PGC-1α的转录调节和翻译后修饰

过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator activated receptorγ,PPARγ)辅助激活因子-1α(PPARγcoactivator-1α,PGC-1α)是线粒体生物合成的关键调节分子.外界刺激(寒冷、饥饿、运动)一方面可以改变PGC-1α的基因和蛋白质表达水平,另一方面可以通过翻译后修饰方式调节其蛋白质活性,最终调节细胞能量代谢和线粒体生物合成过程.PGC-1α表达的异常是代谢性疾病及老年性疾病等发病的重要原因.本文就PGC-1α在转录水平和翻译后修饰水平的调节方式的最新研究进展作一综述.     

PGC-1α与炎症反应的研究进展

PGC-1α是共激活转录因子成员,调控线粒体生成相关基因的转录和表达,促进线粒体生成,调节机体的能量代谢。最近的研究发现,PGC-1α也参与机体炎症反应的调控过程。本文从PGC-1α的结构与活性调节、与糖尿病、神经系统疾病的关系等方面综述PGC-1α与机体炎症调控的最新进展。     

PGC-1α对骨骼肌肌纤维类型及运动能力的调控作用

过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α(peroxisome proliferator activated receptorγcoactivator-1α,PGC-1α)可调节能量代谢、诱导线粒体生物合成;在骨骼肌中促进肌纤维类型由IIb型或IId/x型向IIa型或I型转化;PGC-1α-b和PGC-1α-c亚型与运动耐力变化关系密切。全身性和骨骼肌特异性调节PGC-1α表达对骨骼肌肌纤维类型的转化和运动耐力的改变具有一定差异。外源性调控PGC-1α表达对提高运动耐力具有广阔发展前景。     

转录共激活子PGC-1α参与哺乳动物生物时钟和能量代谢的整合

哺乳动物能量代谢的主要方面，包括糖、脂稳态的调节和线粒体氧化代谢过程随生物时钟发生周期性变化。目前对生物周期与各种代谢途径间联系的生物基础知之甚少。近期研究结果表明，调节能量代谢的转录共激活子PGC-1α随生物节律表达于小鼠肝脏和骨骼肌。PGC-1α通过与孤核受体ROR家族的共刺激作用，刺激生物时钟基因，特别是Bmall和Rev—erba的表达。     

不同葡萄糖水平对C2C12细胞线粒体能量代谢相关基因表达影响的研究

本实验目的是通过细胞实验检测葡萄糖水平对线粒体能量代谢相关基因(PGC-1α,ERRα,NRF-1,TFAM和线粒体基因)表达的影响,为研究相关调控基因在2型糖尿病中所起到的作用打下基础。细胞实验通过用两种不同葡萄糖水平的培养基对C2C12细胞进行培养,QRT-PCR检测线粒体能量代谢关键调控基因表达水平。结果显示,细胞培养过程中PGC-1α、ERRα、NRF-1、TFAM和线粒体基因(12S r RNA和COX2)表达变化趋势基本一致,60 h高糖组的基因相对表达量高于低糖组。在C2C12肌细胞中,适度的葡萄糖能诱导PGC-1α及其下游基因ERRα、NRF-1、TFAM的表达水平上升,增加mt DNA数量,促进肌细胞能量代谢,提高对糖的利用能力。     

