果蝇早老素基因的研究进展

果蝇早老素(Drosophila presenilin,DPS)是一种具有天冬氨酸水解酶活性的蛋白,在果蝇生长发育的各阶段都有表达,对果蝇的生长发育和调节胞内Ca2+平衡具有重要的作用。果蝇早老素功能的缺失能够导致Notch信号下降、神经元凋亡和胞质钙浓度上升,最终造成果蝇长时程记忆损伤和认识丧失。果蝇早老素的这些功能使之成为研究果蝇阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)模型最重要的着手点之一,为阐明AD的病理提供了大量有价值的信息。文章概述了DPS基因与AD相关的功能。     

家族性阿尔茨海默病相关研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是老年人中最常见的神经系统退行性疾病,给家庭和社会带来了十分沉重的负担。淀粉样蛋白级联反应假说是AD发病机制的重要学说之一,近年来备受关注。同时家族性老年痴呆(Familial Alzheimer’s Disease,FAD)在AD发病机制的研究中,起着至关重要的作用,其相关的FAD致病基因导致了AD的遗传性。本文将结合Aβ假说、产生过程和FAD的遗传因素进行讨论,浅析FAD的发病原因。     

Alzheimer氏病的遗传学研究进展

概述了目前已经确认的Alzheimer’sDisease（AD）的四个致病基因或相关基因,其中与早老性AD相关的有三个,分别是位于第21号染色体的app基因、第14号染色体的prisenilinⅠ基因和第1号染色体的prisenilinⅡ基因;与迟老性AD病相关的是位于第19号染色体的apoe基因。在早老性AD家族中发现了：（1）app基因的五个突变体;（2）编码跨膜蛋白的presenilinⅠ基因与线虫编码相同蛋白的sel-12基因有高度的同源性。apoe基因与AD发病有“剂量效应”。早老性AD中一种高效转基因鼠模型已被成功地建立。     

γ-分泌酶的重要组成部分PS

阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease,AD)与遗传因素密切相关。研究发现,大多数早发性家族性AD(FAD)和部分散发性AD(SAD)患者存在γ-分泌酶特别是早老素蛋白(presenilin,PS)基因突变。PS基因变异可引起β-淀粉样蛋白前体蛋白的加工和运输异常,产生过多的β-淀粉样蛋白(Aβ)而形成老年斑。对于SAD,PS表达的改变引起细胞骨架蛋白(如tau蛋白)之间的相互作用异常,而与神经纤维缠结(NFT)的形成有关。另外,PS使神经细胞对凋亡刺激的敏感性增强,以及PS基因突变产生过多的Aβ能引起脑内Bax表达增强,促进神经细胞的凋亡过程,引起AD脑内广泛的神经元减少或丢失。因此,PS在AD的发病中起到重要作用。     

早老素与阿尔茨海默病

早老素(presenilin,PS)与阿尔茨海默病(alzheimer’s disease,AD)密切相关,其基因突变是遗传性家族型AD的主要病因。PS可能作为γ分泌酶和(或)通过影响蛋白质的膜转运参与β淀粉样前体蛋白质(β-amyloid precur-sor protein,APP)代谢生成Aβ42的过程,而PS多蛋白质复合物的形成可能是其中的关键步骤,突变的PS则通过“获得功能”的方式引起Aβ42的产生和沉积增加。PS还可能通过影响未折叠蛋白质反应等多种途径来影响神经细胞对凋亡的敏感性。本综述旨在探讨PS在AD中的上述病理作用。     

γ-分泌酶抑制剂对LPS诱导的小胶质细胞分泌炎症因子的调控及机制

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种进行性的脑内神经元退变性疾病,其中大多数与编码早老素的基因突变所导致的γ-分泌酶功能异常,小胶质细胞是阿尔茨海默病炎症反应中最主要的炎性细胞,实验以小鼠小胶质细胞系BV-2为研究对象,探究γ-分泌酶抑制后对细菌内毒素脂多糖(Lipopolysaccharides,LPS)诱导的炎症因子分泌的影响与分子机制。     

老年痴呆关联基因的研究进展

阿尔茨海默类痴呆（AD）是老年痴呆中最常见的一种,它以渐进性的神经功能退化并伴随着整体认知能力的下降为特征。早发性AD主要是由β-淀粉样前体蛋白（APP）基因和早老素基因突变引起,而与晚发性AD发病明显相关的只有载脂蛋白E-ε4 ( APOE-ε4)等位基因。但是APOE-ε4等位基因对AD发病既非充分又非必要,而且只能解释少于50%的AD的遗传变异。所以有必要进一步寻找与AD的关联基因。 Abstract:Dementia of the Alzheimer type (AD) is the leading cause of dementias for the elders.It is a progressively neurodegenerative disorder characterized by global cognitive decline.While most of the rare early-onset AD can be explained by mutations in APP gene and presenilin genes,the genetic etiology of the more common late-onset AD is only partly explained by the APOE-ε4 genotype.But the APOE-ε4 allele is neither necessary nor sufficient to cause disease and it can only account for less than one-half of the genetic variance of AD.Thus,more genes involved in AD are our special attention.     

