不同温度下恩诺沙星及其代谢物在斑点叉尾鲖各组织中的残留及消除规律比较

分别在18℃和28℃水温下, 以20 mg/(kg·d)鱼体质量对斑点叉尾鲙给药恩诺沙星, 连续灌胃7d。给药后在不同的时间点取样, 用高效液相色谱荧光检测器检测, 研究恩诺沙星及其主要代谢产物环丙沙星在斑点叉尾鲙体内(血液、肌肉、皮肤、肝脏和肾脏)的残留消除规律。结果表明, 恩诺沙星在不同组织、不同水温消除速率不同: 水温为18℃, 皮肤、肝脏、肾脏和肌肉中的消除曲线方程分别为C=1022.1e–0.034t、C=2601.3e–0.046t、C=2903.6e–0.072t和C=1186.5e–0.036t, 消除半衰期分别为31.79d、45.29d、16.15d和35.54d; 水温为28℃, 皮肤、肝脏、肾脏和肌肉中的消除曲线方程分别为C=8805.5e–0.04t、C=3154e–0.08t、C=4145.1e–0.1t和C=1302.1e–0.068t, 消除半衰期分别为18.33d、6.26d、12.44d和10.34d。恩诺沙星在斑点叉尾鲙体内可代谢为环丙沙星, 恩诺沙星在斑点叉尾鲙体内的代谢速度较慢, 代谢物环丙沙星在斑点叉尾鲙体内的消除速度比恩诺沙星快; 在18℃水温下, 斑点叉尾鲙肉中的恩诺沙星和环丙沙星完全消除需要150d以上; 在28℃水温下, 斑点叉尾鲙肉中的恩诺沙星和环丙沙星完全消除需要120d。在实验条件下, 建议水温为18℃和28℃时, 休药期分别为3240℃·日和4200℃·日。     

盐酸氯苯胍在美国红鱼体内的药代动力学和残留消除规律研究

在水温(28±2)℃、盐度28条件下,盐酸氯苯胍(robenidine hydrochloride,ROBH)按30 mg/kg的剂量口灌实验鱼,用HPLC-MS/MS法研究盐酸氯苯胍在美国红鱼体内的药代动力学和残留消除规律。结果显示,单剂量口灌给药后,美国红鱼血浆中ROBH的药时数据符合一级吸收二室模型,药物在血浆中的达峰时间(tp)、血药浓度峰值(Cmax)、药时曲线下面积(AUC_(0-∞))和消除半衰期(t_(1/2β))分别为2.39 h、958.78μg/L、33 247.57μg/(L·h)和19.24 h;ROBH在肌肉、肝脏和肾脏的Cmax分别为156.72μg/kg、227.68μg/kg和553.44μg/kg,tp分别为2.0 h、1.5 h、2.0 h;AUC_(0-∞)分别4 664.04μg/(kg·h)、4 897.74μg/(kg·h)、17 228.19μg/(kg·h);t_(1/2β)分别为19.68 h、24.33 h和22.81 h。按30 mg/kg剂量连续5 d口灌给药后,美国红鱼肌肉、肝脏、肾脏中的药物消除半衰期(t1/2):24.46 h、35.39 h、39.60 h和33.94 h。若以10μg/kg为最高残留限量,肌肉作为食用靶组织,在本试验条件下,建议休药期不少于7 d。     

不同水温下氟甲砜霉素在斑点叉尾鮰体内的药代动力学研究

研究不同水温(18℃和28℃)条件下,单剂量(10mg/kgb·w)强饲氟甲砜霉素,在斑点叉尾鮰(Ictaluruspunc-tatus)体内药代动力学特征.采用高效液相色谱紫外检测法可以同时检测血浆中氟甲砜霉素及其代谢物氟甲砜霉素的浓度.用3p97药代动力学软件处理药时数据.结果表明:在不同水温条件下氟甲砜霉素在斑点叉尾鮰体内的药时数据均符合一室开放式模型.药时规律符合理论方程C血浆=71921(e-0.036t-e-0.18t)和C血浆=91061(e-0.081t-e-0.301t).18℃和28℃的条件下,主要药代动力学参数:吸收半衰期T1/2ka分别为31845h和21301h,消除半衰期T1/2ke分别为191118h和81519h,达峰时间Tpeak分别为111136h和51953h,最大血药浓度Cmax分别为41074μg/mL和41226μg/mL,曲线下面积AUC分别为1741547(μg/mL)/h和811279(μg/mL)/h,平均驻留时间MRT分别为271581h和121290h,相对表观分布容积V/F(c)分别为11580L/kg和115121L/kg.采用氟甲砜霉素防治斑点叉尾鮰细菌性疾病,建议在18℃左右口服10mg/kg体重剂量的氟甲砜霉素,2d给药1次;在28℃左右口服10mg/kg体重剂量的氟甲砜霉素,1d给药1次.试验过程中在斑点叉尾鮰血浆样品中未检测到氟甲砜霉素的主要代谢物氟甲砜霉素胺.       

