铁死亡及其在脑缺血再灌注损伤中的作用

铁死亡是新近发现的以铁依赖性脂质过氧化为主要特征的细胞可调节性死亡方式之一。许多神经系统疾病、心血管疾病及肿瘤都涉及铁死亡,然而其发生发展机制尚未被完全揭示。从调节铁死亡为治疗靶点的思路出发,以不同疾病动物/细胞模型为基础的铁死亡机制研究和作用于不同环节的各种铁死亡抑制剂或诱导剂在疾病中的作用研究正不断深入展开。本文从铁死亡的发现及主要特征、机制研究进展、标志性蛋白或基因以及铁死亡在脑缺血再灌注损伤中的研究这几方面进行综述,试图梳理铁死亡研究现状,为进一步深入研究脑缺血再灌注损伤中铁死亡的作用奠定理论基础。     

癌症中与脂质过氧化相关的铁死亡抑制机制

铁死亡(ferroptosis)是近年来发现的一种细胞死亡方式，以铁依赖和脂质过氧化(lipid peroxidation)为特点，有别于凋亡等其他细胞程序性死亡。诱导或促进细胞铁死亡也成为很有前景的肿瘤治疗方向。但在一些肿瘤中，癌细胞对铁死亡的敏感性下降，甚至顽固性抵抗死亡；除此之外，临床前实验中耐铁死亡诱导剂癌细胞的出现也引起隐忧。因此，明确肿瘤细胞抵抗铁死亡的机制，探索可能的靶向策略、削弱其对铁死亡的耐受程度，可以为肿瘤治疗提供帮助。铁死亡是在不同因素作用下，由活性氧产生、脂质过氧化、质膜受损和细胞死亡等系列事件组成的过程。其中，细胞质膜的脂质过氧化是铁死亡执行过程的核心阶段，对质膜的完整性、细胞存亡发挥决定性作用。本文将聚焦于这一关键事件，介绍其发生发展过程及其导致细胞死亡的可能机制，从膜磷脂组成、氧化级联反应、脂质过氧化物的清除和受损质膜的修复等方面，汇总近年来关于肿瘤细胞抑制脂质过氧化和抵抗铁死亡的研究进展，以及这些研究成果为提高肿瘤治疗效果提供的思路，为拓展铁死亡敏感性肿瘤的药物治疗、寻求铁死亡耐受肿瘤的药物治疗方案提供线索。     

钙/钙调蛋白通过铁过载介导心肌梗死中心肌细胞铁死亡

心肌梗死(myocardial infarction, MI)作为一种严重危害人类健康的急性冠脉综合征，包括钙超载等多种病理生理过程参与其中。现有的治疗方法及预防措施存在局限性，不能对再生潜力较差的心肌细胞进行有效修复。探究心肌细胞多种程序性死亡方式都是心肌梗死治疗潜在重要靶点，而铁死亡(ferroptosis)作为一种新型细胞死亡方式在心肌梗死中的潜在作用引起人们的极大关注。本研究旨在探讨钙及钙调蛋白(calmodulin, CaM)是否参与心肌梗死中心肌细胞铁死亡，并对其作用机制进行深入研究。我们使用CCK-8和碘化丙啶(propidium Iodide, PI)染色检测细胞活性；通过分光光度法测量心肌丙二醛(malondialdehyde, MDA)及还原型谷胱甘肽(glutathione, GSH)含量；通过Western印迹检测蛋白质的表达，结果显示，大鼠心肌细胞(H9c2)在遭受缺氧(hypoxia)损伤时，细胞的活性、GSH含量以及SLC7A11和GPX4的表达均显著降低，细胞的死亡率、MDA含量显著增加，但给予铁死亡抑制剂Ferrostatin-1(Fer-1)和铁螯合...     

