炎症与肿瘤发生对造血祖细胞发育失衡的影响

主要研究炎症和肿瘤对小鼠造血免疫系统中造血祖细胞(Hematopoietic progenitor cells,HPCs)影响,探索炎症和肿瘤状态下造血-免疫系统间的相关性。利用偶氮甲烷(Azoxymethane,AOM)和右旋糖酐硫酸钠(Dextran sulfate sodium salt,DSS)共同诱导构建小鼠炎症性结肠癌模型,并采用流式细胞术分析正常、炎症和肿瘤小鼠造血祖细胞丰度以及细胞周期。炎症和肿瘤进程中,小鼠骨髓中较上游的多能祖细胞(Multi-potent progenitors,MPPs)占骨髓细胞的百分比显著升高,共髓系同祖细胞(Common myeloid progenitors,CMPs)、巨核细胞/红系祖细胞(Megakaryocyte/erythrocyte progenitors,MEPs)和粒细胞/巨噬细胞祖细胞(Granulocyte/macrophage progenitors,GMPs)也有类似变化,相反共同淋巴祖细胞(Common lymphoid progenitors,CLPs)则显著下降;并且,炎症和肿瘤状态下,髓系祖细胞分裂能力显著强于正常生理状态;肿瘤状态下,小鼠外周血CD4+/CD8+T细胞比值显著下降。炎症和肿瘤进程中,HSPCs偏向髓系分化;肿瘤状态下小鼠细胞免疫功能失衡且长期的炎症损害可能会引起免疫系统的失衡并最终导致肿瘤的形成。     

稳态及衰老情况下骨髓微环境对造血干细胞的调控作用

稳态下,骨髓微环境(bone marrow microenvironment)被证实能通过多种信号通路和细胞因子调控造血干细胞(hematopoietic stem cells,HSCs)的自我更新、增殖、分化和迁移能力以维持造血系统的稳定。在衰老过程中,HSCs功能受损会导致造血系统功能的退化以及年龄相关的免疫应答的改变,增加机体对贫血、自身免疫性和骨髓增生性疾病的易感性。HSCs的衰老最初被认为是一种细胞内在调控机制,但近年来,随着对骨髓造血微环境研究的深入,人们发现骨髓微环境不但能在稳态下调控HSCs的功能,而且在HSCs衰老的过程中也发挥着重要作用。该文将对稳态及衰老情况下骨髓微环境对HSCs的调控作用作一综述。     

TGF-β/Smad通路对造血干细胞的调控作用

造血干细胞(hematopoietic stem cells,HSCs)是典型的成体干细胞,造血系统的稳定依靠造血干细胞正确的自我更新、增殖和分化。TGF-β超家族包括TGF-β、骨生成蛋白(BMP)和激活素,可通过Smad蛋白对造血干细胞进行调节。TGF-β/Smad通路可通过降低CDK4的表达、增加p21蛋白表达和改变p27分布,将造血干细胞阻断于G1期;通过上调CD34表达,抑制造血干细胞的分化。但也有不同的观点,认为TGF-β对HSCs的调节与Smads无关,TGF-β并非通过调控p21和p27抑制HSCs的增殖,TGF-β/Smad通路对维持HSCs静止状态无关。     

Single-cell RNA-seq technology lends a hand into HSC ontogeny

正Hematopoietic stem cells(HSCs)are rare populations in the bone marrow of adult mammals which produce millions of blood cells for daily circulation by balancing self-renewal and multi-lineage differentiation.In vertebrates,a subset of     

高密度脂蛋白抗动脉粥样硬化的新机制:调节造血干/祖细胞的功能

高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL)血浆水平与动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)性心血管疾病呈负相关,成为抗AS的重要靶点和热点.然而,近年来多个临床试验未能证明升高血浆HDL的水平对心血管的保护作用,使得人们开始重新审视HDL抗AS功能生物学特性的复杂性.近5年来的研究发现,HDL可通过对造血干细胞(hematopoietic stem cells,HSCs)和内皮祖细胞(endothelial progenitor cells,EPCs)功能的调节发挥抗AS的作用,本文就这一新机制进行综述,期待为HDL迄今尚不完全清楚的复杂心血管保护机制提供研究思路.     

