氨基酸代谢重编程在肿瘤发生发展中的作用

肿瘤的发生发展不仅取决于基因的突变或缺失，还随着肿瘤细胞的代谢重塑或异常改变而发生改变。在营养缺乏的条件下，肿瘤细胞的代谢重编程赋予癌细胞快速增殖的能力。其中，氨基酸代谢重编程是肿瘤代谢异常改变的重要特征之一。研究发现，氨基酸不仅能够作为氮供体为肿瘤细胞的增殖、侵袭和免疫逃逸过程提供核苷酸等生物大分子的合成原料，而且还是肿瘤微环境中免疫细胞活化和发挥抗肿瘤作用的重要代谢物质。氨基酸代谢的异常改变与肿瘤的发生发展和肿瘤免疫密切相关，其代谢途径中的部分关键蛋白质或关键酶可作为肿瘤诊断和治疗的生物标志物。因此，本文围绕氨基酸转运体对癌细胞增殖的影响和肿瘤代谢循环过程中的谷氨酰胺、天冬酰胺、丝氨酸和甘氨酸等氨基酸代谢的异常改变进行总结，介绍了氨基酸代谢与肿瘤细胞mTOR信号通路、肿瘤微环境和免疫细胞功能的相关性，对靶向氨基酸代谢的肿瘤治疗药物进行了分析和展望。期望该工作为深入了解氨基酸代谢对肿瘤发生发展的调控及其可能存在的肿瘤治疗靶点提供有用的参考。     

苯丙氨酸衍生物的抗肿瘤作用

<正> 许多研究者以癌瘤细胞对氨基酸的特殊要求作为依据,合成了大量的氨基酸衍生物,并进行了抗肿瘤活性的试验,因此,在合成工作上有一种比较普遍的想法,就是以氨基酸作为载体,载入具有抗肿瘤作用的分子或某些基团,既达到抑制肿瘤的生长,又达到降低原抗肿瘤药物的毒性。载体氨基酸的选择,主要取决于某种肿瘤对某些氨基酸的特殊要求。许多实验说明,苯丙氨酸对某些肿瘤的生长起着重要的作用。例如:McCoy,T.A.等人从培养     

氨基酸转运体在肿瘤代谢中的研究进展

代谢重编程是肿瘤的重要特征,是指肿瘤细胞为满足其快速增殖的生物合成与能量需求,对其糖代谢、脂代谢以及氨基酸代谢等代谢路径进行的重编程,以维持增长速度以及补偿能量代谢所造成的氧化还原压力。虽然不同的癌症代谢变化不同,但有些特征是所有癌症共有的,氨基酸代谢重编程是其中一个重要的特征。氨基酸进出细胞需要氨基酸转运体的协助,因而在肿瘤细胞中多种特定的氨基酸转运体均过表达。靶向氨基酸转运体通过影响肿瘤细胞的氨基酸代谢从而达到抗肿瘤的目的,是目前抗肿瘤药物的研究热点之一。主要介绍了几种在肿瘤代谢中发挥重要作用的氨基酸转运体以及靶向氨基酸转运体抗肿瘤治疗的研究进展及相关作用机制,旨在了解氨基酸转运体在抗肿瘤研究中的作用,以期促进靶向氨基酸转运体抗肿瘤药物的发展。     

氨基酸转运载体SLC38A1研究进展

氨基酸转运载体是介导氨基酸跨膜转运的膜蛋白,在医学、营养等生命科学领域有重要的研究意义。氨基酸转运载体SLC38A1选择性、生理性表达于人体正常大脑和胎盘组织,研究表明,SLC38A1在恶性肿瘤中呈过表达,可以促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和迁移。SLC38A1有望成为新的肿瘤靶点之一,本文就SLC38A1在肿瘤中的研究进展作一综述。     