铁死亡与脑卒中的神经损伤

铁死亡是近年来新发现的一种可调控性细胞死亡形式。与凋亡或坏死等细胞死亡方式不同,铁死亡主要特征是铁依赖的脂质过氧化诱导细胞死亡。铁、脂质和氨基酸代谢是调控铁死亡的主要途径,这个过程能被谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPX4)和铁死亡抑制蛋白1 (FSP1)拮抗。铁死亡参与神经系统疾病、癌症等多种疾病的发生和发展过程。近年来研究揭示,铁死亡在脑卒中时能被诱导并加重脑损伤,铁死亡的抑制剂可以减轻脑卒中损伤,铁死亡成为脑卒中干预的潜在靶点。目前研究发现,干预铁死亡能改善脑卒中损伤,并且出血性和缺血性脑卒中铁死亡的发生机制存在异同:相同点是都通过增加细胞内Fe~(2+)与脂质过氧化物的含量诱导铁死亡的发生,不同点是,出血性和缺血性脑卒中时与铁死亡有关的关键通路变化不同,Fe~(2+)与脂质过氧化物含量增多的机制不同。目前,对于在脑卒中时铁死亡的研究更多的是侧重于铁死亡的关键通路,在调控机制方面仍有待进一步探究。在此,本文系统地回顾了目前关于铁死亡在脑卒中方面作用的文献,阐述当前铁死亡的发生机制,总结脑卒中时铁死亡相关的研究发现,为铁死亡在脑卒中治疗方法的应用方面提供新的思路。     

铁死亡应用于白血病治疗的研究进展

铁死亡是以特定脂质过氧化为核心、由铁离子介导的新型细胞死亡机制。白血病细胞内的铁稳态失调、脂质代谢失衡以及活性氧累积等特点,符合铁死亡的基本机制,为用铁死亡治疗白血病提供了理论基础。本文阐述了铁死亡在不同类型白血病治疗中的研究进展,讨论了相关药物的作用机制,为铁死亡应用于白血病的治疗提供参考。     

铁死亡调控机制与肿瘤发生与治疗的研究进展

铁死亡是一种不同于凋亡与坏死的新细胞死亡方式,它与铁代谢及氧化损伤具有高度相关性,并以胞质和脂质的活性氧明显增多、线粒体体积变小以及膜密度增厚为死亡标志。近来研究者发现铁死亡在许多疾病中发挥着重要的作用。本文通过对铁死亡及其机制的总结分析,阐明铁死亡及其机制在肿瘤发生与治疗中相关研究和最新进展。     

铁死亡在常见慢性呼吸系统疾病中的研究进展

长期以来慢性呼吸系统疾病(chronic respiratory diseases)直接威胁着人类的生命健康,因此,探寻慢性呼吸系统疾病的发病机制及其治疗方法成为一个重要的研究课题。铁死亡(ferroptosis)是一种铁依赖性的新型细胞程序性死亡方式。研究发现铁死亡参与多种慢性呼吸系统疾病的发生、发展,这提示铁死亡可能是常见慢性呼吸系统疾病的治疗靶点。现就铁死亡的细胞内铁代谢(iron metabolism)生物学过程、调控机制及其在慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、肺纤维化和肺癌等常见慢性呼吸系统疾病中的作用作一概述。     

铁死亡在缺血性脑卒中的作用

缺血性脑卒中(ischemic cerebral strock,ICS)是一种由脑部血流不足引起的疾病，可以直接导致神经损伤，目前仍没有十分有效的神经保护剂。铁死亡是一种主要依赖于铁的脂质过氧化物驱动、受多种细胞代谢途径进行调控的细胞程序性死亡方式。铁死亡在ICS的病理生理发展中也发挥重要作用，能诱发和加重脑缺血后的损伤并贯穿着整个病理过程。ICS损伤的铁死亡机制涉及铁超载、氧化还原失调和脂质过氧化等。参与ICS的铁死亡调控的主要信号通路，包括SLC7A11-GSH-GPX4、AMPK/PGC-1α及COX-2/PGE2等。本文以铁死亡的作用机制为切入点，通过综述铁死亡与ICS之间的关系，以期为ICS的临床研究和治疗，以及寻找新的治疗靶点提供思路。     

铁死亡相关机制及其在肾脏相关疾病中的研究进展

铁死亡是近年来新发现的一种铁依赖的区别于细胞凋亡、坏死、焦亡的程序性细胞死亡方式,其主要特点为铁离子累积与脂质过氧化的发生。研究表明,铁死亡在急性肾损伤、肾癌等肾脏相关疾病中起重要作用,但其确切机制尚未被完全揭示。随着铁死亡相关机制研究的不断发展,铁死亡在肾脏相关疾病治疗方面表现出良好的应用前景。本文对铁死亡相关机制及其在肾脏相关疾病中的研究进展进行综述,以期为肾脏相关疾病的治疗提供新的思路以及研究方向。     

