道出血已为临床所熟知。研究表明 [2 ,3 ] ,西米替丁可明显提高淋巴细胞的转化率 ,促进 T淋巴细胞的活性 ,促进巨噬细胞抑制因子的产生 ,增强抗原刺激引起的淋巴细胞增殖…     

咪唑啉受体研究进展

本文简述了人们对咪唑啉（Ｉ）受体及其内源性配体的认识过程。Ｉ受体主要分布于脑内,其作用广泛,以调节交感神经张力为主。Ｉ受体可分Ｉ１受体和Ｉ２受体两型。Ｉ１和Ｉ２受体的氨基酸序列和第二信使尚不清楚。胍基丁胺是Ｉ受体的内源性配体,分布较广泛,有多种生物学作用。第二代中枢降压药莫索尼定、雷美尼定对Ｉ１受体的亲和力较高,中枢抑制等副作用较弱。     

白细胞介素－2中枢镇痛作用途径的探讨

抗ＩＬ－２受体α亚基的单克隆抗体不能阻断ＩＬ－２的中枢镇痛作用,以及丧失与ＩＬ－２受体β亚基结合能力的ＩＬ－２突变体仍具有提高大鼠痛阈的能力,这表明ＩＬ－２的中枢镇痛作用并不是通过ＩＬ－２受体所介导,亦表示ＩＬ－２的免疫和镇痛作用是通过不同的受体途径实现的。加之内源性阿片肽与ＩＬ－２分子有着共同的抗原决定基和结构相似性,提示ＩＬ－２可以与阿片受体直接结合产生中枢镇痛效应。从放射免疫法测定的ＩＬ－２侧脑室注射后不同时间大鼠脑内不同核团的内源性阿片肽含量,推测ＩＬ－２的中枢镇痛作用可能还与弓状核、室旁核、蓝斑等核团的β－ＥＰ和ＬＥＫ有关。     

复方安神精油吸入给药的镇静催眠作用及化学成分的GC-MS分析

为研究复方安神精油吸入给药的镇静催眠作用,本实验采用动物自主活动测试和戊巴比妥钠诱导的睡眠潜伏期与睡眠时间实验:GC-MS分析复方安神精油的挥发性化学成分与入脑的主要化学成分;基于网络药理学预测和筛选出治疗失眠症相关靶蛋白与活性成分,旨在为复方安神精油治疗与改善失眠症提供理论依据。研究发现,复方安神精油具有镇静催眠作用,可显著减少动物自主活动,缩短睡眠潜伏期,延长睡眠时间;复方安神精油主要化学成分与入脑主要化学成分中含有多种具有神经中枢镇静催眠作用以及抗焦虑、抗抑郁作用的化学成分;基于网络药理学预测和筛选出25个治疗失眠症相关活性成分作用于39个治疗失眠症相关作用靶点,体现复方安神精油多成分、多靶点发挥镇静催眠作用的特点。     

褪黑素受体与GABAA受体在褪黑素延长小鼠睡眠时间中的作用

目的：研究褪黑素受体和GABAA受体在褪黑素延长小鼠睡眠时间中的作用。方法：以翻正反射消失为睡眠开始的指标,至翻正反射恢复作为睡眠时间。观察不同受体激动剂或拮抗剂对褪黑素催眠作用的影响。结果：褪黑素3型受体拮抗剂盐酸哌唑嗪对褪黑素延长小鼠睡眠时间的作用无明显影响。GABA受体内源性激动剂GABA能明显增强褪黑素延长小鼠睡眠时间的作用,而GABAA受体上的印防己毒素结合位点的配基,即氯离子通道阻断剂印防己毒素能明显拮抗褪黑素的催眠作用,GABAA受体上的GABA结合位点的拮抗剂荷包牡丹碱则对褪黑素延长小鼠睡眠作用无明显影响。结论：褪黑素延长小鼠睡眠时间的作用与褪黑素3型受体无关,而与GABAA受体关系密切,其作用主要由印防己毒素结合位点介导。     

去甲肾上腺素、多巴胺及γ-氨基丁酸与高压氧惊厥发作的关系

大鼠经高压氧暴露后,脑内去甲肾上腺素含量下降,脑室内预先注射6-羟基多巴胺,高压氧惊厥发作的潜伏期明显缩短。a_2受体阻断剂育亨宾加强了高压氧惊厥的发作,β受体阻断剂心得安有保护作用。上述结果表明中枢肾上腺素递质抗高压氧惊厥的作用很可能是通过a_2受体实现的。虽然加压后脑内多巴胺含量下降,但脑室注射多巴胺受体阻断剂氟哌丁醇不能改变高压氧惊厥发作的潜伏期,因此尚不能肯定脑内多巴胺系统与高压氧惊厥有直接的联系。脑室注射Υ-氨基丁酸对高压氧惊厥的影响不显著,然而脑室注射Υ-氨基丁酸15分钟后测定其脑内含量与对照组相比无差异,故还不能排除Υ-氨基丁酸与高压氧惊厥有关。     

肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统阻滞的研究进展

肾素-血管紧张素-醛固酮系统起初被认为是较简单的神经体液调节机制之一。但是,这一想法随着RAAS阻滞剂:肾素阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、AT1受体拮抗剂及盐皮质激素受体拮抗剂的深入研究而受到挑战。因此,RAAS的组成、以上药物发挥作用的具体通路及副作用均得到重新定义。在RAAS阻滞剂的应用过程中,机体肾素水平升高,并刺激肾素原受体(即无活性的肾素前体,PRR),进而对机体造成不良影响。同理,在AT1受体拮抗剂的应用过程中,血浆血管紧张素II的水平升高,并与2型血管紧张素II(AT2)受体结合,进而对机体产生有利作用。此外,随着ACEI及ARB的应用,血管紧张素1-7水平升高,其与Mas受体结合,发挥心脏及肾脏保护的作用,还可通过刺激干细胞发挥组织修复作用。     

组胺H1受体拮抗剂高通量筛选模型的建立及应用

组胺H1受体拮抗剂被用于治疗某些过敏性疾病,如鼻炎、荨麻疹和过敏性皮炎。本文采用无标记细胞整合药理学技术建立了组胺H1受体拮抗剂高通量筛选模型。应用基于共振波导光栅的动态质量重置分析方法检测了已知的激动剂和拮抗剂作用于A431细胞上内源性H1受体后所产生的特征信号,获取特征信号谱,建立组胺H1受体拮抗剂筛选模型。进而应用此模型筛选了32个天然产物对组胺H1受体的拮抗活性。结果表明,无标记DMR分析适合于H1受体拮抗剂的高通量筛选;在筛选的32个化合物中,从亚贡中分离得到的内酯类化合物为活性较强的拮抗剂。上述结果表明,无标记DMR分析可能成为组胺H1受体拮抗剂发现的新方法。