不同温度下恩诺沙星及其代谢物在斑点叉尾各组织中的残留及消除规律比较

分别在18℃和28℃水温下,以20 mg/(kg·d)鱼体质量对斑点叉尾给药恩诺沙星,连续灌胃7d。给药后在不同的时间点取样,用高效液相色谱荧光检测器检测,研究恩诺沙星及其主要代谢产物环丙沙星在斑点叉尾体内(血液、肌肉、皮肤、肝脏和肾脏)的残留消除规律。结果表明,恩诺沙星在不同组织、不同水温消除速率不同:水温为18℃,皮肤、肝脏、肾脏和肌肉中的消除曲线方程分别为C=1022.1e~(–0.034t)、C=2601.3e~(–0.046t)、C=2903.6e~(–0.072t)和C=1186.5e~(–0.036t),消除半衰期分别为31.79d、45.29d、16.15d和35.54d;水温为28℃,皮肤、肝脏、肾脏和肌肉中的消除曲线方程分别为C=8805.5e~(–0.04t)、C=3154e~(–0.08t)、C=4145.1e~(–0.1t)和C=1302.1e~(–0.068t),消除半衰期分别为18.33d、6.26d、12.44d和10.34d。恩诺沙星在斑点叉尾体内可代谢为环丙沙星,恩诺沙星在斑点叉尾体内的代谢速度较慢,代谢物环丙沙星在斑点叉尾体内的消除速度比恩诺沙星快;在18℃水温下,斑点叉尾肉中的恩诺沙星和环丙沙星完全消除需要150d以上;在28℃水温下,斑点叉尾肉中的恩诺沙星和环丙沙星完全消除需要120d。在实验条件下,建议水温为18℃和28℃时,休药期分别为3240℃·日和4200℃·日。     

在斑点叉尾血清中强力霉素对嗜水气单胞菌药动-药效模型研究

为合理应用强力霉素治疗斑点叉尾(Ictalurus punctatus)细菌性败血症,采用体内药动学和体外药效学相结合的方法,研究了斑点叉尾血清中强力霉素抗嗜水气单胞菌(Aeromonas hydropila)的活性,数据使用3p97和kinetica4.4软件分析。结果表明:强力霉素在普通肉汤培养基和血清中对嗜水气单胞菌的最小抑菌浓度(MIC)均为2.0μg/mL。斑点叉尾按20 mg/kg体重的剂量口灌强力霉素后,药物吸收迅速、达峰快、消除缓慢,血浆药物达峰时间(Tmax)为2.57h,峰浓度(Cmax)为1.72μg/mL,消除半衰期[T(1/2)β]为38.63h。在半效应室内,半效浓度参数(EC50)为16.95h,即血清药物浓度为1.41μg/mL时可产生50%最大效应。PK-PD同步模型参数Cmax/MIC血清为0.86,AUC0→24h/MIC血清为20.57h。通过抑制效应的Sigmoid Emax模型方程可得到临床起到抑菌效果的最佳给药剂量范围为10.68—41.42 mg/kg体重。临床上发生斑点叉尾细菌性败血症时的最佳给药方案建议为:对出现临床病状的斑点叉尾以41.42 mg/kg体重的剂量进行拌饲投喂进行治疗,1次/d。临床上预防斑点叉尾细菌性败血症时以10.68 mg/kg体重的剂量进行拌饲投喂,1次/d。     