ERK信号通路在人胚胎干细胞造血分化中的作用研究

细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinase,ERK)信号通路在斑马鱼及小鼠造血发生中发挥着重要作用,但其在人胚胎干细胞(human embryonic stem cells,h ESCs)造血分化中的作用尚不清楚。该研究利用h ESCs单层造血分化模型及ERK信号通路抑制剂PD98059探索了ERK信号通路在h ESCs造血分化中的作用。采用免疫荧光技术、流式细胞术分析发现,PD98059能够显著抑制CD43~+造血干/祖细胞的产生。进一步的研究发现,PD98059的作用阶段为APLNR+侧板中胚层产生阶段,在该作用阶段添加PD98059与造血分化全程添加对CD43~+造血干/祖细胞产生的抑制效果一致。该研究结果表明,抑制ERK信号通路通过抑制侧板中胚层细胞的产生而抑制h ESCs造血分化。该研究为建立体外h ESCs高效造血分化体系及规模化产生功能性血细胞奠定了理论基础。     

骨髓基质细胞与神经损伤和神经退行性疾病

骨髓基质细胞(bone marrow stromal cells,BMSCs)又名成纤维细胞样克隆形成单位(fibroblast colonyforming units,CFU-F)、间质干细胞(mesenchymal stem cells,MSCs)、间质祖细胞(mesenchymal progenitor cells．MPCs)。本文统一用BMSCs这一概念,对其生物学特性及其神经损伤修复作用进行综述。     

IL-33转基因小鼠骨髓造血干／祖细胞向髓系细胞分化的能力增强

目的：利用IL-33转基因小鼠研究IL-33对造血干/祖细胞的增殖和分化影响。方法利用流式细胞仪分析IL-33转基因小鼠及同窝野生对照小鼠的外周血、脾脏、骨髓细胞的免疫表型及造血干细胞分化不同阶段细胞的数量变化;利用体外成克隆实验和细胞周期分析研究IL-33对于造血干细胞增殖能力的影响。结果与野生型小鼠相比,IL-33转基因小鼠B细胞和T细胞在外周血中都明显降低,粒细胞在外周血和骨髓中都有明显增加;IL-33转基因小鼠的骨髓造血干细胞和多能祖细胞数量减少,共同淋系祖细胞数量减少,共同髓系祖细胞和粒单系祖细胞数量增加;IL-33转基因小鼠的造血干细胞处于S-G2-M的细胞增多;体外单克隆实验发现IL-33转基因小鼠造血干细胞形成的集落数增加。结论 IL-33转基因小鼠造血干细胞增殖能力增强,更易向髓系细胞分化。     

HSCs辐射损伤机制研究进展

HSCs(hematopoietic stem cells,HSCs)具有自我更新和定向分化能力。电离辐射通过诱导HSCs细胞死亡使HSCs数量减少、诱导HSCs衰老引起HSCs自我更新能力的改变,以及诱导HSCs分化异常进而损伤HSCs,深入研究HSCs辐射损伤机制将为骨髓辐射损伤研究提供新思路。     

胚胎干细胞向造血干/祖细胞定向诱导分化的研究进展

胚胎干细胞(embryonic stem cell,ES细胞)是指由胚胎内细胞团(inner cell mass,ICM)细胞经体外抑制培养而筛选得到的细胞,具有无限增殖潜能,在体外可以向造血细胞分化,有可能为造血干细胞移植和血细胞输注开辟新的来源．此外,ES细胞向造血干/祖细胞的定向诱导分化也为阐明哺乳动物造血发育的细胞和分子机制提供了良好的体外模型．对ES细胞向造血干/祖细胞定向分化的研究进展进行了综述．     