PPAR-γ/PGC-1α对支气管哮喘豚鼠肺组织Nrf2/γ-GCS-h作用

目的：观察PPAR-γ、PGC-1α、Nrf2和γ-GCS-h在豚鼠支气管哮喘肺组织中表达而探索PPAR-γ/PGC-1α对Nrf2/γ-GCS-h作用。方法：40只健康雄性豚鼠随机化原则分成对照组（A组）、哮喘组（B组）、地塞米松（C组）和罗格列酮治疗组（D组）,每组10只豚鼠,卵蛋白致敏法复制哮喘模型。原位杂交检测PPAR-γ、PGC-1α、Nrf2和γ-GCS-hmRNA表达,免疫组化和Western blot检测四种蛋白表达。结果：PPAR-γ、PGC-1α、Nrf2和γ-GCS-h的mRNA哮喘组表达最低,四组表达差异有统计学意义（P均〈0.01）;免疫组化和Western blot显示PPAR-γ、PGC-1α、Nrf2和γ-GCS-h的蛋白哮喘组表达几乎都呈阴性而且以核内表达为主,四组差异均有统计学意义（P均〈0.01）。PPAR-γ表达与PGC-1α表达呈正相关,γ-GCS-h mRNA表达与PPAR-γ、PGC-1α、Nrf2核内表达均呈正相关,Nrf2表达与PPAR-γ和PGC-1α表达均呈正相关。结论：PPAR-γ、PGC-1α、Nrf2和γ-GCS-h在卵蛋白致敏急性支气管哮喘模型中表达下降;PPAR-γ/PGC-1α可通过上调Nrf2/γ-GCS-h表达提高组织的抗氧化能力,因而PPAR-γ/PGC-1α在哮喘的发病和防治可能起重要的作用。     

PGC-1α及其在肌纤维类型转化中的作用

PGC-1α属于与能量代谢关系最密切的PGC-1转录辅助活化因子家族成员,最早在酵母双杂交体系中作为调控脂肪细胞分化的核受体PPARγ的辅激活因子被发现。PGC-1α在肌纤维类型转化中发挥重要作用,肌纤维类型及其组成是肌肉生长和肉品质形成的生物学基础,直接影响肌肉色泽、嫩度内脂肪含量。因此,研究PGC-1α在肌纤维类型转化中的调控作用,将为改善肉品质提供重要的理论依据。主要从PGC-1α的结构特点、作用特征及其在陆上动物和鱼类肌纤维类型转化中的最新进展等方面进行综述。     

PPARγ/PGC-1α在支气管哮喘豚鼠肺组织中表达及作用

目的:观察PPARγ和PGC-1α在豚鼠支气管哮喘肺组织中表达而探索PPARγ/PGC-1α对哮喘作用机制.方法:加只健康雄性豚鼠随机化原则分成对照组(A组)、哮喘组(B组)、地塞米松(C组)和罗格列酮治疗组(D组)每组10只豚鼠.卵蛋白致敏法复制哮喘模型,第16天始每日诱喘前30min C组和D组分别给予约3至5ml溶有药物的生理盐水灌胃:C组地塞米松2mg/kg,D组罗格列酮4mg/kg连续14天.测细支气管炎症细胞浸润及支气管重塑指标,肺组织病理;原位杂交和RT-PCR检测PPARγ和PGC-1α的mRNA表达免疫组化和Western blot检测肺组织两者蛋白表达.结果:(1)哮喘组出现了明显气道重塑和炎症细胞浸润,地塞米松和罗格列酮对其起抑制作用.(2)原位杂交和RT-PCR显示PPARγ和PGC-1αmRNA哮喘组表达最低四组差异均有统计学差异(P均<0.01);免疫组化和Western blot显示PPARγ和PGC-1α蛋白哮喘组表达几乎都呈阴性而且以核内表达为主,四组差异均有统计学意义(P均<0.01);地塞米松和罗格列酮可上调PPARα和PGC-1γ蛋白以及mRNA的表达.(3)支气管哮喘豚鼠肺组织PPARγ与PGC-1α表达呈正相关,PPARγ和PGC-1α蛋白以及mRNA与浸润的嗜酸粒细胞、Wal%、SMC-A%呈负相关.结论:PPARγ/PGC-1α在卵蛋白致敏急性支气管哮喘模型中表达下降,罗格列酮和地塞米松一样可上调PPARγ/PGC-1α,PPARγ/PGC-1α对哮喘发病起重要作用而可能为哮喘防治开辟新途径.     