强力霉素在斑点叉尾(鲴)体内药物动力学及残留消除规律研究

研究利用高效液相色谱法研究了强力霉素在斑点叉尾 (Ictalurus punctatus)体内的药物动力学与消除规律, 有助于制定合理用药方案和休药期, 为水产品质量安全提供理论依据。(1)单次口服剂量 20 mg/kg 强力霉素在斑点叉尾 体内的药时数据符合二室开放式模型。药-时曲线呈明显双峰现象: 第一次达峰时, 强力霉素在肾、血和肌肉中浓度迅速上升, 达峰时间 Tmax (1)出现在 30min, 强力霉素在肝脏中浓度上升缓慢, 出现在 1h; 肝、肾、血和肌肉第二次达峰的时间 Tmax (2)出现在 8h, 第二次达峰浓度 Cmax(2)大于第一次的浓度Cmax (1)。 药-时曲线下面积(AUC): 肾、肝、血和肌肉分别为 63.242、1282.077、142.379、62.348 μg·h /mL。消除半衰期[T1/2b]: 肾、肝、血和肌肉分别为 40.668、48.767、36.527、31.091h, 平均滞留时间(MRT): 肾、肝、血和肌肉分别为 46.585、56.989、48.859、42.428h; (2)连续口服剂量 20 mg/kg 的强力霉素 5d, 停药后强力霉素在斑点叉尾 肝脏中浓度最高, 肌肉+皮中浓度最低。在不同组织中强力霉素的消除速率不同(P<0.05), 药物消除速度由高到低依次为肌肉+皮、肾脏、肝脏。若以肝脏为靶组织, 最高残留限量 300 μg/kg,休药期不低于 30d; 若以可食组织肌肉+皮为靶组织, 最高残留限量 300 μg/kg, 休药期不低于 19d。     

浸泡条件下孔雀石绿及其代谢物隐色孔雀石绿在斑点叉尾 组织中分布及消除规律研究

以7 mg/L的孔雀石绿浸泡斑点叉尾 苗种5min后将其饲养于池塘的网箱中, 研究了在养殖模式下孔雀石绿及其代谢物隐色孔雀石绿在斑点叉尾 苗种各组织中的分布及消除规律。采用高效液相色谱串联质谱法(HPLC-MS/MS)分析孔雀石绿及其代谢物隐色孔雀石绿在斑点叉尾 血液、肌肉、皮肤、肝脏、肾脏组织中的浓度水平。采用药代动力学分析软件3p97对血药浓度时间数据进行分析。结果表明, 孔雀石绿和隐色孔雀石绿血药浓度时间曲线符合有吸收二室模型, 动力学方程分别为: C孔雀石绿 =683.063 e-0.248 t+ 11.176 e-0.006 t- 694.239e-0.333 t, C隐色孔雀石绿 =757.240 e-0.222 t + 14.474 e-0.007 t 771.714 e-0.382 t。血液中孔雀石绿和隐色孔雀石绿达峰时间Tpeak分别为3.480和3.623h, 峰浓度值Cmax分别为81.560和159.619 ng/mL, 表观分布容积Vd/F分别为37.689和21.125 L/kg, 分布相的一级速率常数分别为0.248和0.222/h, 消除相的一级速率常数分别为 0.006和0.007/h, 吸收半衰期T(1/2) 分别为2.794和3.124h, 消除半衰期T(1/2)分别为113.068和105.841h, 中央室向周边室转运的一级速率常数K12分别为0.020和0.015/h, 周边室向中央室转运的一级速率常数K21分别为0.159和0.121/h, 药-时曲线下面积AUC分别为2493.944和3601.863 ngh/mL。肌肉、皮肤、肝脏和肾脏组织中孔雀石绿和隐色孔雀石绿浓度水平的结果表明, 孔雀石绿在斑点叉尾 4种组织中浓度由高到低的顺序是皮肤肌肉肾脏肝脏, 其中斑点叉尾 皮肤组织易蓄积孔雀石绿, 其残留时间最长, 肝脏组织由于对孔雀石绿有极强的代谢转化功能而浓度较低。孔雀石绿在肌肉、皮肤、肝脏和肾脏组织中的消除方程分别为C=5.570 e-0.009t、C=6.302 e-0.007t、C=4.791 e-0.006t和C=4.591 e-0.002t, 相关系数r20.773, 消除半衰期T1/2肌肉、皮肤、肝脏和肾脏分别为3.2、4.1、4.8和14.4d。肌肉、皮肤、肝脏和肾脏组织中孔雀石绿分别在45、60、30和60d才未被检测到; 隐色孔雀石绿在斑点叉尾 4种组织中浓度由高到低的顺序是肝脏皮肤肌肉肾脏, 残留时间最长的组织也是皮肤组织。隐色孔雀石绿在肌肉、皮肤、肝脏和肾脏组织中的消除方程分别为C=6.491 e-0.004t、C=6.958 e-0.003t、C=6.722 e-0.007t和C=6.162 e-0.002t, 相关系数r20.673, 消除半衰期T1/2肌肉、皮肤、肝脏和肾脏分别为7.2、9.6、4.1和14.4d。肌肉、皮肤、肝脏和肾脏组织中隐色孔雀石绿分别在90、90、60和90d才未被检出。试验期间(2011年5月17日至7月15日)平均水温为26.4℃, 孔雀石绿和隐色孔雀石绿90d后在各组织中才未检测到, 因此, 使用7 mg/L孔雀石绿浸泡2龄斑点叉尾 苗种孔雀石绿及其代谢物隐色孔雀石绿至少应经过2376℃d后才能消除。       

