AMPK/mTOR信号通路的研究进展

mTOR是细胞生长和增殖的中枢调控因子。mTOR形成2个不同的复合物mTORC1和mTORC2。mTORC1受多种信号调节,如生长因子、氨基酸和细胞能量,同时,mTORC1调节许多重要的细胞过程,包括翻译、转录和自噬。AMPK作为一种关键的生理能量传感器,是细胞和有机体能量平衡的主要调节因子,协调多种代谢途径,平衡能量的供应和需求,最终调节细胞和器官的生长。能量代谢平衡调控是由多个与之相关的信号通路所介导,其中AMPK/mTOR信号通路在细胞内共同构成一个合成代谢和分解代谢过程的开关。此外,AMPK/mTOR信号通路还是一个自噬的重要调控途径。本文着重于目前对AMPK和mTOR信号传导之间关系的了解,讨论了AMPK/mTOR在细胞和有机体能量稳态中的作用。     

mTOR信号通路对脂肪生成的调控作用

脂肪组织是一种主要的能量储存和内分泌器官。脂肪生成是一系列复杂的细胞分化过程,受到细胞营养水平、激素和代谢物等调节。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)复合物包括哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合体1(mammalian target of rapamycin complex 1,mTORC1)和mTORC2两种蛋白质复合体。mTOR复合物含有的脂质激酶样域奠定了mTOR通路调控脂肪生成的基础。对mTORC1和mTORC2的部分组成蛋白质研究也验证了mTOR调控成脂的功能。基于前期的研究,我们综述了miR-199a-3p、miR-103、miR-188、68 kD有丝分裂中的Src相关底物(Src-associated substrate in mitosis of 68 kD,Sam68)、内皮抑素等物质通过mTORC1和mTORC2蛋白质复合体调控脂肪生成的机制。同时,进一步构建了包括胰岛素/IGF通路、PI3K-AKT通路、氨基酸通路、AMPK通路、cAMP通路、cGMP通路、NOTCH通路以及影响上述通路的bta-miR-150、4-O-甲基蔗糖和多种蛋白质在内的mTOR信号通路调控脂肪生成的网络。本文主要综述了mTOR复合物的特性和mTOR通路调控脂肪生成方面的最新研究进展,指出mTORC2具有调控脂质摄取和脂质分解的作用,调控mTORC1功能的作用,但是有关mTORC2的研究相对mTORC1较少,因此,对脂肪生成和脂质代谢的进一步研究需要集中于mTORC2。     

PI3K/Akt/mTOR信号通路及临床相关肿瘤抑制剂

哺乳动物雷帕霉素靶（mTOR）和蛋白激酶B（Akt/PKB）与肿瘤发生的密切关系已被广泛地认可.mTOR是一种丝/苏氨酸激酶,可以通过影响mRNA转录、代谢、自噬等方式调控细胞的生长.它既是PI3K的效应分子,也可以是PI3K的反馈调控因子.mTORC1 和mTORC2是mTOR的两种不同复合物. 对雷帕霉素敏感的mTORC1受到营养、生长因子、能量和应激4种因素的影响.生长因子通过PI3K/Akt信号通路调控mTORC1是最具特征性调节路径.而mTORC2最为人熟知的是作为Akt473磷酸化位点的上游激酶. 同样,Akt/PKB在细胞增殖分化、迁移生长过程中发挥着重要作用. 随着Thr308和Ser473两个位点激活,Akt/PKB也得以全面活化.因此,mTORC2-Akt-mTORC1的信号通路在肿瘤形成和生长中是可以存在的.目前临床肿瘤治疗中,PI3K/Akt/mTOR是重要的靶向治疗信号通路.然而,仅抑制mTORC1活性,不是所有的肿瘤都能得到预期控制.雷帕霉素虽然能抑制mTORC1,但也能反馈性地增加PI3K信号活跃度,从而影响治疗预后.近来发现的第二代抑制剂可以同时抑制mTORC1/2和PI3K活性,这种抑制剂被认为在肿瘤治疗上颇具前景.本综述着重阐述了PI3K/Akt/mTOR信号通路的传导、各因子之间的相互调控以及相关抑制剂的发展.     

