胆囊收缩素受体拮抗剂加强大鼠的吗啡镇痛和羟甲芬太尼镇痛

已知大鼠脊髓蛛网膜下腔(i.t.)注射CCK-8能拮抗阿片μ受体介导的镇痛作用。本文给大鼠i.t.注射高选择性CCK-A受体拮抗剂devazepide和CCK-B受体拮抗剂L-365260阻断内源性释放的CCK-8,观察对阿片镇痛的影响。i.t.注射100ng devazepide或2.5ng L-365260可显著地增强吗啡镇痛(4mg/kg,sc),两者的剂量效应曲线均为钟形曲线;i.t.注射66ng devazepide或1.25ng L-365260也能显著地增强羟甲芬太尼(专一的阿片μ受体激动剂,OMF)的镇痛作用(32ng,i.t.),剂量效应曲线亦为钟形曲线。这两种CCK受体拮抗剂本身对病阈无影响。 以上结果表明,脊髓内有内源性CCK-8发挥对抗阿片镇痛作用;鉴于devazepide剂量大于L-365260剂量40-50倍,提示CCK-8在脊髓的抗阿片镇痛功能是通过CCK-B受体实现的。     

八肽胆囊收缩素对抗mu和Kappa型受体介导的镇痛作用

以往的资料表明,八肽胆襄收缩素(CCK-8)能对抗阿片镇痛,本实验进一步分析 CCK-8对抗哪一类型阿片受体激动剂的镇痛作用。给大鼠脊髓蛛网膜下腔(I.T.)注射 CCK-8(剂量4ng到1.0μg)既不产生痛敏也不产生镇痛。I.T.注射特异性的μ受体激动剂 PL01710 ng 或 k 受体激动剂 NDA P500 ng 引起的镇痛作用可被注射 CCK-8 4ng 所对抗。而L.T.注射δ受体激动剂 DPDPE(6.5,13.0和26.Oμg)引起的镇痛作用不能被 CCK-8(4ng,40ng I.T.)所对抗。但 CCK-8对抗 PL017和 NDAP 镇痛的作用可被 I.T.CCK 受体拮抗剂 proglumide(3μg)所翻转。以上结果表明,I.T.注射 CCK-8可有效地对抗μ和 k 受体介导的镇痛,并且这种对抗作用是经 CCK 受体介导而实现的。     

家兔伏核注射吗啡引起的镇痛可被中脑导水管周围灰质注射纳洛酮或甲啡肽抗体所阻断

本实验室以往的资料表明,在家兔中脑导水管周围灰质(PAG)到伏核之间存在一条与镇痛有夫的神经通路,该通路以5-羟色胺(5-HT)和甲啡肽(ME)为其递质。本工作进一步探讨从伏核到PAG的下行镇痛通路。 以辐射热照射家兔嘴侧部皮肤,测量其躲避反应的潜伏期(ERL)作为痛反应阈,简称痛阈。通过预先埋植的慢性套管向伏核内微量注射吗啡,20min后向PAG内双侧注射纳洛酮(NX)或脑啡肽抗血清,观察ERL的变化。(1)伏核内注射吗啡20μg/1μl,引起ERL升高80％以上,作用持续50min以上。(2)PAG内注射NX(每侧0.5、1.0或2.0μg)可不同程度地阻断伏核内注射吗啡的镇痛效应,且呈明显的剂效关系。(3)PAG内注入甲啡肽抗血清(每侧1μl)可部分阻断伏核内注射吗啡的镇痛效应,而注入亮啡肽抗血清或正常兔血清则无效。 实验结果提示,从伏核到PAG存在一条下行镇痛通路,在PAG内可能以ME为其递质。该通路与PAG到伏核的上行镇痛通路构成一个环形的“中脑边缘镇痛回路”,并在针刺镇痛和吗啡镇痛中发挥重要作用。     

