疫苗的研究:从概念到早期临床试验

<正>进入21世纪,一系列微生物学和分子生物学的进步允许用于新疫苗的抗原被明确地鉴定、设计、生产和投递,旨在优化诱导对明确的免疫原的保护性免疫应答。有关免疫系统正常工作和宿主-病原体相互作用的新认识促进了疫苗设计的合理性。疫苗的设计工具箱包括用全病原体、蛋白亚单位、多糖和病原体样颗粒来制备的疫苗,病毒/细菌载体的使用,加上以增强和扩展免疫应答的免疫佐剂和结合     

黏膜佐剂技术进展及面临的挑战

<正>黏膜免疫系统是大部分人类病原体的主要靶标,因而,黏膜区室特异、强烈、先前存在的免疫应答也许能预防感染。但是,关于黏膜部位保护机制的矛盾的观点证明缺乏认识人类黏膜免疫系统的知识。开发黏膜疫苗的另一个主要障碍是,应用于黏膜的抗原诱导的免疫应答通常比较弱。为了产生强烈的免疫应答,需要有潜在的黏膜佐剂和/或投递系统。佐剂通过延长抗原的释放、靶向APCs以及直     

RNA复制子疫苗研究进展

最近兴起的RNA复制子疫苗,利用源自病毒的能够自主复制的RNA,其结构蛋白基因由外源抗原基因取代,保留了非结构蛋白(RNA复制酶)基因。RNA复制酶可使RNA载体在细胞质中高水平复制,并实现外源抗原基因的高水平表达,可同时诱导细胞免疫和体液免疫应答。大量双链RNA可诱导被感染细胞凋亡,宿主细胞的凋亡有利于免疫系统识别外源抗原。RNA复制子疫苗克服了传统疫苗和普通DNA疫苗存在的缺点,具有抗原表达效率高、安全性好、应用范围广等优点,因而被视为一种发展前景很好的疫苗形式。目前已对一些疾病模型基于复制子的治疗性和预防性疫苗进行了研究(涉及的对象包括病毒、肿瘤以及细菌毒素等),并对某些不足之处进行了改进。     

肿瘤的免疫治疗

肿瘤抗原是肿瘤细胞使其具有免疫原性,能被免疫系统识别的标志物质.肿瘤抗原的发现是肿瘤疫苗发展的基础.肿瘤疫苗至今已有许多重大发展.同时,随着对肿瘤抗原的新认识,肿瘤疫苗的研究进入了新的阶段.     

抗黑色素瘤及结肠直肠癌的治疗性疫苗

作的总体策略是开发多价重组疫苗,这种疫苗能够在黑色素瘤或结肠直肠癌病人中激发产生广泛的免疫应答,作在中报告了初步研究的结果,将携带细胞因子基因的重组金丝雀痘病毒进行肿瘤内投递至病人之后,以期评价这种重组疫苗的作用。近来的研究主要集中在采用独特的衍生于称之为ALVAC的金丝雀痘病毒的载体系统,利用初免—加强免疫程序,观察肿瘤特异性T细胞应答。在ALVAC中,作掺入编码肿瘤相关抗原(TAAs)的基因。在评价ALVAC　CEA从候选疫苗的结肠癌临床研究中已经证实这种方案是安全的,并且能够诱导肿瘤特异性T细胞应答。     

疱疹疫苗的研究继续进行

艾滋病可能已经把其它的性病推到了不太重要的地位。尽管如此,一些公司却一直没有放弃庖疹疫苗的研究工作。儿童医院研究基金会的人员Lawrence Stanberry正在与 Chron公司(埃默里维尔,加利福尼亚州)一起工作,并且已经报道了在用疫苗免疫豚鼠预防Ⅰ型和Ⅱ型单纯疱疹方面获得成功。该疫苗是以Ⅰ型抗原为基础的,Ⅰ型抗原是从重组哺乳动物细胞获得的,但是这种疫苗也能提供抗Ⅱ型疱疹的保护作用。此外,由于疫苗形成的对免疫缺损引起的疾病突发保持“警惕”的免疫系统一直存在,似乎能防止已经被病毒感染了的动物     

靶向M细胞的抗原递送¾¾增强黏膜免疫应答的关键策略

黏膜是阻止病原入侵的第一道防线,黏膜免疫系统在抵抗感染方面起着至关重要的作用。通过黏膜途径接种疫苗可以同时诱导黏膜和全身免疫反应,因此,理论上针对黏膜的免疫策略是最合理和有效的。但黏膜免疫系统的复杂性和屏障作用造成抗原诱导的免疫应答水平低下,制约了黏膜疫苗的发展。M细胞(Microfoldcells)是黏膜免疫系统所独有的,其具有捕获腔内抗原和启动抗原特异性免疫应答的功能。M细胞摄取抗原的多少直接关系到黏膜疫苗的免疫效力,而利用M细胞配体可将抗原靶向递呈给M细胞,从而实现高效的黏膜免疫应答。靶向M细胞的抗原递送策略及其应用可以提高黏膜免疫应答水平,促进黏膜疫苗的研制。尽管如此,要成功研制安全高效的黏膜疫苗,今后依然有漫长的路要走,这可能有赖于进一步探究M细胞的特性和功能及黏膜免疫机制。     

核酸疫苗--一种新型疫苗

核酸疫苗是指将含有编码某种抗原蛋白基因序列的质粒载体作为疫苗,直接导入动物细胞内,从而通过宿主细胞的转录系统合成抗原蛋白,诱导宿主产生对该抗原蛋白的免疫应答,达到免疫的目的.核酸疫苗又称为基因疫苗或裸DNA疫苗,这种免疫称为核酸免疫、基因免疫、DNA介导的免疫以及遗传免疫等.     