mTOR信号通路及其与阿尔茨海默病的关系

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白mTOR是一个进化上十分保守的蛋白激酶,属于PIKK超家族。在细胞内mTOR存在两种功能不同的复合体mTORC1和mTORC2。mTOR主要通过接受上游信号分子Rheb、TSC1/TSC2的调控来整合细胞内外信号,其下游效应器是4E-BP和p70S6K,通过影响特定mRNA的翻译调节细胞的生长和增殖。在神经系统方面,神经元的发育、突触可塑性的调节、学习和记忆的形成都依赖于适当的mTOR通路的活化。新近的研究显示,神经退行性疾病阿尔茨海默病患者表现mTOR通路的异常,在双转基因鼠中,APP和PS1表达与mTOR/P70S6K下调关联,并影响精神状态评分。mTOR信号通路生理功能和调节机制的研究对了解AD的发病机理和寻找药物靶点具有重要意义。     

mTORC1在慢性肾功能不全胰岛素抵抗中的作用

代谢综合征(MetS)在慢性肾功能不全(CKD)患者中普遍存在,与CKD预后密切相关。胰岛素抵抗(IR)作为MetS的基础,是非糖尿病CKD患者疾病进展的独立危险因素。而mTORC1信号通路可感受多种环境变化调节机体的生长代谢稳态,参与肿瘤、肥胖、2型糖尿病等多种疾病发生发展过程。mTORC1过度激活被认为是2型糖尿病IR的机制之一,但在CKD疾病状态下,mTORC1与IR的关系尚不十分清楚。本文就CKD疾病状下,mTORC1对胰岛素信号通路的影响,做一简要概述,为CKD患者IR的治疗提供参考。     

第二代 mTOR 抑制剂的抗肿瘤研究进展

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是 PI3K/Akt/mTOR 等多种信号通路的下游分子,在细胞增殖、分化、转移和存活中发挥 重要作用,已成为癌症治疗的一个重要靶标。传统的 mTOR 抑制剂主要是雷帕霉素及其衍生物,能特异性抑制 mTORC1,但在部分癌 症临床治疗中未达到预期疗效,且易产生耐药性。第二代 mTOR 抑制剂即双重或多重 mTOR 抑制剂能与 mTOR 的催化位点竞争 ATP, 高度选择性地抑制 mTORC1 和 mTORC2,比单靶点 mTOR 抑制剂具有更大的治疗优势。此外,某些天然来源产物也具有对 mTOR 的 抑制作用,且毒性、副作用更小。综述近几年有关 mTOR 及其抑制剂在抗肿瘤方面的研究进展。     

mTOR信号通路与衰老相关疾病

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)是一种丝/苏氨酸蛋白激酶,在调节细胞的生长、增殖和存活中起着重要的作用。mTOR信号通路失调与许多衰老相关重大疾病如神经退行性病变、代谢综合征、肿瘤、心血管疾病等的发生发展密切相关,故对mTOR信号通路在衰老及衰老相关疾病中的作用机制的研究,对于揭示衰老及衰老相关疾病的发生机制具有重要意义,并为研发以mTOR信号通路为靶点的抗衰老及衰老相关疾病的治疗药物提供新策略。     

p62蛋白功能及相关信号通路研究

p62是一种多功能蛋白,其蛋白分子包含多个结构域,通过与不同蛋白质结合形成细胞中重要的信号中心,从而调控多种信号通路,影响细胞的生长、衰老,甚至死亡等生理过程。p62蛋白通过对mTORC1信号通路的影响在氨基酸信号通路中发挥着关键的调控作用。p62蛋白是自噬体与底物之间的适配蛋白,在细胞自噬过程中起到分子调节器的作用。p62蛋白具有质核穿梭功能,在DNA损伤修复和氧化应激反应中具有重要作用,其异常积累会引起细胞的恶性转变,导致肿瘤的发生。现综述p62在调节多种信号通路,如自噬、氨基酸感知、凋亡及肿瘤发生等过程中的作用。     