内质网与阿尔采末病

内质网是调节蛋白质合成与运输,细胞应激反应和胞内钙水平的细胞器,阿尔采末病（Alzheimer‘s disease,AD)等神经疾病与内质网功能受损有关。内质网是生成β-淀粉样肽（Aβ1－42／43）的主要场所,早老素也位于内质网上,突变早老素影响了β－淀粉样肽前体蛋白（APP）加工并导致Aβ1－42／43生成增加,此过程与钙稳态失调有关,Aβ毒性与内质网上半胱天冬酶－12介导的内质网特异性凋亡途径有关,进一步研究内质网对阐明AD的发病机制很重要。     

治疗阿尔茨海默病的早老素/γ-分泌酶抑制剂和调节剂

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）又称老年痴呆症,是一种中枢神经系统（central nervous system,CNS）退行性疾病。β-淀粉样蛋白（β-amyloid,Aβ42）被认为在阿尔茨海默病（AD）的发生、发展过程中起核心作用。Aβ42由APP经β-和γ-分泌酶相继切割产生。γ-分泌酶是一个蛋白酶复合体,早老素（presenilin,PS）是γ-分泌酶的催化组分。因此,抑制PS/γ分泌酶的活性是治疗AD的关键,因而PS/γ分泌酶也是治疗AD的主要靶点。根据这些理论,人们提出了一些治疗AD的新方法,其中PS/γ-分泌酶抑制剂和调节剂成为近年来人们关注的焦点。     

抗T2DM药治疗阿尔茨海默病研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)的发病机制还不清楚,目前治疗或预防AD的方法效果有限。糖代谢减弱和胰岛素信号紊乱是AD与2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)的共同特征,也是T2DM早发AD的主要机制。T2DM相关治疗药物能有效改善AD神经退行性病变,已引起广泛关注。本文总结抗T2DM药物治疗AD研究进展,为AD发病机制和药物研发提供思路。     

Ca2＋失调与阿尔茨海默病发生发展关系的研究进展

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是全球老年人中最常见的神经退行性疾病。在对家族性AD的动物模型和个别AD患者死后脑组织的研究中发现,除了A1342水平升高外,神经元内Ca2＋信号失调,并且Ca2＋信号蛋白表达水平也发生了改变。淀粉样蛋白斑、神经元纤维缠结和神经元丢失是AD的后期标志,它们的共同点可能是破坏神经元钙离子信号。细胞内钙离子水平提高在功能上与淀粉样蛋白斑、早老素突变、tau缠结和突触功能障碍相关,基于这些研究,产生了AD的Ca2＋假说。主要介绍神经元内Ca2＋失调与AD的关系以及钙拮抗剂作为AD的潜在治疗方法。     

老年痴呆症中神经递质释放异常的机理

阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)是以胞外淀粉样蛋白(amyloid-β,Aβ)沉积和胞内神经纤维缠结为病理特征的神经退行性疾病。AD典型症状的出现与中枢神经系统突触数量的减少密切相关,因此,明确AD早期突触数量还没有明显降低时突触功能失调的机制对AD的临床诊治具有十分重要的意义。寡聚Aβ、早老素功能缺失等因素造成的突触前神经递质释放异常很有可能是AD突触功能异常的上游机制。对AD中神经递质释放异常的现象和机制进行综述,并对这一领域存在的开放问题作一归纳。     

阿尔茨海默病DNA甲基化研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)又称老年痴呆症,是老年人中发病率最高的神经退行性疾病之一,以记忆和认知功能损伤为主要特征。AD与表观遗传学如DNA甲基化联系紧密。通常,基因启动子区域DNA高甲基化会抑制相关基因的表达。目前研究表明,诸多因素通过影响DNA甲基化修饰显著增加AD的患病风险,如环境、年龄及AD相关疾病。AD相关基因的DNA甲基化修饰研究已取得较大的进展,测试外周血中基因DNA甲基化修饰差异可为AD的预测、诊断及治疗开辟新的途径。该文就最近相关的DNA甲基化研究进展进行了系统阐述。     

脑啡肽基因多态性与阿尔茨海默病的文献综合分析

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是痴呆最常见的类型,以记忆减退、认知障碍和行为异常为主要临床表现,可能与遗传和环境因素有关。研究认为β淀粉样蛋白肽(amyloid beta,Aβ)的蓄积是AD发病的中心环节。脑啡肽(Neprilysin,NEP)作为脑内Aβ的主要降解酶,是AD研究的热点。现阶段关于NEP基因多态性和AD发病的关联研究颇多,但尚未证实两者间的关系,存在许多不一致的结论。该文利用文献检索系统,对NEP基因多态性与AD临床相关性的文献进行检索分析,了解目前研究现状,分析可能造成的原因,探索进一步的研究方案。     