恩诺沙星在三疣梭子蟹主要组织中的代谢动力学

应用反相高效液相色谱法（RP-HPLC）研究了三疣梭子蟹（portunus trituberculatus）经口灌10 mg/kg恩诺沙星后体内的药代动力学规律。结果表明口灌给药后,三疣梭子蟹肝胰腺、肌肉和血淋巴组织中的恩诺沙星达峰速度快,肝胰腺和血淋巴在给药24h都有双峰现象出现。恩诺沙星在肝胰腺、肌肉、血淋巴中的Cmax分别为11.235μg/g、0.850μg/g和0.858μg/g,Vd/F为7.954 L/kg、10.367 L/kg和0.345 L/kg。t1/2β分别为283.361 h、47.869 h和17.681 h,AUC分别为245.618μg/g.h、24.753μg/g.h和20.111μg/g.h。给药后5 min在肝胰腺中即可检测到恩诺沙星的代谢产物环丙沙星,而肌肉和血淋巴在给药后2 h才能检测到,其含量均处于较低水平。用3P97软件对各组织中的药时数据进行房室模型拟合,结果显示：三疣梭子蟹口灌给药后,恩诺沙星在血淋巴、肌肉和肝胰腺中的代谢过程均符合一级吸收二室开放模型,而环丙沙星不能用房室模型来描述。     

烟酸诺氟沙星在松浦镜鲤体内的药动学特征

结合单纯聚集法和二步法,应用高效液相色谱(HPLC)技术研究了分别以10、30、60 mg/kg剂量对松浦镜鲤(Cyprinus carpio specularis)口灌烟酸诺氟沙星后,药物在实验鱼血浆中的药动学特征。3种给药剂量下,诺氟沙星在松浦镜鲤血浆中的血药浓度和时间关系均可用一级吸收二室开放模型进行描述,吸收半衰期(t1/2ka)分别为0.165、0.061、0.043 h,消除半衰期(t1/2β)分别为18.282、29.969、42.051 h,达峰时间(Tmax)分别为0.333、0.327、0.302 h,达峰浓度(Cmax)分别为4.780、6.247、12.689 mg/L,药时曲线下面积(AUC)分别为32.698、53.015、174.998 mg·h/L,表观分布容积(Vd)分别为1.044、4.347、4.561 L/kg。说明随着给药剂量的增加,诺氟沙星的吸收和消除速率均加快,给药剂量对药动学特征有显著影响。     