家兔下丘脑弓状核区参与从伏核到中脑导水管周围灰质的下行镇痛通路

我们以往的工作表明,中脑导水管周围灰质(PAG)和伏核之间存在着双向性的联系,构成内源性镇痛系统的重要组成部分。本工作探讨下丘脑弓状核区(ARH)和β-内啡肽(β-EP)能纤维在这一神经联系中所起的作用。实验结果表明,在家兔伏核内微量注射吗啡产生的镇痛作用可被PAG内注射β-EP抗血清所对抗,当损毁ARH后上述对抗效应消失。但是,损毁ARH的家兔其基础痛阈仍保持在正常水平,伏核内注射吗啡仍能引起明显的镇痛效应,而且这种效应仍能被PAG内注射纳洛酮所削弱。以上结果提示,(1)从伏核到PAG的下行镇痛通路中有ARH及β-EP能纤维的参与;(2)除β-EP外PAG内尚有其它阿片肽发挥镇痛作用。     

下丘脑弓状核区参与由中脑导水管周围灰质到伏核的上行镇痛通路

在家兔中脑导水管周围灰质(PAG)内微量注射吗啡产生的镇痛作用可被伏核内注射β-内啡肽抗体所对抗,在损毁下丘脑弓状核区(ARH)后该对抗效应消失。但损毁ARH并不影响PAG注射吗啡所引起的镇痛作用,也不影响伏核注射纳洛酮对于PAG内注射吗啡引起镇痛的对抗作用,以上结果提示,(1)从PAG到伏核的上行镇痛通路中有ARH及β-内啡肽能纤维参与;(2)除β-内啡肽以外,伏核内尚有其它阿片肽发挥镇痛作用。     

兔侧脑室注射八肽胆囊收缩素抗血清对血浆自由脂肪酸浓度的影响

本工作根据抗原抗体间具有高度特异性的中和作用的原理,将微量 CCK-8抗血清注射入制备有埋藏套管的慢性实验兔的侧脑室内,观察在中和脑内外源性或内源性的 CCK-8后,血浆 FFA 浓度的变化,结果如下:1.侧脑室内注射正常兔血清,对血浆 FFA 浓度无明显影响;在注射 CCK-8同时注射兔正常血清,也不影响 CCK-8降低血浆 FFA 浓度的作用。2.侧脑室内注射 CCK-8抗血清能有效地阻断外源性脑室注射 CCK-8降低血浆 FFA 的作用,此阻断作用随 CCK-8抗血清剂量的增加而增强。3.侧脑室内单独注射 CCK-8抗血清,血浆 FFA 浓度明显升高,这一作用可能是由于中和了脑内内源性 CCK-8的作用所致。以上结果表明,CCK-8脑室注射引起的血浆 FFA 降低的作用具有一定的特异性;而在正常生理情况下,脑内释放的内源性 CCK-8可能参与血浆 FFA 代谢的调节。     

家兔中脑导水管周围灰质中甲七肽样免疫活性物质具有镇痛作用并参与电针镇痛

以辐射热照射家兔鼻嘴部皮肤,测定甩头反应潜伏期(ERL)作为痛阈。通过预先埋植的慢性套管向中脑导水管周围灰质(PAG)注射甲七肽降解酶抑制剂 Captopril,观察其镇痛作用以及加强电针镇痛的作用能否被特异的甲七肽抗血清所对抗。(1)单侧 PAG 注射 Captopril240 nmol 的镇痛作用可为同一部位注射甲七肽抗血清(1μl)所翻转,注入甲啡肽抗血清则无效。(2)单侧 PAG 注射 Captopril 60 nmol 有加强电针镇痛的作用。该作用可被1μl 甲七肽抗血清所完全取消,将抗血清量减少到0.1μl 则无效。以上结果说明 PAG 内的甲七肽样免疫活性物质在镇痛和电针镇痛中发挥重要作用。     

家兔缰核和导水管周围灰质内微量注射氯化钙拮抗电针和吗啡的镇痛作用

通过埋植套管向家兔双侧缰核或中脑导水管周围灰质(PAG)注射 CaCl_2每侧15—20nmol,对痛阈并无显著影响,但可使电针镇痛和吗啡(2rag/kg)镇痛效果明显降低。注入上述核团附近脑区则无效。双侧缰核注射的作用大于单侧。PAG 内注射 CaCl_2对抗电针镇痛的作用大于其对抗吗啡镇痛的作用。ca~(2 )对抗吗啡和电针镇痛的结果提示,吗啡或电针(释放内啡素)使神经元内 Ca~(2 )水平降低可能是吗啡或电针镇痛的共同机理。     

