糖尿病心肌病相关信号通路的研究进展

糖尿病心肌病是一种独立、特异的心肌病,与糖尿病患者发生心力衰竭和死亡率升高密切相关。高血糖引起的心血管并发症涉及心肌病变和血管病变、心肌细胞结构的改变、信号通路和炎症因子的改变等,导致心肌纤维化、心肌肥厚、心脏肥大、心力衰竭和心律失常。综述了糖尿病心肌病发病机制中研究较多的几条信号通路,探究各信号通路在糖尿病心肌病发生、发展过程中对心脏的保护(损伤)作用的相关研究进展。     

心肌病关联基因家族与心肌发育和心肌病

心肌发育是个复杂的过程,受许多发育相关因子组成的复杂分子网络调控。这些基因的突变和结构异常可导致心肌发育异常和原发性心肌病。心肌病关联基因家族对心肌的胚胎发育、出生后心肌结构重塑以及心肌损伤修复等过程有重要作用。本文结合临床基因突变报道,对心肌病关联基因家族的功能和模式动物中的分子机制研究进行综述,以期深入了解该家族蛋白质在心肌发育及原发性心肌病中的作用。     

低密度脂蛋白受体相关蛋白2结合蛋白在心脏特异转基因小鼠中引起的心脏功能代偿

目的建立心脏特异表达的低密度脂蛋白受体相关蛋白2结合蛋白(Lrp2bp)转基因小鼠,研究该基因在心肌病发病中的作用。方法克隆鼠源Lrp2bp基因入α-MHC启动子下游,构建a-MHC-Lrp2bp表达载体,显微注射法建立Lrp2bp转基因小鼠。PCR鉴定转基因首建鼠的基因型。Westernblotting鉴定Lrp2bp在心脏中的表达,心脏超声检测转基因鼠及野生型小鼠心脏结构和功能,透射电镜观察心肌细胞的超微结构改变。结果得到了4个Lrp2bp转基因品系,其中3个品系心脏Lrp2bp蛋白表达量与同龄野生型鼠相比明显增加。1M龄转基因小鼠与同窝阴性对照小鼠相比,心壁变厚,心腔变大,射血分数和短轴缩短率下降。结论心脏特异表达的Lrp2bp基因能引起心肌肥厚表型,可能是参与心肌代偿性肥厚的基因之一。     

线粒体动力学在糖尿病心肌病中的作用及调节机制

心血管并发症是糖尿病患者死亡的首要原因。其中,糖尿病心肌病是排除了高血压、冠心病所致的心肌损伤后的一类特异性心肌病,其特征在于心肌细胞的代谢异常和心脏功能的逐渐衰退,临床表现为早期心肌舒张功能受损,晚期心肌收缩功能受损,最终发展为心力衰竭。线粒体是心肌细胞内提供能量的主要细胞器,线粒体动力学是指线粒体进行融合和分裂的动态过程,是线粒体质量控制的重要途径,线粒体动力学在维持线粒体稳态与心脏功能中起着至关重要的作用。调节线粒体分裂的蛋白主要是Drp1及其受体Fis1、MFF、MiD49和MiD51,执行线粒体外膜融合的蛋白为Mfn1/2,内膜融合蛋白为Opa1。本文综述了近期在糖尿病心肌病线粒体动力学方面的系列研究成果：1型与2型糖尿病心肌病的线粒体动力学失衡均表现为分裂增加与融合受阻,前者的分子机制主要是Drp1上调与Opa1下调,后者的分子机制主要为Drp1上调与Mfn1/2下调,线粒体分裂增加和融合受阻可导致线粒体功能障碍,促进糖尿病心肌病的发生、发展。中药单体安石榴苷、丹皮酚和内源性物质褪黑素等活性成分可通过抑制线粒体分裂或促进线粒体融合,改善线粒体功能,减轻糖尿病心肌病症状。本文...     