氟苯尼考及氟苯尼考胺在克氏原螯虾体内药物代谢动力学

研究不同给药方式下,氟苯尼考及其代谢产物氟苯尼考胺在克氏原螯虾体内的药动学特征。在水温为(21±1)℃条件下,分别给予20 mg/kg体重单剂量血窦注射或50 mg/kg体重单剂量口灌给药,并于0.083、0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、12、18、24和36h时间点采集血淋巴,运用反相色谱法检测血淋巴中氟苯尼考及氟苯尼考胺的浓度,采用3p97软件的非房室模型统计矩方法分析药时数据。结果表明:血窦给药后,氟苯尼考的消除半衰期(t1/2)、表观分布容积[Vd(ss)]、总体清除率(CL)分别为8.26h、14.43 L/kg、1.21 L/kg.h,氟苯尼考胺消除半衰期和代谢率(MR)分别为20.28h、9.3%;口灌给药后,氟苯尼考达峰浓度(Cmax)、达峰时间(Tmax)、消除半衰期、生物利用度(F)分别为2.49 mg/kg、1.0h、10.01h、21.6%,氟苯尼考胺的消除半衰期和代谢率分别为16.0h、37.5%。氟苯尼考在克氏原螯虾体内的消除比氟苯尼考胺快,并能广泛地分布于身体各组织中;氟苯尼考在胃肠中吸收迅速,但其生物利用度不高,代谢率低。     

盐酸沙拉沙星在鲫体内的残留及消除规律研究

采用高效液相色谱法测定鲫组织中沙拉沙星并初步研究了盐酸沙拉沙星在鲫组织中的残留及消除规律。在21±2℃下,以20mg/kg的剂量单次口灌给药,取血浆和肌肉、皮肤、肝胰脏、肾脏、卵巢5种组织,各样品中加入甲磺酸达氟沙星作内标,用二氯甲烷提取组织中的药物,正己烷去脂,反相高效液相色谱法测定其中盐酸沙拉沙星的浓度。此方法平均回收率均大于82.97%,日间变异系数小于8.41%,最低检测限可达0.0125μg/g。研究结果表明盐酸沙拉沙星在血浆和5种组织中消除速率快慢不一,肾脏为盐酸沙拉沙星残留的靶组织。若规定可食用组织中的盐酸沙拉沙星在最大残留限量为30μg/kg,由休药期(WDT)公式可得出盐酸沙拉沙星在鲫体内的WDT为14d。       

肌注和口服恩诺沙星在大菱鲆体内的药代动力学比较

在水温(16±0.6)℃条件下, 以20 mg/kg剂量给健康大菱鲆静注、肌注和口服恩诺沙星后, 用高效液相色谱法测定药物浓度,采用DAS2.0药动学软件对血药浓度进行分析,比较了肌注和口服两种给药方式下恩诺沙星在大菱鲆(Scophthalmus maximus)体内的药代动力学差异。结果显示,肌注和口服恩诺沙星后,在大菱鲆体内的代谢过程均符合一级吸收二室开放模型, 表达方程为C肌注=10.237e-0.702t+6.151e-0.01t-16.388e-25.796t和C口服=3.701e-0.072t+3.534e-0.007t-7.235e-0.364t。与口服给药后药代动力学参数比较, 肌注给药后的t1/2Ka(0.027h)、tmax(0.5h)、t1/2α(0.987h)和t1/2β(68.003h)均小于口服给药(1.904h、4h、9.621h和99.137h),且Cmax(21.7172μg/mL)和F(88.57%)均大于口服给药(5.3594μg/mL、66.42%)。结果表明, 肌注恩诺沙星在大菱鲆体内的吸收、消除均快于口服给药, 且比口服给药吸收完全。在试验条件下, 最佳给药方案为:肌注给药, 按鱼体重每次给药19.05 mg/kg,2天一次, 建议连续给药2-3次;口服给药,按鱼体重每次给药13.92mg/kg,1天一次, 建议连续给药3-5次, 建议休药期分别不低于30d和45d。       

氯霉素在罗非鱼体内的代谢和消除规律

水产养殖动物口服氯霉素后可能在可食组织中造成残留,本文通过以50mg/kg鱼体重的氯霉素(CAP)的剂量对尼罗罗非鱼单次口灌给药,采用HPLC和GC-ECD分析方法研究了CAP在罗非鱼体内的代谢和消除规律。给药0.5h后,CAP在血浆和肝脏中的浓度均迅速上升,分别为4288.01±1285.53ng/mL和5214.18±1105.62ng/g,2h达到峰值22246.42±355.84ng/mL和25717.47±1740.66ng/g;而肌肉中CAP却上升较慢,2h仅为7744.08±2118.74ng/g,8h才达到峰值13232.89±1612.74ng/g,峰值仅约为血浆和肝脏的1/2。CAP在罗非鱼肌肉和肝脏中的消除速度均较慢,但肌肉比肝脏稍快,肌肉中第96d CAP降至为0.07±0.01ng/g,而肝脏中第120d尚在0.1ng/g以上,为0.25±0.06ng/g。肌肉和肝脏浓度常用对数-时间消除曲线方程分别为y=-0.0966x+5.4292;y=-0.053x+4.7258,二者的T1/2β为7.14d和13.08d。若要使CAP在罗非鱼肌肉和肝脏中的浓度降至0.1ng/g以下,则休药期分别需80.47d和132.61d。试验表明CAP在罗非鱼组织中消除缓慢,尤其在肝脏中,因此肝脏可以作为CAP残留监测的首选组织。       