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路与细胞自噬

细胞自噬作为真核生物中最基本的生命现象,广泛参与机体的多种生理和病理过程,其发生的分子机制复杂且高度保守。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin,mTOR）通路和Beclin1及相关因子发挥了最直接的调控作用。mTOR可通过上游各信号因子的调节引起自身活性的变化,并通过调节下游复合物Atg1/ULK的生成诱导细胞自噬。弄清mTOR通路及其对自噬复合物的作用机制将有助于从分子水平上对各种肿瘤疾病进行分析和治疗。     

mTOR信号通路与衰老及衰老相关重大疾病

衰老引起多器官功能衰减,导致各种衰老相关代谢、心血管重大疾病发生和发展.哺乳动物雷帕霉素靶蛋白/雷帕霉素机能靶蛋白(mammalian/mechanistic target of rapamycin,mTOR)信号通路作为生长、发育、代谢、免疫、癌症等生理活动的主要调控者,通过影响细胞自噬、内质网应激、线粒体等形成复杂调控网络,在衰老与长寿中发挥关键作用.mTOR信号通路与许多衰老相关重大疾病(如代谢综合征、心血管疾病、神经退行性病变、肿瘤等)的发生发展密切相关,故以mTOR为靶点的药物开发与应用是未来延缓衰老及治疗衰老相关疾病的热点之一.     

综述: mTOR信号通路与衰老及衰老相关重大疾病

衰老引起多器官功能衰减,导致各种衰老相关代谢、心血管重大疾病发生和发展.哺乳动物雷帕霉素靶蛋白/雷帕霉素机能靶蛋白(mammalian/mechanistic target of rapamycin,mTOR)信号通路作为生长、发育、代谢、免疫、癌症等生理活动的主要调控者,通过影响细胞自噬、内质网应激、线粒体等形成复杂调控网络,在衰老与长寿中发挥关键作用.mTOR信号通路与许多衰老相关重大疾病(如代谢综合征、心血管疾病、神经退行性病变、肿瘤等)的发生发展密切相关,故以mTOR为靶点的药物开发与应用是未来延缓衰老及治疗衰老相关疾病的热点之一.     

FAK/mTOR信号通在肿瘤细胞中的调控作用

粘附斑激酶（focal adhesion kinase,FAK）是一种胞质非受体酪氨酸激酶,是整合素信号通路里一个重要的调节因子,在肿瘤细胞中高表达,与细胞迁移、粘附和侵袭有关。mTOR (mammalian target of rapamycin)是非典型性的Ser/Thr激酶,属于PIKK（phosphatidylinositol kinase related kinase）超家族,介导营养信号调控细胞生长、分化及代谢等生理过程。近年的研究发现FAK通过三条途径与mTOR相关联,组成FAK/mTOR信号通路,在肿瘤细胞的增殖、迁移及肿瘤微环境中发挥着重要的调控作用。本文综述了FAK、mTOR和FAK/mTOR信号通路的特点及对肿瘤细胞调控作用的研究概况,为肿瘤治疗提供参考。     

靶向mTOR的抗肿瘤与抗衰老药物研究进展

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)是一种丝/苏氨酸蛋白激酶,在调节细胞生长、增殖、存活、血管生成、蛋白质合成、细胞周期中发挥着重要的作用。mTOR信号通路异常与肿瘤及衰老密切相关,已成为相关疾病治疗的靶点。该文综述了mTOR对肿瘤和衰老调控的研究进展,对于揭示肿瘤及衰老相关疾病的发生机制具有重要意义,并为研发以mTOR信号通路为靶点的抗肿瘤、抗衰老的治疗药物提供了新的思路和方法。     

活性氧类与mTOR信号通路

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)是整合细胞内外各种信号,调节蛋白质翻译与细胞生长增殖等多种生理活动的中心信号分子。活性氧类(reactive oxygen species,ROS)作为第二信使分子,可介导多种细胞信号通路并发挥广泛的生理效应。近年的研究发现ROS可通过一定的途径激活或抑制mTOR通路。而作为反馈调节,mTOR通路活性的轻度上调可促进细胞抗氧化物质的生成,而过度激活则会促进ROS生成,并增加细胞对氧化应激的敏感性,形成正反馈。本文将ROS与mTOR之间相互调节与相互作用的特点及机制的研究进展作一综述。     