中国人群中肿瘤坏死因子α-308 A/G基因多态和α2-巨球蛋白基因缺失多态与晚发性阿尔茨海默病无相关性

晚发性阿尔茨海默病 (LOAD)是老年痴呆中最常见的一种 ,它是一种病因复杂、由遗传因素和环境等其他因素共同作用引起的老年期疾病。服用非甾类抗炎类药物能延缓或防止LOAD的发病说明炎症反应可能参与LOAD病理 ,肿瘤坏死因子 (TNF)是炎症反应中主要的细胞因子 ,并且能增加 β 淀粉样肽 (Aβ)的产生说明其可能是LOAD的易感基因。α2 巨球蛋白 (A2M)是一种血清蛋白酶抑制剂 ,它是低密度脂蛋白受体相关蛋白 (LRP)主要的配体 ,并且能与Aβ结合并介导其降解和清除 ,说明它可能是另一个LOAD的易感基因。在 6 7名晚发性阿尔茨海默病人和 14 2名正常对照中比较了载脂蛋白E基因 (APOE)、TNF启动子区 (- 30 8A G)多态和A2M一 5bp核苷酸缺失 (I D)多态 (A2M 2 )与LOAD发病风险的关系。结果显示 ,APOEε4等位基因在AD病人组中显著高于对照组 (χ2=11 6 6 ,P <0 0 1) ,而TNF(- 30 8A G)多态和A2M缺失多态的基因型和等位基因在LOAD病人组和对照组中都无显著差别 (P >0 1)。按年龄和APOEε4等位基因分组同样无相关性 ,说明TNF 30 8A G位点的多态与A2M缺失不是中国人群的晚发性老年痴呆的风险因子     

胰高血糖素样肽1:阿尔茨海默病治疗新策略

2型糖尿病(type2diabetes mellitus,T2DM)与阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)的病理生理过程具有密切的相关性。人们正在逐步深入研究治疗T2DM的最新药物——胰高血糖素样肽1(glucagon-likepe ptide1,GLP-1)的神经保护作用,并大胆地提出了利用GLP-1治疗AD的设想。本文对T2DM与AD的发病相关性、GLP-1的合成与分泌、GLP-1受体的中枢分布及其生理效应,特别是GLP-1与AD治疗策略相关的研究进展作一综述。     

不同聚集状态的Aβ寡聚体在阿尔茨海默病发生中的作用机制研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种以智力损害和认知障碍为主要临床表现的神经退行性疾病.AD的发病因素和发病机制十分复杂,国际上对AD多年的研究提出几种假说,其中以β淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)为AD主要致病因子的Aβ假说一直占据重要地位.Aβ可以分为单体、寡聚体和纤维状Aβ,其中寡聚体Aβ是导致AD中认知功能障碍和神经退变的主要因素.Aβ寡聚体又可以细分为不同的聚集状态,不同聚集状态的Aβ寡聚体在AD发生发展过程中起到的作用不同.本文主要综述几种不同聚集状态的寡聚体在AD发病中的作用及机制.     

脂筏在阿尔茨海默症中的作用

脂筏(lipid raft)是细胞膜中富含胆固醇的功能性微区,在信号转导、物质运输等方面发挥着重要作用。大量证据显示脂筏与阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)的致病机理密切相关。β-淀粉样肽(amyloidβ-peptide,Aβ)的异常代谢和聚集可能是AD的致病主因,而脂筏不但是Aβ产生的主要场所,还能调节Aβ的聚集行为及神经毒性,因而在AD的病理过程中扮演着关键角色。     

5× FAD转基因小鼠在阿尔茨海默病研究中的应用进展

5×FAD转基因小鼠(transgenic mice with five familial Alzheimer’s disease)是携带5个家族性基因突变的APP/PS1转基因小鼠,其中与β-淀粉样蛋白前体(amyloid precursor protein, APP)相关的突变为K670N/M671L(Swedish)、1716V(Florida)和V7171(London),与早老素-1(presenilin 1,PS1)相关的突变为MI46L和L286V。5×FAD小鼠在1.5月龄时脑内已有大量的β-淀粉样蛋白(β-amyloid, Aβ),2月龄时开始出现神经炎性斑(neuritic plaque, NP)。5×FAD小鼠的病理表型包括淀粉样斑块聚集、神经元丢失、神经胶质细胞增生和记忆功能障碍等。5×FAD小鼠的生物学特性可能涉及脑内Aβ斑块的形成变化、Tau蛋白过度磷酸化、突触功能障碍、神经炎症反应、线粒体功能障碍、血脑屏障损伤、神经元损伤、内质网应激和眼部病变等。作为阿尔茨海默病的经典动物模型,5×FAD转基因小鼠在早期即可模拟AD患者晚期的神经病理过程及行为学表现,被广...     

慢病毒载体介导基因治疗阿尔茨海默症和帕金森症研究进展

阿尔茨海默症 (Alzheimer’s disease,AD) 与帕金森症 (Parkinson’s disease,PD) 是人类常见的神经退行性疾病。AD与PD发病机制复杂,目前的药物和外科手术治疗无法缓解或阻止疾病进程。慢病毒载体 (Lentiviral vector,LV) 是一种逆转录病毒载体,由LV介导的基因治疗已成为当前疾病机制研究、临床药物开发等领域的研究热点。文中综述了近年来LV应用于AD、PD治疗的研究进展,并对今后的应用研究前景进行了展望。