Pharmacokinetics of florfenicol in cod Gadus morhua and in vitro antibacterial activity against Vibrio anguillarum

The pharmacokinetic profile of the antibacterial agent florfenicol was studied in plasma after intravenous (i.v.) injection and in plasma, muscle and liver following oral (p.o.) administration to cod Gadus morhua, held in seawater at 8 degrees C and weighing 100 to 200 g. Following i.v. injection, the plasma drug concentration-time profile showed 2 distinct phases. The plasma distribution half-life (t1/2alpha) was estimated to be 1.6 h, the elimination half-life (t1/2beta) to be 43 h, the total body clearance (ClT) to be 0.015 1 kg(-1) h(-1) and mean residence time (MRT) to be 74 h. The volume of distribution at steady state, Vd(ss), was calculated to be 1.1 l kg(-1). Following p.o. administration, the bioavailability was estimated to be 91%, the peak plasma concentrations (Cmax) to be 10.8 microg ml(-1) and the time to peak plasma concentrations (Tmax) to be 7 h. Corresponding Cmax and Tmax values were 13.0 microg g(-1) and 9 h, respectively, in muscle and 12.1 microg g(-1) and 9 h, respectively, in liver. The in vitro minimum inhibitory concentration (MIC) values of florfenicol against 3 Vibrio anguillarum strains isolated from diseased cod (A-21, HI-610, HI-618) were 0.5 microg ml(-1) for all 3 strains.     

Pharmacokinetics and tissue distribution of enrofloxacin and its metabolite ciprofloxacin in the Chinese mitten-handed crab, Eriocheir sinensis

The pharmacokinetics of enrofloxacin and its active metabolite ciprofloxacin were investigated in the Chinese mitten-handed crab after a single intramuscular injection of enrofloxacin at 5.0mg/kg body weight. The tissue concentrations of enrofloxacin and ciprofloxacin were determined simultaneously by a high-performance liquid chromatography (HPLC) method. The data were analyzed with Practical Pharmacokinetic Program 3P97. The highest average concentrations of enrofloxacin in liver, muscle, gill, and hemolymph were 3.93, 12.42, 16.73, and 11.04 microg/g (ml), respectively. The elimination half-lives (t(1/2beta)) for enrofloxacin were 92.42, 64.86, 38.80, and 52.39 h, respectively. The AUC(0-infinity) values for enrofloxacin were 304.80, 260.74, 288.30, and 269.24 microg h/ml, respectively. Ciprofloxacin could be detected in all four tissues. The respective values of main pharmacokinetics parameters Cmax, t(1/2beta), and AUC(0-infinity) were 0.52 microg/g (ml), 38.38 h, and 35.06 microg h/ml for liver; 0.24 microg/g (ml), 65.36 h, and 25.64 microg h/ml for muscle; 0.10 microg/g (ml), 112.88 h, and 11.57 microg h/ml for gill; and 0.30 microg/g (ml), 93.33 h, and 39.99 microg h/ml for hemolymph.     

Comparison of the Safety and Pharmacokinetics of ST-246? after IV Infusion or Oral Administration in Mice,Rabbits and Monkeys

Background

ST-246® is an antiviral, orally bioavailable small molecule in clinical development for treatment of orthopoxvirus infections. An intravenous (IV) formulation may be required for some hospitalized patients who are unable to take oral medication. An IV formulation has been evaluated in three species previously used in evaluation of both efficacy and toxicology of the oral formulation.

