受体相互作用蛋白3——细胞凋亡与坏死的调节阀

综述了受体相互作用蛋白(RIPs)蛋白结构和RIP3调控细胞凋亡与坏死机制的研究进展．受体相互作用蛋白3(receptor-interacting protein 3, RIP3)是丝/苏氨酸蛋白激酶家族成员之一,该蛋白质家族包含一类高度保守的丝/苏氨酸激酶结构域．RIP家族激酶作为细胞应激传感分子,在调控细胞凋亡、细胞坏死和存活通路中发挥重要作用．近年发现,RIP3参与肿瘤坏死因子TNFα诱导的细胞程序化坏死的生物学过程．认识RIP3调控TNFα诱导的细胞凋亡与坏死不同死亡途径转换的分子机制,有助于发现肿瘤治疗的新策略．     

RIP3蛋白的研究进展

受体相互作用蛋白-3是丝/苏氨酸蛋白激酶家族成员（RIPs）之一,该蛋白家族作为细胞重要应激传感分子,在调控细胞存活、细胞凋亡和细胞坏死通路中发挥重要作用.近年研究发现,RIP3参与肿瘤坏死因子TNF-α诱导的细胞程序性坏死生物学过程,是TNF-α诱导的细胞凋亡与坏死不同死亡途径转换的关键开关分子.本文就RIP3分子的发现、结构特点、细胞亚定位、生理功能及其分子机制进行综述,并对RIP3分子的研究进行了展望.     

RIP3介导程序性坏死与炎症研究进展CSCD

受体相互作用蛋白激酶3(receptor-interacting protein kinase 3,RIP3/RIPK3)是RIP家族中的一员,具有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性,通过与RIP1形成坏死复合体能够介导caspase非依赖的细胞坏死。研究发现,RIP3也参与众多感染和无菌性炎性疾病的病理进程。本文就RIP3在细胞程序性坏死方面的调控机制和其在坏死依赖性与非依赖性炎症方面作一综述。     

RIP3介导程序性坏死与炎症研究进展

受体相互作用蛋白激酶3(receptor-interacting protein kinase 3,RIP3/RIPK3)是RIP家族中的一员,具有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性,通过与RIP1形成坏死复合体能够介导caspase非依赖的细胞坏死。研究发现,RIP3也参与众多感染和无菌性炎性疾病的病理进程。本文就RIP3在细胞程序性坏死方面的调控机制和其在坏死依赖性与非依赖性炎症方面作一综述。     

LncRNA-GAS5对BCG感染小鼠巨噬细胞后细胞坏死的调控作用

【背景】LncRNA-GAS5是由Gas5基因编码的功能性LncRNA分子,对细胞极化、细胞凋亡、坏死和自噬等多种生物学过程具有重要的调控作用。【目的】探讨LncRNA-GAS5对卡介苗(Bacillus Calmette-Guérin,BCG)诱导的小鼠巨噬细胞RAW264.7坏死的调控作用。【方法】构建LncRNA-GAS5的过表达及干扰载体,分别转染巨噬细胞RAW264.7后使用BCG感染,采用噻唑蓝比色法(MTT)检测细胞存活率,通过透射电镜观察细胞坏死形态,利用碘化丙啶(Propidine iodide,PI)单染法流式细胞仪检测细胞坏死率,通过实时荧光定量PCR和Western blot法研究坏死相关调控因子RIP1、RIP3和MLKL的表达水平。【结果】BCG感染巨噬细胞后,LncRNA-GAS5表达水平显著上调;同时,采用LncRNA-GAS5过表达载体单独转染或结合BCG感染后,巨噬细胞存活率均下降且细胞坏死率显著增加。同时坏死关键调控因子RIP1、RIP3和MLKL的mRNA及蛋白表达水平均显著上调(P0.001),而GAS5干扰载体可有效抑制这一效果。【结论】LncRNA-GAS5通过上调坏死相关因子RIP1、RIP3及MLKL的表达促进BCG感染巨噬细胞后诱导的细胞坏死,研究结果为进一步探讨LncRNA-GAS5对BCG感染巨噬细胞后细胞坏死调控的分子机制奠定了基础。     

