2型糖尿病易感候选基因在世界不同人群中的多样性比较分析

近10年来兴起的全基因组关联分析（Genome-wide association study, GWAS）相关研究结果获得了大量与2型糖尿病相关的候选易感基因,了解这些候选基因在正常人群中的遗传多样性程度以及在不同人群间的遗传差异,不但有助于阐明2型糖尿病的遗传机理,而且对于今后在特定人群中进行2型糖尿病发病机制的深入研究具有指导意义。本研究通过对GWAS数据库和相关文献的搜索和整理确定了170个与2型糖尿病相关的基因或基因区域;随后基于千人基因组计划的全基因组测序数据对这些候选基因在世界范围内14个人群间的遗传多样性进行了比较分析;进一步确定了在人群间存在显著差异的易感基因,并分析了这些基因的多样性特征。在所研究的14个世界人群中,2型糖尿病候选易感基因的遗传多样性与基因组范围的平均水平没有显著差异;但其中8个易感基因IL20RA、RNMTL1-NXN、NOTCH2、ADRA2A-BTBD7P2、TBC1D4、RBM38-HMGB1P1、UBE2E2和PPARD在群体间呈现显著差异,其中最明显的是IL20RA基因 (FST=0.152),该易感基因在非洲人群和非非洲人群间存在显著等位基因频率和单倍型频率差异。14个人群中易感基因遗传结构差异的主要原因是由于非洲人群与非非洲人群之间的群体遗传结构的不同所造成的。进一步比较东西方人群间的2型糖尿病候选基因遗传结构差异,发现在东西方人群中同样存在明显的群体遗传结构差别,其中DGKB-AGMO(FST=0.173)和JAZF1(FST=0.182)是差异最显著的易感基因。本研究通过对群体间2型糖尿病易感基因遗传结构进行比较,鉴别出一些差异特别显著的易感基因,对今后2型糖尿病易感基因与不同人群间发病率和易感性差异的相关研究提供重要参考。     

ACE基因I/D多态性与人体航海运动病易感性和可塑性关系的研究

目的:探讨ACE基因I/D多态性与人体航海运动病易感性和可塑性的相互关系.方法:聚合酶链反应(PCR)扩增技术检测基因型;运动病诱发试验确定易感个体,对易感个体进行40 d的陆上抗航海运动病预适应强化训练,再进行运动病诱发试验确定可塑个体.结果:Ⅱ基因型组易感性显著低于ID DD基因型组(P<0.01),DD基因型组可塑性显著低于ID、Ⅱ基因型组(P<0.01).结论:DD基因型对航海运动病的易感性高且其抗航海运动病能力的可塑性差.     

神经调节素1基因与103例精神分裂症患者相关性

目的:探讨神经调节素1(NRG1)基因多态性与精神分裂症的相关性.方法:利用基于适配器连接介导的等位基因特异性扩增法.对精神分裂症易感基因NRG1进行多重SNP分析.选择NRG1基因中的rs2919391,rs2954041,rs2919392,rs7838692,rs2919394和rs2919393共六个SNP位点,检测了101个正常人样本和103个精神分裂症患者样本.结果:分析的5个SNP位点基因频率与基因型分布在正常人与精神分裂症患者之间未显示显著差异.结论:5个研究的SNP位点显示NRG1基因与所研究的精神分裂症患者不存在相关性.     

HLA-Cw与银屑病相关性的研究

银屑病是一种多基因疾病,其原因尚未完全清楚.迄今为止,在OMIM中收录了七个银屑病易感基因位点,染色体6p上的PSORSl是当前银屑病的研究热点.PSORSI(银屑病易感基因1)对银屑病来说是一个主要的易感位点.目前将银屑病分为Ⅰ型和Ⅱ型,其中位于PSORSI上的HLA-Cw认为与Ⅰ型银屑病的联系最强.在以往的文献报道认为HLA-Cw与汉族银屑病患者的关系最为密切,但在新疆维吾尔族人中尚未发现这一相关性.     

复杂疾病的遗传易感基因区域的精细定位

以单核苷酸多态性(Single-nucleotide polymorphism, SNP)为遗传标记, 采用全基因组关联研究(Genome-wide association studies, GWAS)的策略, 已经在660多种疾病(或性状)中发现了3800多个遗传易感基因区域。但是, 其中最显著关联的遗传变异或致病性的遗传变异位点及其生物学功能并不完全清楚。这些位点的鉴定有助于阐明复杂疾病的生物学机制, 以及发现新的疾病标记物。后GWAS时代的主要任务之一就是通过精细定位研究找到复杂疾病易感基因区域内最显著关联的易感位点或致病性的易感位点并阐明其生物学功能。针对常见变异, 可通过推断或重测序增加SNP密度, 寻找最显著关联的SNP位点, 并通过功能元件分析、表达数量性状位点(Expression quantitative trait locus, eQTL)分析和单体型分析等方法寻找功能性的SNP位点和易感基因。针对罕见变异, 则可采用重测序、罕见单体型分析、家系分析和负荷检验等方法进行精细定位。文章对这些策略和所面临的问题进行了综述。     