Methodology/Principal Findings

The pharmacokinetics of ST-246 after IV infusions in mice, rabbits and nonhuman primates (NHP) were compared to those obtained after oral administration. Ten minute IV infusions of ST-246 at doses of 3, 10, 30, and 75 mg/kg in mice produced peak plasma concentrations ranging from 16.9 to 238 µg/mL. Elimination appeared predominately first-order and exposure dose-proportional up to 30 mg/kg. Short IV infusions (5 to 15 minutes) in rabbits resulted in rapid distribution followed by slower elimination. Intravenous infusions in NHP were conducted at doses of 1 to 30 mg/kg. The length of single infusions in NHP ranged from 4 to 6 hours. The pharmacokinetics and tolerability for the two highest doses were evaluated when administered as two equivalent 4 hour infusions initiated 12 hours apart. Terminal elimination half-lives in all species for oral and IV infusions were similar. Dose-limiting central nervous system effects were identified in all three species and appeared related to high C_max plasma concentrations. These effects were eliminated using slower IV infusions.

Conclusions/Significance

Pharmacokinetic profiles after IV infusion compared to those observed after oral administration demonstrated the necessity of longer IV infusions to (1) mimic the plasma exposure observed after oral administration and (2) avoid C_max associated toxicity. Shorter infusions at higher doses in NHP resulted in decreased clearance, suggesting saturated distribution or elimination. Elimination half-lives in all species were similar between oral and IV administration. The administration of ST-246 was well tolerated as a slow IV infusion.     

达氟沙星在史氏鲟体内药物代谢动力学比较研究

采用高效液相色谱法测定以10mg/kg体重剂量静脉注射和口服给药后史氏鲟血浆中达氟沙星的浓度。该法采用C18色谱柱,流动相为乙腈-水相(15∶85),荧光激发波长和发射波长分别为280nm和450nm,样品用甲醇沉淀蛋白,离心取上清液进样。达氟沙星在0.005-1.0μg/mL范围内线性关系良好,本方法的最低检测限为0.005μg/mL。健康鱼单剂量静注达氟沙星(10mg/kg),其药时数据符合无吸收的三室开放模型,方程为C=5.830-5.582t+4.162-1.157t+0.852-0.029t,主要动力学参数如下:t1/2α0.552h;t1/2β22.186h;AUC34.226mg/(L.h);V 10.922L/kg;Vb10.144L/kg;ke 10.317h.Ah感染组的V1减小至0.290L/kg,静注感染组鱼体内达氟沙星的消除没有显著的改变。健康口服组数据结果符合一级吸收二室开放模型,血药浓度和时间方程为C=1.278e-0.073t+0.177e-0.089t-1.455e-0.329t。药动学常数分别为:t1/2ka9.491h,t1/2β78.267h,Tmax6.284h,Cmax0.791mg/mL;α0.073h。但Ah感染改变达氟沙星口服给药后在史氏鲟体内的吸收、分布和消除。分布速率常数降低为0.050/h。消除减慢,消除半哀期延长为93.988h,达峰时间延长为至9.060h,峰浓度降低为0.585mg/mL。口服达氟沙星水溶液,健康及感染组史氏鲟对达氟沙星生物利用度分别为96.503%和94.435%。本实验结果表明达氟沙星在健康史氏鲟体内分布广泛、吸收较完全。感染Ah对达氟沙星在史氏鲟体内的吸收、分布及消除规律均有不同程度的影响,其中口服给药的影响更为显著。达氟沙星可用于史氏鲟感染Ah的治疗。       

Plasma corticosteroid dynamics in channel catfish, Ictalurus punctatus (Rafinesque), during and after oxygen depletion

Plasma corticosteroid concentrations in channel catfish, Ictalurus punctatus , (normally 1.0 ± 0.3 μg/100 ml) increased significantly (to 5.9 ± 1.2μg/100 ml) in response to acute oxygen depletion and then returned to control levels within 30 min after the dissolved oxygen concentration was increased; however, a secondary increase in plasma corticosteroid levels was observed 6 h after exposure. Corticosteroid levels also increased in fish exposed to dissolved oxygen concentration of <0.2 mg/1 for three days. Methylene blue was not effective in preventing interrenal response to low dissolved oxygen. No diurnal plasma corticosteroid rhythm was observed in fish exposed to diurnal chemical rhythms of culture ponds.