程序性细胞坏死的分子机制及其在炎症中的作用

越来越多的研究表明,细胞坏死是一种受到精密调控的"新型"程序性细胞死亡方式。当细胞凋亡不能正常发生而细胞必须死亡时,坏死作为凋亡的"替补"方式被激活。程序性细胞坏死主要由肿瘤坏死因子受体(tumor necrosis factor receptor,TNFR)家族以及Toll样受体(Toll-like receptor,TLR)家族启动,并通过和受体蛋白互作的两个蛋白激酶RIP1(receptor interacting protein kinase 1)和RIP3(receptor interacting protein kinase 3)传递死亡信号,募集并磷酸化MLKL(mixed lineage kinase domain-like protein),而MLKL作为细胞死亡的执行者最终会导致坏死的发生。坏死的细胞会向周围释放其内容物,这些内容物作为DAMPs(damage-associated molecular pattern molecules)可刺激周围细胞发生炎症反应,激活机体免疫应答。该文以TNF-α诱导的细胞坏死途径为出发点,着重阐述程序性细胞坏死的分子机制及其在炎症中的作用,并回顾和展望了其在临床诊疗中的可能性。     

程序性坏死参与油酸诱导的大鼠急性呼吸窘迫综合征的发病过程（英文）

本研究旨在明确程序性坏死在急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)发病中的作用。通过尾静脉注射油酸(oleic acid,OA)制备大鼠ARDS模型,并观察4 h。通过动脉血气分析、肺干湿重比(lung wet-dry weight ratio,W/D)、肺组织HE染色及肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid,BALF)中总蛋白测定、白细胞计数及分类计数来评估ARDS模型。通过ELISA检测BALF中肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor alpha,TNF-α)水平。通过免疫组化和蛋白免疫印迹观察受体相互作用蛋白激酶1(receptor interacting protein kinase 1,RIPK1)、RIPK3、mixed lineage kinase domain-like protein(MLKL)在肺组织中的表达水平。通过免疫沉淀观察RIPK1和RIPK3之间的相互作用。结果显示,OA注射4 h后,与对照组比较,OA组大鼠肺泡-动脉氧分压差[P(A-a)O2]、W/D、BALF中白细胞总数、中性粒细胞比例、蛋白浓度及TNF-α水平均显著上升,而氧合指数(Pa O2/Fi O2)下降;OA组大鼠肺组织中RIPK1、RIPK3、MLKL表达明显增加,且RIPK1与RIPK3之间的相互作用显著增强。以上结果表明,在ARDS的发生、发展过程中,TNF-α分泌增加,RIPK1/RIPK3/MLKL信号通路被激活并表达上调,提示程序性坏死可能在ARDS的发病机制中发挥作用,这可能为治疗ARDS的新药开发提供新思路。型。通过ELISA检测BALF中肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor alpha,TNF-α)水平。通过免疫组化和蛋白免疫印迹观察受体相互作用蛋白激酶1(receptor interacting protein kinase 1,RIPK1)、RIPK3、mixed lineage kinase domain-like protein(MLKL)在肺组织中的表达水平。通过免疫沉淀观察RIPK1和RIPK3之间的相互作用。结果显示,OA注射4 h后,与对照组比较,OA组大鼠肺泡-动脉氧分压差[P(A-a)O_2]、W/D、BALF中白细胞总数、中性粒细胞比例、蛋白浓度及TNF-α水平均显著上升,而氧合指数(Pa O_2/Fi O_2)下降;OA组大鼠肺组织中RIPK1、RIPK3、MLKL表达明显增加,且RIPK1与RIPK3之间的相互作用显著增强。以上结果表明,在ARDS的发生、发展过程中,TNF-α分泌增加,RIPK1/RIPK3/MLKL信号通路被激活并表达上调,提示程序性坏死可能在ARDS的发病机制中发挥作用,这可能为治疗ARDS的新药开发提供新思路。     