氨基酸代谢重编程在肿瘤发生发展及免疫治疗中的作用

代谢重编程是肿瘤细胞的主要特征。除了我们熟知的Warburg效应外,氨基酸及代谢产物影响肿瘤的发生发展,改变肿瘤微环境,在免疫应答及调节免疫细胞功能中的作用愈发明显,参与获得性及先天性免疫调节,因此氨基酸代谢受到越来越多的关注。肿瘤免疫治疗通过靶向特定分子及异常代谢过程,改变肿瘤微环境,协助自身免疫系统杀伤肿瘤细胞。氨基酸代谢能从信号转导、肿瘤炎性环境、新生血管生成、肿瘤细胞侵袭和转移等方面参与调节肿瘤微环境及抗肿瘤免疫应答,因此是肿瘤免疫治疗中重要的干预靶点。该文主要综述了近几年氨基酸代谢重编程在肿瘤发生发展及免疫治疗中的进展。     

真核翻译起始因子5A和多胺代谢及肿瘤的关系

真核翻译起始因子5A(eIF5A)是真核生物中普遍存在且高度保守的蛋白质,含有一个独特的氨基酸——羟腐胺赖氨酸,该氨基酸是在赖氨酸的基础上经翻译后修饰而成,该过程与多胺代谢密切相关。研究发现,eIF5A和多胺代谢以及肿瘤的发生发展密切相关,有望成为抗肿瘤靶向治疗新的分子靶点。现就eIF5A和多胺代谢及肿瘤关系的研究进展作一简要综述。     

氨基酸在肿瘤综合治疗中的作用

<正> 肿瘤患者的营养问题以及其对病情预后的影响早已引起广泛注意,尤其是病程晚期病人所表现的恶液质是肿瘤病人死亡原因中一个重要因素。目前,除采用手术、化疗、放疗等措施治疗肿瘤外,国外许多学者还从营养学角度寻求对策,其中以改变氨基酸代谢、达到辅助治疗效果的氨基酸疗法     

DCC基因及其表达

ＤＣＣ基因是由Ｆｅａｒｏｎ等研究结直肠肿瘤用定位克隆的方法确定并命名的一个肿瘤抑制基因，长约１．４Ｍｂ，至少有２９个外显子。其编码产物的氨基酸序列与神经细胞粘附分子有明显的同源性。ＤＣＣ基因在细胞分化以及肿瘤特别是结直肠肿瘤发生中具有重要意义。     

细胞膜组分与氨基酸转运吸收的关系

<正> 近些年来,国内外相继有不少实验提出了;肿瘤细胞与正常细胞氨基酸代谢存在着明显的差异。而且不同的肿瘤其变化不同,反映了不同的氨基酸成分对机体的营养和肿瘤的生长具有不同的作用和影响。细胞膜是细胞外物质进入细胞的必经之路,无疑这种差异与细胞膜的结构特性有着密切的关系。肿瘤细胞膜与相应的正常细胞膜相比其生化组分,酶活性以及流动性都有明显不同。     

肿瘤细胞的诱导分化

肿瘤细胞最显著的生物学特性是无限制增殖和不良分化,一般认为肿瘤的发生与分化异常有关,所以肿瘤细胞有可能被诱导分化,使之向正常方向转变.因此诱导分化治疗成为肿瘤化疗的一个新的领域.近年来,对诱导分化剂,如维甲酸、砷、维生素D3及其衍生物、芳香族氨基酸、环腺苷酸衍生物等的机制及应用研究不断深入,为肿瘤的诱导分化治疗带来光明前景.     

几种诊断肿瘤的定位显影剂—99~m锝铬合物配位体的合成

合成了六个肿瘤定位显影剂,单氨三乙酰氨基酸配位体,其中三个未见报道。     

肿瘤代谢研究进展

肿瘤的发生发展不仅与基因的突变或缺失有关。近年来研究发现,与正常组织细胞相比,肿瘤细胞内存在着代谢的重塑或异常改变。这种代谢的异常改变与肿瘤细胞的命运决定过程密切相关。探究二者之间的相互调控关系以及临床应用的可能性已成为近年来肿瘤研究领域的热点之一。该文对重要的细胞代谢过程,包括糖代谢、氨基酸代谢、核苷酸代谢、脂质代谢,以及相关代谢物在肿瘤中的异常改变的调控机制,及其对癌症发生的作用进行深入阐述,以期帮助人们初步了解该领域的总体研究状况。     