低氧条件下低氧诱导因子1α/miR-210调节回路对肿瘤能量代谢及血管生成的调控

低氧诱导因子1(HIF-1)是低氧下肿瘤细胞信号通路的核心调控因子,研究表明与HIF-1生物学调控功能(血管生成、能量代谢、细胞增殖、细胞凋亡和侵袭转移等)起协同作用的是mi R-210,mi R-210受低氧及HIF-1α调控而表达上调,反之上调的mi R-210又增强HIF-1α分子稳定性,由此两者共同构成HIF-1α/mi R-210调节回路,对肿瘤细胞多种生物学行为进行精确调控,本文对HIF-1α/mi R-210调节肿瘤能量代谢及血管生成两方面做一简要综述。     

转录辅助活化因子PGC-1家族的生物学特性及功能

过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅助活化因子1(PGC-1)家族共有PGC-1α,PGC-1β和PRC(PGC-1相关因子)3个成员,该家族在机体诸多代谢过程中发挥重要作用,包括调节机体适应性产热、线粒体的生成、脂质代谢、调节血糖平衡及葡萄糖转运、激活糖异生的关键酶和影响肌纤维类型的转换等.成员间功能也存在差异,PGC-1α的上述功能表现的较为明显,而PGC-1β在调节脂肪细胞分化及脂类代谢中具有独特的功能,PRC则仅发现其在调节线粒体的生物合成及细胞增殖中有作用.研究认为,通过调节PGC-1家族的生理功能,可治疗肥胖及糖尿病等疾病,尤其PGC-1β可作为改善机体胰岛素抵抗的新药物靶点.本文就PGC-1家族的特征、生理功能及相互作用研究进行简要综述.     

丙型肝炎病毒与转录辅激活因子PGC-1α关系的研究进展

摘要:目前全世界约有1.85亿人被丙型肝炎病毒感染。除了引发肝脏疾病,丙型肝炎病毒感染亦可能会导致胰岛素抵抗和II型糖尿病。作为转录因子的辅激活子,PGC-1α在能量代谢中发挥着至关重要的作用。肝脏中PGC-1α表达异常升高时,亦可以导致II 型糖尿病。此外,近些年研究发现,丙型肝炎病毒的包装释放和极低密度脂蛋白紧密相关;另有研究发现,PGC-1α可以通过下游因子促进极低密度脂蛋白的释放。基于上述阐述,我们推测,一方面HCV 感染可以上调PGC-1α的表达并进一步导致II型糖尿病,另一方面,PGC-1α可能通过调控极低密度脂蛋白进而影响HCV病毒颗粒的产生。本文结合Shlomai实验室和我们近期的研究成果,解答了上述推测,对丙型肝炎病毒与PGC-1α两者的关系以及HCV感染调控PGC-1α的具体机制进行了阐述,希望为广大科研人员提供一定的帮助。     

PPARs在长链脂肪酸调控能量代谢中的作用

过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)主要在肝脏中表达,饥饿时能诱导β-氧化与生酮作用相关基因和成纤维化生长因子21(FGF21)表达,这在肝脏的饥饿代谢适应中起重要作用。饥饿与耐力训练时,骨骼肌中,过氧化物酶体增殖物激活受体δ(PPARδ)能诱导长链脂肪酸(LCFAs)氧化基因、叉头转录因子(FOXO1)及PPARδ共激活物α1(PGC1α)表达,其中,FOXO1和PGC1α能调控糖代谢与线粒体生物发生。脂肪细胞中,PPARγ能介导LCFAs调控能量代谢,活化的PPARγ能诱导与LCFAs转化为甘油三酯形式储存相关的基因表达。脂联素,PPARγ的另一靶基因,能维持脂肪细胞的胰岛素敏感性。本文就PPARs在LCFAs调控能量代谢中的作用做一综述。     