重型颅脑损伤患者血清Arc水平及其与程序性坏死关系的研究

目的:探讨重型颅脑损伤(s TBI)患者血清Arc蛋白表达及其与神经元程序性坏死的关系。方法:采用回顾性研究的方法,选取中国人民解放军第123医院神经外科自2013年6月至2017年4月收治的s TBI患者55例(s TBI组)和同期该院体检中心健康体检者55例(Control组),将s TBI组患者分为Arc蛋白低表达组(小于150.37 pg/m L,s TBI-L)和Arc蛋白高表达组(大于150.37pg/m L,s TBI-H)。采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测受试者外周血Arc蛋白含量,采用蛋白质印迹法(Western blot)检测程序性坏死相关蛋白受体相互作用蛋白激酶1(RIPK1)、受体相互作用蛋白激酶3(RIPK3)和混合系激酶区域样蛋白(MLKL)的表达,采用ELISA法检测炎症因子白介素1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白介素10(IL-10)的表达。结果:s TBI组血清Arc蛋白含量明显高于Control组(150.37±21.08 pg/m L vs.87.65±13.43 pg/m L),差异有统计学意义(P0.001)。与Control组比较,s TBI-L组、s TBI-H组RIPK1、RIPK3和MLKL表达均明显增高(P0.001);与s TBI-H组比较,s TBI-L组RIPK3和MLKL表达明显增高(P0.001),而RIPK1表达无差异(P=0.181)。与Control组比较,s TBI-L组、s TBI-H组血清IL-1β、TNF-α和IL-10表达均明显增高(P0.001);与s TBI-H组比较,s TBI-L组血清IL-1β和TNF-α表达明显增高(P=0.027,0.008),而IL-10表达明显降低(P=0.015)。结论:重型颅脑损伤患者血清Arc蛋白表达增加,可能介导了神经元程序性坏死和炎症反应。     

RIP1介导肿瘤坏死因子α诱导的L929细胞凋亡与程序性坏死

肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor alpha,TNFα)诱导的L929细胞死亡是研究细胞程序性坏死的重要模型,但也有报道称,TNFα处理后的L929细胞发生了凋亡。该研究以所在实验室保存的L929细胞(L929-A)和从商业化细胞库购买的L929细胞(L929-N)为模型,进一步鉴定了TNFα诱导的L929细胞死亡类型与调控机制。结果发现,TNFα处理后的L929-A细胞中出现了凋亡特征,且阻断胱冬肽酶(caspase)信号通路可显著抑制TNFα诱导的L929-A细胞死亡,但却促进TNFα诱导的L929-N细胞死亡。此外,受体相互作用蛋白1(receptor-interacting protein 1,RIP1)在TNFα诱导的两种L929细胞死亡过程中都具有关键性的调控作用,表明TNFα处理后的L929-A细胞发生了RIP1依赖的细胞凋亡,而L929-N细胞发生了程序性坏死(necroptosis)。同时,启动细胞程序性坏死的关键蛋白RIP3(receptor-interacting protein 3)在L929-N细胞中表达水平显著高于L929-A细胞,因此,RIP3的这种差异表达可能是决定两种L929细胞在TNFα处理后发生不同类型细胞程序性死亡的重要原因。     

坏死性凋亡在细菌与宿主相互作用中的机制研究进展

坏死性凋亡(necroptosis)是由受体相互作用蛋白(receptor-interacting protein/receptor-interacting protein kinase,RIP/RIPK)调控的调节性细胞死亡(regulated cell death,RCD)方式之一,可分为依赖RIPK1的经典途径和不依赖RIPK1的非经典途径。RIPK3和混合系列激酶结构域样蛋白(mixed lineage kinase domain-like,MLKL)通过以上两种途径被有序激活,最终诱导细胞发生坏死性凋亡。病原微生物感染过程中会发生多种形式的细胞死亡,其结局高度依赖宿主受感染细胞的命运,一方面细菌毒力因子导致宿主细胞发生坏死性凋亡;另一方面坏死性凋亡也是宿主免疫防御的重要方式。深入探讨坏死性凋亡在细菌与宿主相互作用中的机制对揭示感染性疾病的发生和发展具有重要意义。     

人肿瘤坏死因子α特异性结合miR-146b的新生物学特性研究

目的:探讨人肿瘤坏死因子α(TNF-α)作为micro RNA(mi RNA)结合蛋白的生物学特性。方法:Western印迹检测LPS激活的U937细胞中TNF-α蛋白表达水平,RT-PCR检测几种炎症相关的mi RNA在激活前后表达水平的变化;用RNA结合蛋白免疫共沉淀(RIP)技术钓取U937细胞中TNF-α结合的mi RNA,RT-PCR检测RIP产物中上述几种mi RNA的含量;用凝胶阻滞实验检测TNF-α与mi RNA是否直接结合。结果:LPS激活的U937细胞中能检测到膜结合型和可溶性2种形式的TNF-α,细胞激活前后mi R-16和mi R-21的表达水平在检测的几种mi RNA中最高,mi R-146b和mi R155次之;而RIP产物中mi R-146b的水平在实验组和对照组中有显著差异,其他mi RNA差异不明显;凝胶阻滞实验结果显示mi R-146b能与人TNF-α直接结合。结论:首次证实人TNF-α能够直接特异地结合mi R-146b,提示TNF-α可能作为mi RNA结合蛋白发挥生物学功能。     