骨质疏松易感SNP rs4325274通过增强子远程调控SOX6基因的功能机制研究

骨质疏松症是一种典型的多基因复杂疾病,遗传力高达85%,其发病率已跃居常见疾病的第5位。尽管已经鉴定出大量骨质疏松易感SNP,但大多数SNP位点位于基因组非编码区,且功能机制未知。本研究旨在通过生物信息学分析和功能实验探究骨质疏松非编码功能性易感SNP rs4325274的分子调控机制。首先,通过表观注释发现该SNP所在区域处在增强子上,eQTL和Hi-C分析结果发现SNP调控的潜在靶基因是SOX6;然后,利用多种数据库进行Motif预测,并结合GEO数据库中的ChIP-seq数据分析进行了验证,结果发现转录因子HNF1A更倾向于结合SNP rs4325274-G碱基;进一步通过双荧光素酶报告基因实验验证了该SNP对SOX6基因表达的增强作用;最后,利用shRNA敲低转录因子HNF1A实验,检测靶基因SOX6的表达变化。以上研究结果初步解析了非编码区功能性SNPrs4325274作为增强子远程调控SOX6基因表达的分子机制,为复杂疾病非编码易感SNP的遗传调控研究提供新思路。     

抑郁症易感基因和抗抑郁药物靶点相关[]神经细胞类型及相互作用网络分析

基于抑郁症的全基因组关联分析研究(GWAS),对于获得的单核苷酸多态性位点(SNP)使用Haploreg软件进行基因注释,得到SNP注释的102个易感基因.。使用MAGMA软件对GWAS的汇总统计数据做基因水平的分析,获得了270个校正之后显著的基因,两者合并共得到320个抑郁症易感基因。通过药物数据库Drugbank获取133个抗抑郁药物靶点基因。使用EWCE包对抑郁症易感基因和抗抑郁药物靶点在三套脑组织单细胞测序数据中,分别进行神经细胞类型富集分析。结果发现大脑皮质的GABA神经元(抑制性神经元)和谷氨酸能神经元(兴奋性神经元)是抑郁症易感基因和抗抑郁药物靶点共同的神经元。这两种类型的神经细胞可能是抗抑郁药物与抑郁症易感基因相互作用的神经细胞,另外少突胶质前体细胞可能是抑郁症特有的易感神经细胞。使用Network Calculator软件构建网络并进行进行网络拓扑学参数分析。结果表明抑郁症易感基因与抗抑郁药物靶点组成了一个具有显著的相互连接的网络。本研究从单细胞层面揭示抑郁症的遗传机制,在网络层面为寻找新的抗抑郁药物靶点提供了一定的启示。     

大规模单核苷酸多态性分析与肿瘤易感性

单核苷酸多态性(SNPs)是人类基因组中最常见的变异形式。作为第三代遗传标记,SNP在基因定位、克隆、遗传多态性方面具有广泛应用,特别是作为基因诊断标记在预防医学中具有十分重要的作用。近年来,随着人类基因组计划的发展,数以百万计的SNP被陆续发现,并可在公共数据库中免费获得。SNP数量的快速增加和SNP检测方法的发展,为其在肿瘤易感性领城的应用提供了可能。在本综述中,我们介绍了几种高通量检测SNP的分析方法,总结了大规模SNP分析技术在肿瘤易感性中的应用,介绍了目前人们对于不同人群中的SNP分析、肿瘤易感基因、个体肿瘤易感性的理解,以及研究SNP标记与肿瘤易感性关系时存在的难点。     

COL9A1基因与先天性马蹄内翻足相关性的研究

应用限制性片段长度多态性技术结合测序方法,分析了84个先天性马蹄内翻足核心家系COL9A1基因内2个SNP位点rs592121与rs1135056的基因型;应用ETDT软件统计分析各SNP位点基因型与先天性马蹄内翻足的相关性;应用TRANSMIT软件构建单倍型并统计分析单倍型频率是否存在差异;采用半定量RT-PCR方法检测25例马蹄内翻足患儿肌肉及肌腱组织COL9A1基因mRNA的表达.结果发现rs592121及rs1135056位点在先天性马蹄内翻足中均存在传递不平衡(P＜0.05).马蹄内翻足患儿组织中COL9A1基因表达水平高于正常组织(t=4.7500,P＜0.05).提示COL9A1基因可能是先天性马蹄内翻足重要的易感基因.     

精神分裂症易感基因DKK4与中国人群大脑容量的相关性

精神分裂症是一种复杂的精神疾病,全世界约有1%的人患有这种疾病。以往的研究发现,精神分裂症患者的脑容量比正常人小,且一些精神分裂症易感基因的DNA序列多态性也同时与脑的结构异常有关,这与精神分裂症的神经发育假说是吻合的。最近研究发现,人的DKK4基因的SNP(rs2073665)与精神分裂症显著相关。为了研究DKK4精神分裂症易感SNP是否与脑发育相关,本文检测了961个正常人rs2073665的基因型并测量了他们的脑容量。相关性分析发现,rs2073665在加性模型下和显性模型下都与脑容量存在显著相关性,这为精神分裂症易感基因同时能影响脑容量提供了证据,同时也为精神分裂症的神经发育异常假说提供了佐证。