CXCR4/CXCL12 在肿瘤中的研究进展

研究表明趋化因子及其受体在胚胎发育、干细胞迁移以及各种免疫反应中发挥重要作用,是许多生理及病理过程中细胞运动的重要因素。趋化因子受体CXCR4是一个由352个氨基酸构成的、7次跨膜的G蛋白偶联受体。趋化因子CXCL12为其特异性受体。研究发现,CXCR4/CXCL12在多种肿瘤中都有表达,在肿瘤的生长、血管生成、转移等方面发挥着重要作用。与正常组织相比,肿瘤组织及转移灶CXCR4高表达。因此,对CXCR4/CXCL12轴在肿瘤病生理中的作用机制进行进一步研究,很可能为肿瘤的治疗及对肿瘤转移的预防提供一个新的思路。我们现在就对其在肿瘤病生理中的作用做一综述。     

单氨三乙酰L-甲硫氨酸的合成

<正> 目前用于诊断肿瘤的化学显影剂中,重要的类型之一就是和肿瘤有关的放射性化合物,如~(75)Se-甲硫氨酸、~(13)N-谷氨酸、~(99m)Tc-谷氨酸等。我们合成了能与~(99m)Tc螯合的配位体——单氨三乙酰L 甲硫氨酸。肿瘤组织一般有很高的蛋白质和核酸代谢活性,氨基酸作为代谢物的前体之一,对肿瘤具有亲合性。将L 甲硫氨酸进行酰化,目的是通过酰胺键连接上易与~(99m)Tc螯合的基团,致使此化合物既保持氨基酸的性质,又     

靶向毒素DT-VEGF的构建、表达与活性分析

肿瘤的快速生长依赖于新生血管的形成。血管内皮生长因子（VEGF）是血管发生和形成过程中的主要介质,其特异性受体在正常组织和肿瘤组织的表达率存在数个数量级的差异,因此可以将毒素分子转运至增生的肿瘤上皮组织中抑制肿瘤血管增生,从而抑制肿瘤的生长。将白喉毒素的前389个氨基酸基因片段与VEGF165通过一短肽相连构建为融合蛋白基因,在大肠杆菌中表达,获得纯化蛋白。实验证实该融合蛋白对血管内皮细胞有特异性杀伤作用,并研究了其对鸡胚尿囊膜新生血管的抑制作用。     

piwil2重编程人成纤维细胞形成肿瘤样干细胞的基因差异表达

利用基因芯片技术检测piwil2基因重编程人成纤维细胞(fibroblast, FB)形成肿瘤样干细胞的差异表达基因,分析主要差异表达信号通路。采用前期已构建的piwil2-gfp基因,以gfp作为空载对照的慢病毒转染人包皮来源的成纤维细胞,获得稳定转染的肿瘤样干细胞,人成纤维细胞作为正常对照,采用基因芯片技术检测其转录差异表达,进行pathway分析,挑选差异表达明显的支链氨基酸代谢信号通路,采用q-PCR进行验证。基因芯片结果显示,FB-piwil2组相较于FB,上调基因1 490个,下调基因1 484个,参与支链氨基酸代谢等多条信号通路;FB-piwil2组相较于FB-GFP组,上调基因3 765个,下调基因1 988个,参与支链氨基酸代谢等多条信号通路;FB-GFP组相较于FB组,上调基因2 095个,下调基因4 014个,参与破骨细胞分化等信号通路;q-PCR验证重编程形成的肿瘤样干细胞克隆的支链氨基酸代谢信号通路上调的7个基因(acad8, acadm, aldh3a2, bcat1, hibch, hmgcs1, mccc2)与基因芯片上调表达一致。由此可见,piwil2基因重编程人成纤维细胞形成的肿瘤样干细胞基因出现差异表达,与支链氨基酸代谢相关。     