糖尿病心肌病发病机制，靶点和中药治疗

高血糖诱发心肌代谢紊乱,引起心肌肥大和纤维化,使心脏舒张和收缩功能发生异常,诱发心衰,造成糖尿病心肌病。其病理过程可能与心肌中激活NADPH氧化酶、内质网应激、内皮素和活性氧通路等炎症因子有关。本文综述糖尿病心肌病的主要机制,相关靶点及中药治疗,为中药治疗糖尿病提供理论依据。     

糖尿病心肌病发病机制的研究进展

糖尿病心肌病是一种特异性心肌病,病理表现为心肌肥厚和心肌纤维化。其发病机制复杂,可能涉及代谢紊乱(如葡萄糖转运子活性下降、游离脂肪酸增加、钙平衡调节异常、铜代谢紊乱、胰岛素抵抗)、心肌纤维化(与高血糖、心肌细胞凋亡、血管紧张素Ⅱ、胰岛素样生长因子-1、炎性细胞因子和基质金属蛋白酶等有关)、心脏自主神经病变和干细胞等多种因素。本文对近年来国内外有关糖尿病心肌病机制研究的进展予以综述,以期为临床有效防治提供依据。     

肥厚型心肌病的致病分子机制研究进展

肥厚型心肌病(Hypertrophic cardiomyopathy,HCM)是以左心室及室间隔不对称肥厚为基本特征的原发性心肌病,其发病率约为0.2%,是青少年和运动员心源性猝死的最常见原因。HCM的发病年龄、发病程度和猝死风险等临床表型具有多样性,通常呈常染色体显性遗传。目前已报道的HCM相关突变超过900种,主要定位在β肌球蛋白重链基因、肌球蛋白结合蛋白C基因、心脏肌钙蛋白T基因等13个心脏肌节蛋白基因;另一方面,越来越多的研究显示线粒体基因突变与HCM发生相关。文章在简单介绍HCM形态学特征及临床表型的基础上,着重综述了HCM的致病分子机制及其最新研究进展。     

心脏疾病中G蛋白的变化

G蛋白是一类重要的信号转导分子,其生理功能是将细胞膜受体所识别的各种细胞外信号同细胞内一系列效应分子偶联起来,引起核基因转录及蛋白质结构和功能的变化。G蛋白在心脏表达的亚型有Gs、Gi/o、Gq／11、G12／13,参与心肌收缩力、心率、心律和心肌细胞生长的调节。本文着重讨论了心脏G蛋白的分类、结构和功能,以及在心肌肥大、心力衰竭、急性心肌缺血和心律失常等心脏疾病中的改变,以加深对这些疾病的发病机制和病理生理过程的认识。     

心脏肌球蛋白结合蛋白C的生物信息学分析

MYBPC3基因突变是家族性肥厚型心肌病的原因之一。本文对心脏肌球蛋白结合蛋白C基因(cardic myosin binding protein C,MYBPC3)及其编码蛋白(c My BP-C)进行生物信息学分析。运用生物信息学相关数据库和在线生物学软件分析MYBPC3基因的结构与突变位点,对c My BP-C蛋白分子物种间的序列同源性、蛋白质空间结构、理化性质、组织特异性、蛋白质翻译后修饰、蛋白质相互作用网络进行分析。结果表明人MYBPC3基因mRNA全长为4 217 bp,编码区为3 825 bp,MYBPC3基因编码1 274个氨基酸组成的多肽,与物种进化程度一致,属于免疫球蛋白超家族,是酸性亲水蛋白,稳定性不高,其主要二级结构元件为随机卷曲。与c My BP-C存在相互作用的基因和蛋白主要是磷酸激酶与肌小节组成成分。本文对MYBPC3基因进行生物信息学分析,为深入研究MYBPC3基因的分子功能以及靶向治疗遗传性心肌病提供一定的依据。     

实验性糖尿病大鼠心肌收缩功能与心肌细胞电活动的变化

心血管并发症是糖尿病人的重要死因,近年发现,相当部分糖尿病人并发的心肌病与血管病变无关,故认为这是一种“糖尿病性心肌病”,但其机制尚未阐明。 考虑到心肌收缩性能是心脏泵血功能的基础,心肌细胞电活动是心肌各项牛理特性的基础。本实验拟观察糖尿病动物模型的心肌收缩功能与心肌细胞电活     