白藜芦醇对高糖刺激下人肾小管上皮细胞发生EMT的作用

该文研究了白藜芦醇及其下游信号分子沉默信息调节因子1(silent information regulator 1,SIRT1)对高糖培养条件下人肾小管上皮细胞(HK-2)转化的作用和机制。体外常规培养HK-2细胞,采用Western blot检测平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、E-钙黏着蛋白(E-cadherin)及信号蛋白SIRT1、过氧化物酶体增殖物激活受体γ协同刺激因子-1α(peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1α,PGC-1α)的蛋白表达,采用细胞免疫荧光对SIRT1的表达进行检测。与高糖刺激0 h组相比,高糖刺激12,24,48 h均导致HK-2细胞SIRT1蛋白明显减少,且随时间呈下降趋势;低糖培养细胞0,12,24,48 h的SIRT1蛋白表达没有明显差异。白藜芦醇明显提高高糖培养条件下HK-2细胞的SIRT1表达,而SIRT1特异性抑制剂EX527能够减弱白藜芦醇的作用。进一步的研究表明,白藜芦醇能够明显增加HK-2细胞中E-钙黏着蛋白的表达,抑制高糖导致的α-SMA表达升高,而EX527对高糖诱导的HK-2细胞转分化没有显著影响。此外,研究发现,白藜芦醇能够明显增加高糖刺激下HK-2细胞PGC-1α蛋白表达。该研究结果提示,白藜芦醇可能通过SIRT1和PGC-1α信号通路抑制了高糖诱导的HK-2细胞转化过程。     

HSF1-PGC1α介导雷公藤红素代谢调节作用

<正>雷公藤红素(celastrol)有调节机体能量平衡与代谢稳态的药理作用,并能有效抵御肥胖。新近研究揭示,雷公藤红素抵抗肥胖的药理作用,是由热休克因子1(heat shock factor-1,HSF1)和过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α(peroxisome proliferator-activated receptorγcoactivator-1α,PGC-1α)参与介导的。Ma等研究人员利用小鼠模型发现,雷公藤红素可激活转录因子HSF1与PGC-1α,     

丙型肝炎病毒核心蛋白通过FOXO1/PGC-1α途径上调磷酸烯醇式丙酮酸羧基酶的转录

【目的】分析丙型肝炎病毒(HCV)核心蛋白(CORE)稳定表达对磷酸烯醇式丙酮酸羧基酶(PCK1)转录水平的影响,并分析HCV CORE调控PCK1转录的分子机制,为进一步阐明HCV感染致2型糖尿病机理的探讨提供新的思路。【方法】利用反转录病毒表达系统构建稳定表达HCV CORE的Huh7-lunet-core细胞系。采用Real-time PCR和萤光素酶报告基因技术检测Huh7-lunet-core细胞系中PCK1、FOXO1以及PGC-1α转录水平变化,并结合Western blot分析FOXO1的活性变化。【结果】HCV CORE的稳定表达显著增强PCK1的转录水平,HCV CORE不影响FOXO1的转录和表达水平,但降低FOXO1的磷酸化水平,激活了FOXO1的转录活性,并增强PGC-1α的mRNA表达水平。【结论】HCV CORE在Huh7-lunet细胞中的稳定表达激活FOXO1的转录活性,并与PGC-1α协同作用,上调PCK1的转录,从而导致肝糖异生过度发生,对HCV CORE调控PCK1转录的分子机制的揭示可能为HCV感染相关的糖尿病的治疗提供新的靶点。     

EPA对草鱼前体脂肪细胞增殖分化的影响

体外培养草鱼前体脂肪细胞,并用不同浓度(0-100 μmol/L)二十碳五烯酸(Eicosapentaenoic acid,EPA)进行处理,噻唑兰比色法(Methyl thiazolte trazoliu,MTT)和油红O染色提取法检测EPA对细胞增殖及分化的影响,Real-time qPCR检测过氧化物酶增殖激活受体家族(Peroxidase proliferation activated receptor,PPARs)、脂蛋白酯酶(Lipoprotein lipase,LPL)、过氧化物酶体增殖激活受体γ辅助活化因子1α (Peroxisome proliferatoractivated receptor gamma coactivator-1α,PGC-1α)等基因的表达情况.结果显示,不同浓度EPA在2d内均显著促进草鱼前体脂肪细胞增殖(P＜0.05);不同浓度EPA处理ld后均显著抑制草鱼前体脂肪细胞分化(P＜0.05),且100μmol/L EPA处理细胞2d可显著促进LPL和PGC-1α基因的表达(P＜0.05).研究表明,EPA可促进草鱼前体脂肪细胞增殖,抑制其分化,该抑制作用与其调控PGC-1α、LPL等脂代谢基因的表达有关.     