脂肪酸转运蛋白2(Fatp2)与肿瘤免疫抑制

正多形核髓系抑制细胞(polymorphonuclear myeloid derived suppressor cells,PMN-MDSC)是一种在病理状态下被激活的中性粒细胞;尽管其与中性粒细胞起源相同;但这类细胞的功能,却是抑制肿瘤免疫、促进肿瘤生长与转移,与肿瘤预后不良及治疗效果不佳相关。近年来研究揭示,"脂类积累"(lipid accumulation)现象,存在于癌症组织巨噬细胞、树突状细胞和髓系抑制细胞(myeloid     

高密度脂蛋白抗动脉粥样硬化的新机制：调节干/祖细胞的功能

高密度脂蛋白（high density lipoprotein,HDL）血浆水平与动脉粥样硬化（atherosclerosis,AS）性心血管疾病呈负相关,成为抗AS的重要靶点和热点.然而,近年来多个临床试验未能证明升高血浆HDL的水平对心血管的保护作用,使得人们开始重新审视HDL抗AS功能生物学特性的复杂性.近5年来的研究发现,HDL可通过对造血干细胞（hematopoietic stem cells,HSCs）和内皮祖细胞（endothelial progenitor cells,EPCs）功能的调节发挥抗AS 的作用,本文就这一新机制进行综述,期待为HDL迄今尚不完全清楚的复杂心血管保护机制提供研究思路.     

干细胞在炎症性肠病治疗中的研究进展

炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)是一组肠道的慢性非特异性炎症疾病,在世界范围内发病率逐年升高,严重威胁了人类的健康。目前认为,IBD由多因素相互作用所致,主要包括环境、感染、遗传、免疫等因素。在干细胞移植IBD的研究中,造血干细胞(hematopoietic stem cells,HSCs)及间充质干细胞(mesenchymalstemcells,MSCs)是最常用的,在一定程度上也取得了不错的疗效。但HSCs移植复发率较高,而MSCs移植后在体内的定植也存在很大的安全隐患。其他干细胞,如胚胎干细胞(embryonic stem cells, ESCs)、诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cells, iPSCs)和孤雌胚胎干细胞(parthenogenetic embryonic stem cells, pESCs),也各有其特点及局限性。干细胞移植治疗IBD蕴藏着极大的潜力,相较于传统疗法具有独特的优势,值得深入研究。     

脐带血干细胞的基础与应用研究

作为造血干/祖细胞(hematopoieticstemcells/hematopoieticprogenitorcells,HSCs/HPCs)的另一来源,脐带血已经应用于临床治疗多种恶性和非恶性疾病。脐带血中HSCs/HPCs的质与量是决定其临床应用效果的最重要因素。同时,脐带血中还存在多种非造血的干细胞和前体细胞,如间充质干细胞(mesenchymalstemcells,MSCs)、内皮前体细胞(endothelialprogenitorcells,EPCs)和非限制性体干细胞(unrestrictedsomaticstemcells,USSCs)等,这些细胞可能会在未来的细胞治疗和再生医学中发挥重要作用。本综述还讨论了脐带血的临床应用及HSCs/HPCs的体外扩增、增加HSCs归巢和再植能力等提高其临床应用能力的相关研究。     

内皮克隆形成细胞的研究进展和应用前景

内皮克隆形成细胞(endothelial colony-forming cells, ECFCs)是内皮祖细胞(endothelial progenitor cells, EPCs)的一种亚型,具有高度增殖、克隆形成和裸鼠体内血管形成的能力,在维持血管稳态方面发挥着重要作用。ECFCs的来源很广,包括外周血、脐血、骨髓、血管壁,以及人诱导的多功能干细胞(human-induced pluripotent stem cells, hiPSCs),其中研究较为深入的是外周血ECFCs(PB-ECFCs)和脐血ECFCs(CB-ECFCs)。在此,我们将简要介绍ECFCs功能障碍与疾病的相关性,总结ECFCs在缺血损伤、组织工程以及肿瘤治疗领域的基础研究进展和应用前景,最后对小鼠体内研究的局限性以及细胞体外培养条件改良等问题进行探讨。     