心脏特异表达NOL3转基因小鼠的建立

目的建立心脏特异表达NOL3转基因小鼠,用于研究该基因在心肌病发病中的作用。方法Western blot检测小鼠NOL3表达谱。构建aMHC-NOL3表达载体,显微注射法建立NOL3转基因小鼠。PCR鉴定转基因鼠的基因型,心脏超声检测转基因及野生型小鼠心脏功能及几何构型。结果NOL3在1月龄野生型鼠心脏、脑、骨骼肌中的高表达,在心脏中的表达不随年龄而改变。通过转基因小鼠的筛选,得到了3个NOL3转基因品系,其中1个品系心脏NOL3蛋白表达量与野生型鼠相比明显增加。单转NOL3基因的小鼠心脏功能及几何构型与野生型小鼠相比无显著变化。结论成功建立了心脏特异表达NOL3转基因小鼠,为进一步和心肌病小鼠模型杂交,研究该基因在心肌病发病中的作用提供了工具。     

家族性扩张型心肌病的分子遗传研究进展

扩张型心肌病是一种以左心室和,或右心室扩大、心肌收缩功能受损为主要特征的心肌疾病,是除冠心病和高血压以外导致心力衰竭的主要病因之一。家族性扩张型心肌病约占扩张型心肌病的35％。目前为止,发现的和扩张型心肌病相关的基因突变主要是心肌蛋白基因突变和细胞骨架蛋白基因突变,此外还有线粒体DNA的突变和能量代谢相关的基因突变。本文对引起家族性扩张型心肌病的分子遗传进展进行了总结。     

心脏特异抗凋亡蛋白ARC研究进展

含胱冬肽酶富集功能域的凋亡抑制因子（apoptosis repressor with CARD,ARC）蛋白是20世纪末发现的在心肌、骨骼肌和大脑等终末分化组织中大量表达的抗凋亡蛋白。ARC的主要功能是抗凋亡作用。由于其在心脏中表达的特异性和抗凋亡的多层次性,使ARC在心脏中的作用成为近年来研究的热点。本文主要对其抗凋亡途径以及近年来在心肌病中的研究进展两方面进行综述。     

心肌钠,钾离子通道的分子生物学进展

分子生物学和电生理学（膜片钳技术）的联合应用研究对于阐明心肌钠、钾离子通道的分子结构与功能表达已取得突破性进展。现已证明,心肌钠离子通道主要由基β－亚单位作为功能性单位以表达出钠通道竭尽成分,其α－亚单位的存在可能改变钠电流的动力学性质。多种钾离子通道及其电流成分亦已在心肌细胞上鉴定出来。分子生物学研究已揭示出与心肌钠、钾通道功能表达有关的基因结构。在生理（例如心肌发生学过程中）情况下或病变心肌时     

加拿大科学家鉴定出人心脏基因结构

加拿大多伦多总医院的研究者分离出人心脏肌浆蛋白的基因并鉴定了其结构。这一进展将成为研究正常和病理条件下心脏的结构和功能的工具,并将产生检测心脏缺陷和治疗心脏疾病的新方法。肌浆球蛋白是心脏和骨骼肌中重要的结构和功能蛋白质,在心脏的收缩中起着重要作用。肌浆球蛋白生成的紊乱与心肌病和其它心脏疾病有关,而且是评价胎儿子宫内和出生数周婴儿心脏生长发育的标志。这一研究小组分离出肌浆球蛋白基因,并进行了序列分析。他们首先建立了人心脏特异     

运动干预肥胖性心肌病及其机制研究进展

轻度至中度肥胖个体心脏结构和功能异常,可诱导肥胖性心肌病的发生。研究发现,运动干预是改善肥胖性心肌病的有效手段。适宜运动能降低肥胖患者心肌脂肪含量,减轻左心室心肌肥大,提高左心室舒缩功能,改善心肌病理性重塑。研究表明,适宜运动可以通过降低炎症和氧化应激、改善线粒体功能障碍、抑制脂质沉积和细胞凋亡以及调节RAS活性和miRNA表达等途径改善肥胖性心肌病。该文通过梳理国内外最新文献,对肥胖性心肌病的运动干预疗效和机制进行分析,旨在为肥胖性心肌病的运动干预及治疗靶点提供有价值的参考。     