胶质细胞在帕金森病神经元铁聚积及退变中的作用

越来越多的证据表明胶质细胞在中枢神经系统发育、神经元的存活、神经修复与再生、突触传递及免疫炎症等方面均具有重要的功能。近年来,胶质细胞在帕金森病(Parkinson’s disease,PD)中的作用受到越来越多的关注。大量的研究证实,中脑黑质(substantia nigra,SN)部位铁聚积参与了PD多巴胺(dopamine,DA)神经元的死亡。目前PD铁沉积的研究主要集中在DA神经元,但实际上脑内胶质细胞在中枢神经系统铁稳态调节中发挥着重要的作用。因此,本文综述了胶质细胞铁代谢及其参与DA神经元铁聚积及死亡的作用机制,为揭示PD患者SN部位铁聚积的机制以及发现潜在的治疗靶点提供理论依据。     

铁死亡机制与脑缺血再灌注损伤及中医药干预进展

缺血性中风是一种由大脑局部血流中断引起的脑血管疾病。缺血侧脑组织的快速有效再生是治疗缺血性中风的关键措施，但在再生和复流过程中存在再灌注损伤的风险。脑缺血再灌注损伤(cerebral ischemia-reperfusion injury, CIRI)作用机制复杂，其过程涉及多种病理环节及信号通路。铁死亡(ferroptosis)是近年来被广泛关注的新型非凋亡性细胞死亡形式，脂质过氧化与铁超载是铁死亡的重要环节，而线粒体铁蛋白可能在铁死亡过程中起到保护作用。中医药具有多靶点、多途径的优势，以中医药干预铁死亡可能是未来治疗CIRI的新方向。本文简要综述了铁死亡的特点及发生机制，探讨中医药干预细胞铁死亡的研究现状，为进一步提升缺血性脑卒中的中医疗效提供参考。     

巨噬细胞在肾脏损伤及修复中的作用和机制研究进展

急性肾损伤(Acute kidney injury, AKI)是一个日益严重的全球性健康问题,然而目前尚无预防AKI或促进AKI恢复的有效的治疗方法,寻找促进肾小管修复、阻止肾纤维化进展的有效治疗靶点与策略已迫在眉睫。巨噬细胞是具有吞噬功能的重要固有免疫细胞,具有高度的起源异质性和功能异质性,在组织发育与稳态、宿主防御、组织损伤与修复以及纤维化等多种生理病理过程中扮演着复杂的角色。特别的,在AKI损伤与修复的不同阶段巨噬细胞发生动态变化并呈现高度多样性。本文就巨噬细胞在肾损伤及修复过程中作用及机制的研究进展作一综述,以期为寻找AKI治疗靶点、制定AKI治疗策略提供新的思路。     

铁死亡在急性胰腺炎中的研究进展

铁死亡是一种铁依赖性的新型细胞程序性死亡方式,已被证明与急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)的发生发展密切相关。通过调控铁离子代谢、活性氧堆积、谷胱甘肽过氧化物酶4以及核转录因子2/血红素氧合酶1与晚期糖基化终产物特异性受体/核转录因子-κB通路的表达,可抑制铁死亡发生,从而预防改善AP。AP是一种常见的消化系统急性病症,10%~20%可发展为重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP),SAP常合并其他器官(肠黏膜、肝、肺、肾等)损伤。目前,AP尚无明确的发病机制,缺乏有效的治疗方案。本文归纳出铁死亡在AP中的作用机制,及其对SAP引发相关器官(肝、肺、肾、肠黏膜)损伤的影响,以期为疾病的发生机制和预防治疗提供新见解。     

呼吸衰竭后急性肾损伤患者的预后及危险因素分析

目的:探讨呼吸衰竭后急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)患者的预后及其危险因素。方法:选择2006年1月至2008年12月于上海交通大学医学院附属仁济医院呼吸科与内科重症监护室住院的235例诊断为呼吸衰竭的临床资料完整的患者,比较发生AKI的患者发病前后的临床资料和实验室检查结果,进一步采用多因素COX回归方程分析与呼吸衰竭后AKI预后相关的独立危险因素。结果:总共纳入235例呼吸衰竭患者,发生AKI患者(77例)的生存率明显低于未发生AKI者(P0.001)。225例呼吸衰竭(剔除10例放弃治疗出院患者)死亡患者中,AKI发生率[65.6%vs 20.1%,P0.001]显著高于存活组患者。多因素COX回归分析显示AKI分期(HR=1.362)更是呼吸衰竭患者住院死亡的独立危险因素;呼吸衰竭后AKI死亡患者的白细胞计数[(13.31±4.44)×10~9vs(10.77±3.76)×10~9,P=0.011]、利尿剂应用比例[92.5%vs 72.7%,P=0.023]、呼吸机脱机失败比例[100.0%vs 23.1%,P0.001]、多器官功能衰竭(multiple organ failure,MOSF)的发生率[65.0%vs 0%,P0.001]均显著高于存活患者,而血白蛋白(blood albumin)ALB[31.91±4.92 vs 34.70±5.14 g/L,P=0.021]低于存活患者。多因素COX回归分析提示呼吸机脱机失败(HR=15.50)、MOSF(HR=2.72)为呼吸衰竭发生AKI患者住院死亡的独立危险因素。结论:呼吸衰竭后发生AKI的患者死亡率高,AKI分期是呼吸衰竭患者住院死亡的独立危险因素之一。呼吸机脱机失败和MOSF是呼吸衰竭后AKI的患者住院死亡的独立危险因素。     