中脑导水管周围灰质在侧脑室注入微量吗啡或纳洛酮所引起的镇痛或拮抗镇痛中的作用

本工作进一步探索中脑导水管周围灰质(PAG)在吗啡镇痛与纳洛酮拮抗吗啡镇痛中的作用。实验在清醒受限制的大鼠上进行,以电刺激鼠尾出现的甩尾和嘶叫为痛反应指标。结果表明:(1)侧脑室注射微量纳洛酮后,可使电刺激 PAG 或注射微量吗啡于 PAG 所引起的镇痛效应受到明显拮抗;(2)损毀 PAG 或注射微量纳洛酮于 PAG 后,可使由侧脑室注入微量吗啡所引起的镇痛效应显著减弱。由此可见 PAG 既是侧脑室注射吗啡镇痛作用的重要中枢部位,又是侧脑室注射纳洛酮拮抗吗啡镇痛的重要中枢部位。     

大鼠脑内γ-氨基丁酸对电针镇痛和吗啡镇痛的对抗作用

给200g 左右的大鼠腹腔注射γ-氨基丁酸(GABA)合成和释放抑制剂3-巯基丙酸(3MP)25、20和10mg/kg,可以加强电针和吗啡的镇痛作用。这种加强作用可被 GABA 降解酶抑制剂氨氧乙酸(AOAA)所对抗。腹腔注射 AOAA 25mg/kg 能提高脑内 GABA 含量,同时降低电针和吗啡的镇痛作用,这种降低作用可被 GABA 合成酶抑制剂异烟肼和 GABA 受体阻断剂氯甲基荷包牡丹碱所对抗。这些实验结果表明,脑内 GABA 能系统对于电针和吗啡镇痛具有对抗作用。文中讨论了 GABA 上述作用的可能机理。     

家兔侧脑室内注射脑啡肽降解酶抑制剂加强针刺和吗啡镇痛

本工作将脑啡肽酶 A 抑制剂 Thiorphan(Thior)或氨肽酶抑制剂 Bestatin(Best)经埋植套管注入家兔侧脑室内以抑制内源性释放的脑啡肽降解,用辐射热-甩头法进行测痛,观察上述药物对痛阈、电针和吗啡镇痛的影响。脑室注射Thior 100μg(0.4μmol)或Best 200μg(0.6μmol)使家兔痛阈升高一倍以上。两者均显示明确的剂量效应关系。上述镇痛作用可被静脉注射小剂量纳洛酮(0.125mg/kg)所取消。脑室注射 Thior 100μg或Best 200μg以延缓脑啡肽降解,可使电针的平均针效分别增加126%(P<0.001)和52%(P<0.01)。脑室注射 Thior 50μg或Best 100μg也可使静脉注射小剂量吗啡(2mg/kg)的镇痛作用显著加强。以上结果表明,电针和吗啡的镇痛效果至少有一部分是通过中枢神经系统中释放的脑啡肽而实现的。     

树鼩应激镇痛的研究

用辐射热和电刺激两种方法测定了应激状态下树鼩(Tupaia belangeri chinensis)的痛反应值。结果表明,在应激状态下,树鼩的痛反应值在1—7分钟内下降了100—200％。上述结果提示,树鼩的痛反应降低与应激镇痛有关。     

家兔杏仁核内的5-羟色胺和内源性吗啡样物质在电针镇痛和吗啡镇痛中起重要作用

本工作的目的是要确定杏仁核内的吗啡样物质(内啡素)和5-羟色胺(5-HT)是否参与电针镇痛和吗啡镇痛。经慢性埋植套管向家兔杏仁核内微量注射阿片受体阻断剂纳洛酮,或5-HT受体阻断剂肉桂硫胺,可使电针的镇痛效果显著减弱,尤以注入中央杏仁核作用最为显著,双侧注射效果大于单侧,注入核外则无效。杏仁核内注入5-HT 的前体5-HTP,或脑啡肽降解酶抑制剂 D-苯丙氨酸可使电针镇痛显著加强。上述措施凡是加强或对抗电针镇痛的,也能加强或对抗吗啡镇痛。以上结果表明,电针刺激或注射吗啡可能在杏仁核内引起5-HT 和内啡素(很可能是脑啡肽)的释放,而发挥镇痛效应。     