原发性扩张型心肌病的线粒体tRNA基因突变分析

为寻找原发性扩张型心肌病病例是否存在已知以及未知的线粒体tRNA致病性突变,以探讨扩张型心肌病可能的发病原因。收集2例原发性扩张型心肌病患者和10例正常对照尸检心肌组织石蜡标本,针对22种线粒体tRNA基因分别设计一对引物,PCR扩增后并测序分析线粒体tRNA基因突变情况。结果在对照样本中未检测到线粒体tRNA变异位点,在1例患者中检测到了tRNA~(Val)基因G1664A变异,Mitomap已有报道为多态性位点;于另1例患者中检测到tRNA~(Met)T4454C变异,有文章报道该位点与线粒体功能障碍有关,Mitomap报道为多态性位点。本研究中2例病例中未检测到线粒体tRNA致病性突变位点,可能与病例个体的心衰程度有关,有必要扩大样本量深入研究线粒体tRNA以及mt DNA其他基因突变与原发性扩张型心肌病之间的关系,以寻找可能的致病突变位点、易感的多态性位点或者单倍体群,为认识原发性扩张型心肌病的发病机制进一步提供理论基础和依据。     

实验性糖尿病心肌病大鼠模型建立及心脏功能和结构相关性分析

目的建立实验性糖尿病心肌病大鼠模型,观察心功能和结构变化,初步分析心脏功能和结构指标相关性。方法雄性Wistar大鼠随机分为正常对照组、高糖高脂膳食组和糖尿病心肌病模型组,采用高糖高脂膳食12周负荷一次性小剂量STZ腹腔注射建立糖尿病心肌病模型,观察各组动物心脏功能、心脏重量和心重指数、左心室形态和胶原含量等的变化。结果 (1)与正常对照组比较,糖尿病心肌病模型组大鼠左心室舒张末压(LVEDP)和最大舒张速率(-dp/dtmax)值显著升高(P0.05),心率(HR)、左心室收缩压(LVSP)、左心室最大收缩速率(+dp/dtmax)、每搏输出量(SV)和心排量(CO)明显降低(P0.05);全心重指数(HW/BW)和左心室重量指数(LVW/BW)明显升高(P0.01);常规HE染色显示心肌细胞排列紊乱,心肌细胞肥大,细胞核边缘不清等,室间隔和左心室壁厚度明显增加(P0.001,P0.05);心肌胶原含量明显增加(P0.05)。(2)大鼠心脏功能参数±dp/dtmax和CO值分别与结构参数HW/BW和LVW/BW呈现明显的相关性(P0.01或P0.05)。结论大鼠高糖高脂膳食喂养负荷小剂量STZ一次性腹腔注射,可造成心脏舒张和收缩功能紊乱以及心肌结构重塑,心脏功能与结构变化呈显著相关性,可复制实验性糖尿病心肌病模型。     

SCN5A基因突变与遗传性心脏疾病的相关关系

SCN5A基因编码心脏钠离子通道Nav1.5的α亚基,主要与心脏动作电位的快速去极化有关,是最早研究的离子通道之一。SCN5A的突变和众多遗传性心脏疾病的电生理和结构表型有很大的相关性。其功能丧失突变与Brugada综合征、进行性心脏传导障碍、病窦综合征、特发性心室颤动和心房静止有关,而功能获得突变与长QT综合征3型相关。其他与SCN5A相关的疾病,如心房颤动,婴儿猝死综合征,扩张型心肌病,以及致心律失常性右室心肌病,重叠综合症,都有更复杂的病理生理机制,涉及多种分子表型的变化。随着膜片钳技术和诱导多能干细胞定向分化为心肌细胞(i PSC-CMS)技术的发展,SCN5A基因突变导致遗传性心脏疾病的致病机制已取得较大进展,根据最近的发现,本文主要对近年来SCN5A基因突变导致各种遗传性心脏疾病中的研究进展做一总结。     

心肌肌钙蛋白T基因突变在心肌病发病机制中的研究进展

肥厚型和扩张型心肌病中,基因缺陷分别占发病的50％和35％,其病理生理机制,主要包括肌小节蛋白基因突变引起的收缩力产生缺陷,细胞骨架蛋白基因突变引起的收缩力传递缺陷等。心肌肌钙蛋白T将肌钙蛋白C和肌钙蛋白I连接到肌动蛋白和原肌球蛋白上,在心肌细胞收缩和舒张过程中发挥重要作用。在肥厚型和扩张型心肌病中发现了多种心肌肌钙蛋白T的基因突变,围绕心肌肌钙蛋白T的研究有助于阐明心肌病的发病机制。本文总结了心肌肌钙蛋白T基因突变在心肌病发病机制中的研究情况。