铁死亡与缺血性脑卒中

铁死亡是一种铁代谢异常、脂质过氧化物累积构成的可调节性新型细胞死亡方式。缺血性脑卒中是全球第二大常见的脑血管疾病,病死率、致残率、复发率极高,其发生伴随着大量神经元死亡。现有研究证明,缺血性脑卒中发病机制与铁死亡关系密切。缺血性脑卒中损伤中出现的细胞内铁水平升高、脂质过氧化物增多和抗氧化能力下降的现象与铁依赖性非凋亡形式的铁死亡相一致。因此,阐明铁死亡在缺血性脑卒中的发生机制,有利于为其临床治疗提供新靶点。本文将从铁代谢、脂质代谢、氨基酸代谢、活性氧生成的调控等方面论述铁死亡发生的调节机制,着重探讨铁死亡发生在缺血性脑卒中的病理生理机制,期望以铁死亡为切入点,为缺血性脑卒中的临床治疗提供参考。     

血清胱抑素C、同型半胱氨酸及β2-微球蛋白在急性肾损伤患者中的动态变化及诊断价值分析

目的:研究血清胱抑素C(Cys C)、同型半胱氨酸(Hcy)及β2-微球蛋白(β2-MG)在急性肾损伤(AKI)患者中的动态变化及诊断价值。方法:选取2016年3月～2018年12月于南京市第一医院接受诊治的123例AKI患者作为研究对象。将其按照AKI分期分为AKI 1期组60例、AKI 2期组33例、AKI 3期组30例,另选取同期于南京市第一医院体检的健康人员40例作为对照组。分别比较四组人员的血清Cys C、Hcy、β2-MG水平以及APACHEⅡ评分,并作相关性分析。比较AKI患者血清Cys C、Hcy、β2-MG水平单独检测以及联合检测的检出率。此外,将AKI患者按照预后的差异分为存活组93例以及死亡组30例。比较两组患者的血清Cys C、Hcy、β2-MG水平以及APACHEⅡ评分。结果:对照组、AKI 1期组、AKI 2期组、AKI 3期组血清Cys C、Hcy、β2-MG水平呈逐渐升高趋势,随着AKI分期的增加,APACHEⅡ评分亦升高(均P0.05)。经Pearson相关性分析可得:AKI患者APACHEⅡ评分与血清Cys C、Hcy、β2-MG水平均呈正相关关系(均P0.05)。AKI患者血清Cys C、Hcy、β2-MG联合检测的检出率明显高于单独检测。AKI患者存活组的血清Cys C、Hcy、β2-MG水平以及APACHEⅡ评分均低于死亡组(均P0.05)。结论:血清Cys C、Hcy、β2-MG水平在AKI患者中明显高表达,且随着患者病情的不断加重,上述三项血清学指标水平以及APACHEⅡ评分随之增加。临床工作中通过联合检测血清Cys C、Hcy、β2-MG水平,将有助于AKI患者的诊断以及预后评估。     

线粒体在铁死亡中的形态特征和作用

铁死亡是铁依赖性的脂质过氧化作用驱动的一种独特的细胞死亡方式。与细胞凋亡、自噬性程序性细胞死亡和细胞焦亡等细胞死亡方式不同，铁死亡的主要特征是线粒体形态的改变，包括线粒体膜变得致密并伴随体积变小，以及外膜破裂和线粒体嵴的减少或消失。线粒体作为细胞代谢的核心，是铁代谢、脂质代谢和能量代谢中的重要细胞器。但是，线粒体如何参与铁死亡并在其进程中发挥怎样的作用仍存在争议。本文综述了现有对铁死亡发生和防御机制的认识，并且对线粒体在铁死亡进程中的促进和抑制作用进行了描述和分析，包括线粒体三羧酸循环和糖酵解、线粒体活性氧、线粒体脂质代谢对铁死亡的积极驱动过程，以及通过线粒体铁蛋白、线粒体二氢乳酸脱氢酶等分子对线粒体脂质过氧化物解毒并抑制铁死亡的作用机制。最后补充说明了其他涉及铁死亡的线粒体分子调控机制。本文通过综述线粒体在铁死亡进程中的最新研究进展，旨在对深入了解铁死亡中线粒体的功能及其对铁死亡发生发展的作用机制，为细胞生物学基础研究及临床相关疾病的研究提供理论依据和参考。     