细胞程序性坏死——一种细胞死亡新方式

细胞死亡是生命的基本过程之一。细胞程序性坏死(necroptosis,Nec)是近年发现的一种新型细胞死亡的方式,研究活跃。Nec有着与通常的细胞坏死类似的形态学特征,但受到特别的死亡信号通路调控。受体相互作用蛋白(receptor interacting protein,RIP)1和3是Nec信号通路中极为重要的调节蛋白。RIP1是决定细胞生存和死亡的交叉点;RIP3则是决定细胞死亡方式(凋亡或Nec)的转换器。本文介绍Nec的信号机制,并简略地探讨其在器官缺血坏死、炎症反应和肿瘤发病机理中的意义。     

麦没食子儿茶素没食子酸酯对TNF-α诱导的内皮细胞中PAI-1表达的影响及机制研究

目的探讨绿茶的主要成分麦没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)在血管内皮细胞中对肿瘤坏死因子-α(TNF-α)所诱导的纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)表达的影响及机制。方法利用人脐静脉内皮细胞体外培养方法,分别与TNF-α和/或EGCG孵育,运用蛋白免疫印迹方法检测内皮细胞中磷酸化细胞外调节蛋白激酶1/2(p-ERK1/2)和肿瘤坏死因子受体1(TNFR1)蛋白表达,应用酶联免疫吸附法方法检测细胞液中PAI-1水平。结果 TNF-α以浓度依赖和时间依赖方式增加内皮细胞中PAI-1的表达。EGCG可抑制TNF-α所诱导的PAI-1的表达,并可抑制ERK1/2磷酸化。TNF-α的刺激可使TN-FR1表达明显减少,而EGCG可抑制这一作用。结论 EGCG可能通过抑制ERK1/2的磷酸化,从而抑制TNF-α所诱导的PAI-1的表达,同时可减少TNF-α对TNFR1的抑制作用,在改善肥胖、胰岛素抵抗及相关心血管疾病中起着重要作用。     

混合系激酶区域样蛋白的研究进展

程序性坏死是近年来发现的一种由死亡受体介导的caspases非依赖性细胞死亡模式,通常在凋亡被抑制的情况下发生,具有坏死细胞的形态学特征。受体相互作用蛋白(receptor interacting protein,RIP)1和3是程序性坏死信号通路中极为重要的调节蛋白。MLKL作为RIP1/RIP3的下游调控物质,已被证明在TNF诱导的程序性坏死下游通路中起着重要作用。本文就MLKL的发现、生理功能及其分子机制进行综述。     

粘着斑激酶在TNF-α作用下影响SMMC-7721细胞PKB的表达水平

 探讨在肿瘤坏死因子α(TNF-α)作用下 ,粘着斑激酶 (focal adhesion kinase,FAK)对蛋白激酶 B(PKB)蛋白水平的影响 .利用构建、转染 FAK反义质粒来特异性降低 SMMC- 772 1细胞的FAK含量 ,及用 Western杂交的方法来检测 PKB的蛋白含量 .文献报道 TNF- α能够激活磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K)而使 PKB发生磷酸化 .但是至于 TNF-α对 PKB蛋白水平的影响目前并无报道 .研究发现 ,当用 wortmannin特异性抑制 PI3K活性后可以显著降低 PKB的蛋白含量 .提示PI3K对维持 PKB的基础蛋白水平是必需的 .但是 TNF- α本身对 PKB的蛋白水平无明显影响 .而当用不同浓度的 TNF- α和 wortmannin处理 SMMC- 772 1细胞时 ,发现 PKB的蛋白含量随着TNF-α浓度的增加而降低 .提示 TNF-α可能除了通过 PI3K外 ,还可能通过另一条途径来下调PKB的表达 .而当用 FAK反义质粒转染 SMMC- 772 1细胞后 (FAK下降了 60 % ) ,发现在当用不同浓度的 TNF- α处理的情况下 ,FAK反义质粒转染株 AS- 772 1细胞的 PKB含量降低为对照的70 % ;而在用 TNF-α和 wortmannin处理的情况下 ,下降为对照的 40 %～ 60 % .TNF-α能够通过PI3K及另一未知途径来影响 PKB的蛋白水平 .而 FAK在 TNF- α作用下能够不通过 PI3K来影响PKB的蛋白水平 .     