核辅激活因子PGC-1表达的分子调控机制

过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1(peroxisomeproliferatoractivatedreceptorγcoactivator1,PGC1)是一种多功能的转录调节因子,其广泛参与线粒体生物合成及能量代谢、糖脂代谢等多条代谢通路调节的特点预示PGC1在现代医学中可能极具应用潜力.其表达量的降低或上调,对于生物体的代谢调节均具有相当的生理或病理意义.本文从转录水平和翻译后水平综述了调控PGC1表达的具体分子机制,重点对转录水平调控PGC1表达的3条信号通路的研究进展及生物学意义进行了探讨.对PGC1表达的分子调控机制中所蕴含的药物靶点应用前景进行了初步展望.     

ERR促进乳腺癌发生的作用机制

乳腺癌是发病率逐年增加、女性最常见的恶性肿瘤之一.ERR(雌激素受体相关受体)α,β和γ(NR3B1-3)是核受体超家族成员,也是配体依赖的转录因子.ERRs可通过线粒体、血管生成、脂肪生成等方式参与乳腺癌肿瘤细胞的代谢.ERRs的功能不受配体影响,但受特异性共调控子调节.这些调控子包括类固醇受体的共激活体(SRC)、PPARγ共激活体PGC-1α/β和共抑制体受体相互作用蛋白140(RIP140).对ERR的研究可为治疗乳腺癌提供新的途径.     

CIC通过激活棕色脂肪组织逆转高脂膳食诱导的肥胖

摘要 目的：探讨慢性间歇性冷暴露（Chronic intermittent cold exposure,CIC）干预对小鼠棕色脂肪组织的影响及其作用机制。方法：利用高脂饲料喂养C57BL/6小鼠,建立肥胖小鼠模型,同时给予CIC处理。将动物随机分为4组：对照组（Con组）、慢性间歇性冷暴露组（CIC组）、高脂组（HF组）、高脂冷暴露组（HF+CIC组）,每组6只小鼠;CIC干预过程中,检测小鼠体重、肛温等数据。CIC处理16周后,麻醉处死小鼠取肩胛部位棕色脂肪组织, HE染色法观察棕色脂肪组织的形态学改变,Western blotting和q-PCR 检测棕色脂肪组织Cirbp、PPAR-γ、C/EBPα、PGC-1α、UCP-1等信号分子表达情况。结果：肛温变化结果显示,干预初期小鼠冷暴露前后肛温差较大,冷适应后各组无显著性差异;与Con组相比,HF组小鼠体重升高、棕色脂肪占体重的比例下降,棕色脂肪组织中Cirbp、PPAR-γ、C/EBPα表达增高,PGC-1α、UCP-1表达下降（P<0.05）;与HF组相比,HF+CIC组小鼠体重下降、棕色脂肪占体重的比例增高,棕色脂肪组织中Cirbp、PPAR-γ、C/EBPα表达下调,PGC-1α、UCP-1表达上调（P<0.05）。结论：CIC可能是通过激活Cirbp,影响PPAR-γ-PGC-1α-UCP-1信号通路的表达变化从而对棕色脂肪组织的活化产生影响,起到防治肥胖的作用。     

PGC-1α和Irisin在运动减肥中的作用机制

运动诱导骨骼肌表达过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅助激活因子α（peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1α,PGC-1α）,PGC-1α通过多条途径参与调节骨骼肌的运动适应性。最新的研究发现PGC-1α在骨骼肌中可促进Ⅲ型纤连蛋白结构域5（fibronectin type Ⅲ domain-containing5,FNDC5）的表达,后者被转变为一种新的激素-Irisin。Irisin可使白色脂肪细胞转变为棕色脂肪细胞,因此PGC-1α和Irisin将成为肥胖症防治研究的新靶点。