脑肠肽Ghrelin-GHSR信号系统与肿瘤的关系

脑肠肽Ghrelin是一种含有28个氨基酸的生长激素释放肽,为生长激素促分泌素受体(growth hormone secretagogue recep-tor,GHSR)的内源性配体。Ghrelin及其功能性受体GHSR-1a广泛分布于中枢和外周组织。此外,在多种肿瘤组织和癌细胞中发现有Ghrelin及其功能性受体GHSR-1a的表达。我们的前期工作和目前的研究发现Ghrelin可与经典的功能性受体GHSR-1a或新型受体结合,通过激活多条信号转导通路,对肿瘤的生物学行为发挥重要的调控作用。因此,脑肠肽Ghrelin-GHSR信号系统可为肿瘤的临床诊断和预后评估发挥重要作用,并为肿瘤的分子治疗提供新靶点。     

系统生物学视野下的功能氨基酸组学

传统营养学将氨基酸作为蛋白质的构建单元来研究蛋白质和氨基酸。近年来的研究表明,氨基酸在物质代谢和免疫功能调控等方面亦发挥重要作用,并提出功能性氨基酸的概念。随着各种组学技术的不断发展,通过系统生物学的理念与方法整合组学数据,系统地分析功能氨基酸的分子作用机制、药效学、体内动态过程成为可能。为此,本文提出功能氨基酸组学的概念,指出功能氨基酸组学领域的科学问题,提出功能氨基酸组学的研究内容。研究结果可用于朝向特定目标的氨基酸组合设计。     

肿瘤干细胞的代谢

肿瘤干细胞(cancer stem cells, CSCs)又称为肿瘤起始细胞(tumor initiating cells, TICs),是一类具有干细胞样特性的细胞群,能够起始肿瘤发生并具有自我更新和分化能力,是导致肿瘤异质性的主要原因之一,且呈现高度的化疗不敏感性和化疗耐药性,对于肿瘤的发生发展以及肿瘤复发至关重要。近年来,肿瘤代谢在肿瘤发生发展中的重要地位日益凸显,虽然分化的肿瘤细胞与肿瘤干细胞都呈现出适应性的代谢重编程(metabolic reprogramming),但是目前观点认为,肿瘤干细胞的代谢特征具有其特异性,从而满足其生存需求,并维持其干性和自我更新。关于肿瘤干细胞的特异性代谢特征至今并未达成共识。一些研究发现,肿瘤干细胞主要依赖有氧糖酵解供能。但也有研究指出,线粒体代谢是其主要能量来源。肿瘤干细胞似乎表现出更好的代谢适应性,能够转变其代谢偏好以更好的适应其生存环境的改变。关注肿瘤干细胞代谢异常和通路的改变,将有望为肿瘤治疗寻找代谢弱点(vulnerability)和作用靶标。基于现有的肿瘤干细胞相关研究,本文综述了有关肿瘤干细胞鉴别和分离培养的方法,着重介绍了肿瘤干细胞的糖代谢、脂肪酸代谢和氨基酸代谢特征,也讨论了肿瘤微环境对肿瘤干细胞代谢的影响,强调了靶向肿瘤干细胞代谢结合化疗药物的治疗策略,从而有助于临床寻找更为有效的肿瘤治疗手段。     

两种源于胶原Ⅳ非胶原区具有抑制血管形成和肿瘤生长的功能肽

Tumstatin和Canstatin是继Restin,angiostatin和endostatin之后最新发现的基底膜来源人胶原Ⅳ肿瘤血管生成抑制因子。Tumstatin 来源于胶原Ⅳα3链,其N－端54－132氨基酸功能肽能够抑制内皮细胞增殖和诱导内皮细胞凋亡,N－端197－215氨基酸[α3（Ⅳ）NC1 185－203氨基酸]功能肽能够抑制多种恶性肿瘤细胞的增殖。Canstatin是来源于Ⅳ型胶原α2链的24kD的血管生成和肿瘤生长抑制因子,它能剂量依赖性抑制内皮细胞管状结构的形成,有效抑制内皮细胞的增殖和迁移,并能诱导内皮细胞凋亡。在小鼠移植瘤模型体内实验中,Tumstatin和Canstatin都显示出对实体瘤生长的显抑制作用。