铁死亡在呼吸系统疾病中的研究进展及应用

铁死亡(ferroptosis)是一种新发现的细胞死亡调控方式,依赖于铁和活性氧簇,主要特征是细胞内脂质过氧化物堆积。与其他细胞死亡方式相比,铁死亡在形态、生物化学、遗传学等方面有自身的特点。铁死亡的发生机制与非酶促反应或者酶促反应触发铁催化的脂质过氧化物堆积有关。近年来的研究显示铁死亡与血液系统、心脑血管、肝肾系统等多种疾病相关,然而在呼吸系统疾病中的研究相对较少。本文就铁死亡的定义、机制、诱导剂、病理生理状态下的铁死亡以及铁死亡在呼吸系统疾病中的相关研究展开综述,以期为呼吸系统疾病的临床防治提供新思路、新靶点。     

二氢青蒿素通过诱导铁死亡抑制肝癌细胞生长

二氢青蒿素（dihydroartemisinin,DHA）是青蒿素的一种衍生物,在多种肿瘤中表现出明显的抗肿瘤活性,但其具体机制不详。本文探讨了DHA对肝癌细胞的毒性作用机制。利用CCK-8试剂检测DHA对肝癌细胞株活力的影响,通过荧光探针染色及流式细胞术分析细胞内ROS及脂质过氧化物水平的变化;通过谷胱甘肽测定试剂盒检测细胞内还原型谷胱甘肽含量的变化,并通过免疫印迹分析DHA作用下细胞内铁死亡通路蛋白质中GPX4的变化。结果发现,DHA能显著抑制SMMC-7721及Huh-7细胞活力,其半数抑制浓度分别为23.74 μmol/L及26.92 μmol/L。 在35 μmol/L DHA 处理下,SMMC-7721及Huh-7细胞内ROS分别升高2.6倍和2.1倍,脂质过氧化物升高2.3倍和1.7倍。DHA可诱导细胞内GSH含量下降,并能下调铁死亡相关蛋白质GPX4蛋白水平。通过利用小分子抑制剂进行功能恢复实验发现,ROS抑制剂、铁螯合剂及铁死亡抑制剂都可不同程度恢复DHA引起的细胞活力下降。进一步检测发现,铁死亡抑制剂可抑制DHA诱导的脂质过氧化,并恢复GSH含量及GPX4蛋白水平。结果表明,在肝癌细胞中,DHA可通过诱导细胞发生铁死亡抑制肝癌细胞生长。     

二氢青蒿素通过诱导铁死亡抑制肝癌细胞生长

二氢青蒿素（dihydroartemisinin,DHA）是青蒿素的一种衍生物,在多种肿瘤中表现出明显的抗肿瘤活性,但其具体机制不详。本文探讨了DHA对肝癌细胞的毒性作用机制。利用CCK-8试剂检测DHA对肝癌细胞株活力的影响,通过荧光探针染色及流式细胞术分析细胞内ROS及脂质过氧化物水平的变化;通过谷胱甘肽测定试剂盒检测细胞内还原型谷胱甘肽含量的变化,并通过免疫印迹分析DHA作用下细胞内铁死亡通路蛋白质中GPX4的变化。结果发现,DHA能显著抑制SMMC-7721及Huh-7细胞活力,其半数抑制浓度分别为23.74 μmol/L及26.92 μmol/L。 在35 μmol/L DHA 处理下,SMMC-7721及Huh-7细胞内ROS分别升高2.6倍和2.1倍,脂质过氧化物升高2.3倍和1.7倍。DHA可诱导细胞内GSH含量下降,并能下调铁死亡相关蛋白质GPX4蛋白水平。通过利用小分子抑制剂进行功能恢复实验发现,ROS抑制剂、铁螯合剂及铁死亡抑制剂都可不同程度恢复DHA引起的细胞活力下降。进一步检测发现,铁死亡抑制剂可抑制DHA诱导的脂质过氧化,并恢复GSH含量及GPX4蛋白水平。结果表明,在肝癌细胞中,DHA可通过诱导细胞发生铁死亡抑制肝癌细胞生长。