大蒜素诱导人白血病HL-60细胞程序性坏死及分子机制的研究

目的:研究大蒜素对人白血病HL-60细胞的抗肿瘤作用,检测程序性坏死明确大蒜素处理后HL-60细胞的死亡方式,并以JNK、RIP1和RIP3为靶点探讨可能的分子机制。方法:不同浓度大蒜素处理HL-60细胞后,在不同时间点采用MTT法检测细胞活力,使用非选择性caspase抑制剂z-vad-fmk研究细胞凋亡在其中的作用;50μM大蒜素处理HL-60细胞后,检测LDH释放量和PI染色阳性细胞比例反映细胞程序性坏死程度,采用免疫印迹法检测各时间点RIP1、RIP3表达和JNK磷酸化程度;使用JNK特异性抑制剂SP600125处理HL-60细胞,采用免疫共沉淀法检测RIP1与RIP3相互作用,并通过检测细胞活力、LDH释放量和PI染色阳性细胞比例研究JNK在大蒜素抗白血病活性中的作用。结果:大蒜素可显著抑制人白血病HL-60细胞增殖,这种作用并不完全依赖于诱导细胞凋亡;50μM大蒜素可诱导HL-60细胞发生程序性坏死,这种作用可被程序性坏死的特异性抑制剂necrostatin-1逆转;50μM大蒜素可显著增加HL-60细胞RIP1的表达和JNK的磷酸化水平,而对RIP3的表达无明显影响;50μM大蒜素可显著增加RIP1与RIP3的相互作用,使用JNK特异性抑制剂SP600125可逆转大蒜素的抗白血病作用。结论:一定剂量的大蒜素可通过激活JNK增加RIP1与RIP3的相互作用,诱导人白血病HL-60细胞发生程序性坏死,进而发挥抗白血病作用。     

利福平致小鼠肝细胞坏死与受体相互作用蛋白1有关

目的探讨利福平(RIF)致小鼠肝细胞坏死是否存在程序性细胞坏死,是否与受体相互作用蛋白1(RIP1)有关。方法成年雄性昆明鼠随机(随机数字法)分为4组,对照组(C)、RIF组、苄氧羰酰-缬氨酰-丙氨酰-天冬氨酰-氟甲基酮(zVAD)组和Nec-1组,所有组别均处理动物7d。HE染色观察肝细胞形态学变化。免疫组化、免疫印迹和实时荧光定量PCR方法检测各组小鼠肝脏RIP1的表达。结果与RIF组比较,Nec-1组显著减轻肝细胞的坏死,并且显著减少RIP1的表达(P0.05),而zVAD组RIP1的表达没有统计学差异(P0.05)。结论 RIF致小鼠肝细胞坏死与程序性细胞坏死有关,与RIP1表达增强有关。用程序性坏死的特异性抑制剂Nec-1,阻断RIP1的表达,可显著减轻肝细胞坏死,可能为预防RIF致肝细胞坏死提供了一个新思路。     

齐墩果酸抑制肿瘤坏死因子-α诱导的成纤维细胞样滑膜细胞炎症因子表达及其机制研究

探讨齐墩果酸(Oleanolic acid,OA)对肿瘤坏死因子-α(TNF-α)诱导成纤维细胞样滑膜细胞的炎症因子表达的影响及其机制。首先复苏培养人成纤维细胞样滑膜细胞(FLS),通过RT-PCR检测细胞IL-6及IL-1βmRNA表达,采用Western blot方法检测p38MAPK及NF-κB蛋白表达变化,通过ELISA法检测细胞上清液中IL-6及IL-1β浓度。与对照组比较,TNF-α明显诱导FLS细胞IL-6及IL-1βmRNA的表达及上清液中IL-6及IL-1β的分泌(P0.05),同时磷酸化p38蛋白和核NF-κB明显增加(P0.05),且p38MAPK阻断剂SB203580能抑制TNF-α诱导的核NF-κB增加。OA呈浓度依赖性抑制TNF-α诱导的FLS细胞p38蛋白磷酸化和核NF-κB增加(P0.05)。且OA、p38MAPK通路抑制剂SB203580或NF-κB阻断剂BAY 11-7082均能抑制TNF-α诱导的IL-6及IL-1β分泌增加(P0.05)。综上所述,OA能抑制TNF-α诱导的FLS细胞炎症因子IL-6及IL-1β的产生,其机制可能与抑制p38MAPK/NF-κB信号通路有关。     