心脏干/祖细胞研究进展

心脏干/祖细胞(cardiac stem or progenitor cells, CSC/CPCs)的发现使人们认识到成体哺乳动物心脏是一个自我更新的器官, 同时也为心脏病的治疗提供一种优越的细胞类型.目前, 已分离鉴定出多种亚群的CSC/CPCs, 并对它们在心脏中赖以生存的生理微环境也有一定的认识.对不同亚群CSC/CPCs的表型、分化潜能及调节它们在体内静息、自我更新、迁移或分化等活动的分子机制进行综述, 讨论CSC/CPCs的来源并简要介绍胚胎干细胞(embryonic stem cells, ESCs)向心肌细胞的分化, 并对干细胞在心脏病治疗中的应用进行展望.     

Tet2调节骨髓间充质干细胞功能

Tet2(Tet家族成员2)在DNA去甲基化修饰、表观遗传调控及骨髓造血中起着重要作用。笔者课题组前期研究发现,随着年龄增长,Tet2敲除小鼠逐步发展为淋系白血病和髓系白血病。但Tet2在骨髓微环境中的作用仍不清楚。进一步研究发现,Tet2敲除的骨髓间充质干细胞(Mesenchymal stem cells,MSC)更多处于G2/M分裂期,其细胞分裂时间缩短,生长速度加快。长周期培养-起始细胞实验表明,Tet2敲除的MSC支持造血干细胞扩增和髓系分化的能力增强。通过点杂交实验发现,Tet2敲除后,骨髓细胞DNA总甲基化水平升高。对Tet2缺失的骨髓细胞进行甲基化测序,结果表明:基因组转录调控区域等多个功能性结构域的甲基化水平明显升高。同时,敲除Tet2的MSC分泌IL-8、IL-18等炎性细胞因子的能力下降;敲除Tet2的MSC更多分泌促进造血干细胞髓系分化的GM-CSF和CCL-3等细胞因子。Tet2可以影响间充质干细胞造血支持作用,进而调节造血。     

In vitro cultivation and differentiation of fetal liver stem cells from mice

During embryonic development, pluripotent endoderm tissue in the developing foregut may adopt pancreatic fate or hepatic fate depending on the activation of key developmental regulators. Transdifferentiation occurs between hepatocytes and pancreatic cells under specific conditions. Hepatocytes and pancreatic cells have the common endodermal progenitor cells. In this study we isolated hepatic stem/progenitor cells from embryonic day (ED) 12-14 Kun-Ming mice with fluorescence-activated cell sorting (FACS). The cells were cultured under specific conditions. The cultured cells deploy dithizone staining and immunocytochemical staining at the 15th, 30th and 40th day after isolation. The results indicated the presence of insulin-producing cells. When the insulin-producing cells were transplanted into alloxaninduced diabetic mice, the nonfasting blood glucose level was reduced. These results suggested that fetal liver stem/progenitor cells could be converted into insulin-producing cells under specific culture conditions. Fetal liver stem/progenitor cells could become the potential source of insulin-producing cells for successful cell transplantation therapy strategies of diabetes.     

造血干细胞的代谢调控规律

造血干细胞(hematopoietic stem cells, HSCs)是成体一种非常重要的成体干细胞,能自我更新和分化形成所有血液细胞,并被广泛用于血液疾病的治疗。研究提示,诸多内在因素以及外在造血微环境因素对HSCs命运决定具有重要的调控作用,但是具体机制亟待阐明,同时这也是HSCs临床应用所亟需解决的问题。该综述总结了目前已有报道的HSCs代谢的主要特征和代谢调控机制:成体HSCs定位于相对低氧的骨髓微环境,并以糖酵解作为能量的主要来源,线粒体的氧化磷酸化在一定程度上也维持着HSCs干性;此外,脂类和氨基酸等营养物质代也对HSCs功能具有决定作用; MEIS1/HIF1A和ROS等信号参与了HSCs代谢特性和功能的维持。开发基于有限HSCs数量的新型精准代谢分析体系,有助于阐明HSCs不同营养物质的时空代谢规律。