硫化氢与自噬:一把双刃剑

硫化氢(hydrogen sulfide, H_2S)被认为是第三种气体信号分子,在许多生理及病理生理情况下发挥重要的调节作用。然而,在硫化氢对自噬的作用这一方面仍有一些争论。许多信号通路参与硫化氢的促自噬作用,例如AMPK/mTOR、LKB1/STRAD/MO25以及MiR-30c信号通路。同时,也有许多信号通路在硫化氢的抗自噬作用中发挥重要作用,例如SR-A、PI3K/SGK1/GSK3β、PI3K/AKT/mTOR、Nrf2-ROS-AMPK、AMPK/mTOR以及JNK1信号通路。在治疗人类疾病时,可以设计研发新型硫化氢相关药物,通过调节自噬增加疗效。本文主要讨论硫化氢在其介导的自噬信号通路中的作用。     

氨基酸调节mTORC1信号通路的分子机制

正哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是存在于哺乳动物体内的一种高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,能够调节细胞内多种物质的代谢。它参与组成哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合体1(mTORC1)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合体2(mTORC2)2种复合体。在2015年发现的人类mT ORC1结构基础上,Saxton等人揭示了亮氨酸对于mT ORC1通路复杂的调控机制。他     

与细胞衰老相关的sirtuin家族

衰老是发育过程中的普遍现象,是生理功能衰退过程中呈现的一系列特定变化,趋向于疾病发生的复杂过程。细胞衰老是由于端粒缩短、DNA损伤、氧化应激和原癌基因激活中特征分子的改变等产生的一种生理变化。本篇综述通过总结衰老信号通路中的年龄相关基因sirtuins家族与核因子(NF)-κB转录因子家族、p53、FoxO、PGC-1、mTOR等的相互作用,为我们研究衰老进程并在延缓衰老和自然死亡方面提供了可靠的依据。     

mTOR信号通路与癌症治疗

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)是一种非典型的丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶,在细胞的生长、分化、增殖、迁移和存活上扮演了重要的角色。由于mTOR信号转导通路在细胞周期进程中发挥了重要作用,而细胞周期进程调节异常与许多疾病尤其是癌症的发生、发展有关,因此mTOR信号通路的失调可引起多种癌症。mTOR的特异性抑制剂雷帕霉素及其衍生物CCI-779能抑制mTOR的功能,使细胞阻滞在G。期,并引起凋亡。CCI-779作为抗癌药物已分别进入Ⅱ期临床。通过临床实验CCI-779显示出较高的抗癌活性和相对较小的副作用。越来越多的实验证据显示,mTOR信号转导通路的抑制剂可开发成为潜在的肿瘤特异性治疗药物。     

TRAF7的研究进展

TRAFs家族是一类多功能蛋白,最初是作为TNFR介导的信号通路中的转导分子而被发现的。TRAFs作为信号接头蛋白和调节分子,参与了TNFR、TLRs、NLRs和RLRs等多种受体介导的信号通路。TRAF7是最新发现的TRAF家族成员,因其保守的RING结构域,而具有E3泛素连接酶活性。此外,TRAF7还以其独特机制参与了MAP激酶、TNFR及TLR2介导的信号通路的转导,以及细胞应激、分化和凋亡等重要生理过程的调控,与乳腺癌、脑膜瘤等多种疾病的发生密切相关。结合最新研究进展对TRAF7的结构、功能及其参与的生物学过程进行综述。     

mTOR信号通路与调节

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白mTOR是一种非典型丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶,可整合细胞外信号,磷酸化下游靶蛋白核糖体p70S6激酶,如S6K1及4E—BP1,影响转录与翻译,从而参与调控细胞生长、增殖等过程。近年来研究发现,调控mTOR通路可以干预某些疾病的病理过程。mTOR研究的新发现,可望为今后相关疾病的治疗提供新的靶点。