NODs信号通路在RAW264.7细胞抗烟曲霉菌刺激中的作用

【目的】通过培养RAW264.7细胞,并运用siRNA沉默NOD2基因来研究NODs信号通路在体外抗烟曲霉中的作用。【方法】体外培养RAW264.7细胞,接种2×105个/孔细胞于六孔板中,分为正常对照组(N)和正常沉默组[NOD2(RNAi),正常+烟曲霉孢子刺激组(N+Af)和正常沉默+烟曲霉孢子刺激组[NOD2(RNAi)+Af],每组三复孔。通过RT-PCR法检测细胞中NOD1、NOD2、RIP2 mRNA表达;Western blot法检测细胞中分泌蛋白TNF-α表达。【结果】与N组比较,N+Af组NOD1、NOD2 mRNA和TNF-α蛋白表达显著上升。与阴性对照组(Nctrol)相比,NOD2(RNAi)组NOD2 mRNA表达明显受到抑制,沉默效果达到80%以上,说明RAW264.7细胞中NOD2基因被成功沉默。与NOD2(RNAi)组比较,NOD2(RNAi)+Af组NOD1、RIP2 mRNA和TNF-α蛋白表达小幅上升,但无显著性差异(P>0.05)。与NOD2基因沉默前比较发现:与N组比较,NOD2(RNAi)组,TNF-α蛋白表达显著性升高(P<0.05)。与N+Af组比较,NOD2(RNAi)+Af组,TNF-α蛋白显著性降低(P<0.05);NOD1、RIP2 mRNA在各组中表达均未见显著性差异。【结论】NODs信号通路在RAW264.7细胞抗烟曲霉中发挥作用,尤以NOD2的作用较突出。     

受体相互作用蛋白质激酶3通过上调整合素β3促进骨关节炎相关病变

骨关节炎（osteoarthritis,OA）是最常见的慢性致残性关节疾患,目前尚无针对病因的有效治疗手段。程序性坏死在多种疾病中扮演关键角色,受体相互作用蛋白质激酶3（receptor-interacting protein kinase 3, RIP3）是程序性坏死进程的关键调控因子。有研究显示,RIP3在人与鼠骨关节炎退变软骨组织中表达水平显著上调,提示程序性坏死的发生,但RIP3在软骨中的具体病生理角色仍不明确。本研究拟对过表达RIP3前后的软骨细胞转录物组进行测序分析,探索RIP3在骨关节炎进程中发挥作用的具体机制。RNA测序结果显示,RIP3的过表达诱发软骨细胞中244个基因表达上调,277个表达下调。通过进一步构建基因间共表达作用网络,筛选出16个候选靶基因在mRNA水平进行验证,证实RIP3对磷脂酰肌醇3激酶调节亚单位5（phosphoinositide-3-kinase, regulatory subunit 5,Pik3r5）、整合素β3（integrin subunit beta 3,Itgb3）及成髓细胞瘤转录因子第2亚型（MYB proto-oncogene like 2,Mybl2）的表达上调作用最为显著。CCK-8以及乳酸脱氢酶活性检测结果表明,利用siRNA沉默Itgb3的表达可显著抑制RIP3诱发的软骨细胞活力下降及程序性坏死,同时也抑制了RIP3对软骨细胞中分解代谢相关基因Mmp1、Mmp13与Il6的表达上调作用,以及其对合成代谢相关基因Acan、Col2a1与Sox9的下调作用。本研究证实,RIP3通过上调软骨细胞中Itgb3的表达诱发软骨细胞坏死与软骨基质代谢紊乱,并最终导致软骨退变,为骨关节炎的临床治疗提供了新靶点,同时进一步明确了程序性坏死的病理生理学意义。