刺激和损毁下丘脑室旁核对针刺镇痛的影响

本文采用脑刺激和损毁法,探讨了大鼠下丘脑室旁核(PVH)在针刺镇痛中的作用。结果表明:电刺激PVH及PVH内微量注射谷氨酸钠均可增强“足三里”的针刺镇痛效果,呈量效关系;电解损毁PVH则削弱针刺镇痛效果;去除脑下垂体不能抑制PVH内注射谷氨酸钠的作用。     

兔视前区去甲肾上腺素在针刺镇痛中的作用

应用脑组织推挽灌流技术结合放射酶学测定法和脑内微量注射法,观察针刺镇痛时清醒家兔视前区去甲肾上腺素(NE)释放量的变化,以及微量注射α受体拮抗剂酚妥拉明对针刺镇痛的影响,探讨该部位NE在针刺镇痛中的作用。实验结果,针刺镇痛时视前区NE释放显著减少;双侧微量注射酚妥拉明(5μg/每侧)可显著加强针刺镇痛作用。结果提示,视前区NE可能通过α受体对抗针刺镇痛。     

大鼠杏仁核内注射八肽胆囊收缩素（CCK—8）拮抗吗啡镇痛的研究

大鼠双侧杏仁核内注射ＣＣＫ－８１ｎｇ（１μｌ）,能明显降低皮下注射４ｍｇ／ｋｇ吗啡产生的镇痛作用,并在０．１－１ｎｇ范围内呈量效关系。分别向双侧仁核注射ＣＣＫ－Ａ受体拮抗剂Ｄｅｖａｚｅｐｉｄｅ５０ｎｇ能部分翻转,２００ｎｇ则完全翻转ＣＣＫ－８的抗吗啡镇痛作用,１０ｎｇ无效;而ＣＣＫ－Ｂ受体拮抗剂Ｌ－３６５,２６０在５－８ｎｇ时即可完全番转ＣＣＫ－８的抗吗啡镇痛作用。杏仁核注射２００ｎｇ的Ｄｅｖａｚ     

中枢催产素在电针镇痛中的作用

本工作以钾离子透入法引起大鼠甩尾反应的电流强度(mA)为痛反应指标,观察了侧脑室注射催产素(OT)及抗催产素血清(AOTS)对大鼠痛阈和电针镇痛效应的影响。注射50 ngOT 后80min 内,大鼠痛阈比注药前增加20—38%。与注射生理盐水组的痛阈相比有非常明显的增高(p<0.01—0.001),侧脑室注射 OT 后电针期内,痛阈增加139—234%,与生理盐水电针组相比,有显著差异(P<0.05—0.01)。OT 的剂量在25—100ng 范围内,其增强电针镇痛效应有明显的剂量-效应关系。注射 AOTS 后,电针镇痛应明显低于注射正常兔血清(NRS)组(p<0.05—0.01)。上述结果表明,侧脑室注射 OT,既可提高痛阈又可明显地增强电针镇痛效应,而用 AOTS消除内源性 OT 的作用后,电针镇痛效应明显降低。这提示,中枢神经系统内的 OT 在电针镇痛过程中,发挥一定的作用     

中脑导水管周围灰质内神经降压素在电针镇痛中的作用

本工作以钾离子透入法引起大鼠甩尾反应的电流强度为痛反应指标,测定动物痛阈,观察到大鼠中脑导水管周围灰质（ＰＡＧ）内注入神经降压素（ＮＴ）后,大鼠痛阈和电针镇痛效应明显升高;注入抗神经降压素血清后,痛阈和电针镇痛效应明显降低。注入纳洛酮后,可明显减弱ＮＴ镇痛和电针镇痛的效应。提示,ＰＡＧ内ＮＴ参与电针镇痛的病理生理过程,且至少部分效应是通过内源性阿片肽系统中介的