研制沙门菌重组弱毒疫苗载体的新技术

<正>制造基因编码的重组保护性抗原的重组弱毒沙门菌疫苗(RASV)载体,应具有一些特殊的性质,这些特性使疫苗口服接种后在胃肠道经受种种压力后能存活下来,以便定居淋巴样组织而不引起疾病症状,进而导致诱导长期的保护性免疫应答。作者最近介绍了为达此目的延长其体内衰减、延长其体内抗原合成的方法,这些方法使RASVs有效地定居到淋巴样组织,并作为合成诱导较高保护性免疫应答     

乙肝、艾滋病及其疫苗控制的展望

<正> 乙肝病毒和HIV病毒都具有逆转录的独特的特性,并已它们都能够引起严重的人类疾病而迫切需要进行预防的缘故,因此就显得格外重要。幸运的是,良好的乙肝疫苗已经问世,一旦供应以及运输投递的问题得以解决,那么乙型肝炎就可在世界范围得到控制。抗艾滋病的疫苗的开发在理论上和技术上要比乙肝疫苗复杂得多,但是可以从乙肝病毒及其疫苗的免疫学的评述中得到有益的启示。 乙肝疫苗 血源性疫苗 由于乙肝病毒不能在细胞培养中生长,因此,这种作为疫苗的普通抗原来源是不能     

细菌载体疫苗的研究进展

细菌载体疫苗是新兴现代疫苗的重要发展方向,所谓细菌载体疫苗是将所需的编码病原菌特异性抗原的DNA片段插入减毒的病原菌或者共生菌中,以提呈表达所编码的抗原,以期达到一种或多种疾病的作用。本文主要对当前研究的细菌载体疫苗加以介绍。     

一种基因工程多价疫苗的抗原载体——人乙型肝炎病毒多聚体颗粒性抗原

本世纪70年代基因工程的出现,给疫苗研制尤其是一些难以在细胞上培养的病毒或培养中很危险的病毒疫苗的研制,提供了一条新的途径。然而,将病原的特定保护性抗原基因单独表达或者与一些单体蛋白载体基因融合表达的所谓基因工程亚单位苗,存在一个明显的缺点,由于其抗原单价和分子可溶性,使其免疫原性较弱,达不到保护性免疫的效果。这是至今难以得到理想的基因工程苗的主要原因。近几年来,国外科学家正在探索新的蛋白载体以克服这个缺点。他们将病原中编码保护性抗原决定簇的基因片段插入到乙型肝炎病毒(H     

胰岛素依赖型糖尿病疫苗研究进展

胰岛素依赖型糖尿病是一种以机体对胰脏β细胞自身抗体耐受的丧失为标志的自身免疫性疾病,发病者会出现胰岛损伤、血糖失控、并往往有严重的长期并发症。导致这种自身反应性疾病的一个原因就是自身抗原与免疫系统的相互作用。这些自身抗原本身的性质决定了其是否会促进自身免疫或者参与免疫保护,一旦发生自身免疫性疾病,目前尚无能安全而有效的根治这些疾病的方法。因此,与完全依赖于广泛的免疫抑制的其它疗法相比,在发生自身免疫性疾病之前采用疫苗预防措施,或者利用机体免疫调节的疗法就显得尤为重要并具有极大的吸引力。这里,我们综述了近年来胰岛素依赖型糖尿病疫苗的发展,并探讨了基于自身抗原的疫苗疗法以及联合免疫疫苗在胰岛素依赖型糖尿病防治中的作用和运用前景。     

利用转基因植物生产口服疫苗的研究进展

人和动物的许多疾病是通过病原微生物与消化道、呼吸道和生殖道的表面粘膜接触而引起的〔1〕,如通过消化道传染的疾病有乙型肝炎、伤寒、霍乱、痢疾和胃肠炎等。在发展中国家 ,因为缺少资金购买或生产昂贵的疫苗和医疗设备 ,患病情况尤为严重。因此 ,急需生产价格低廉且不需要复杂医疗设备的口服疫苗。目前 ,利用转基因植物生产口服疫苗越来越受到重视〔1～ 12〕。这种技术已较成熟 ,主要涉及到口服疫苗抗原的选择、目标植物的选择、表达载体的构建、转化和检测及动物和人体试验。1　口服疫苗抗原的选择利用转基因植物生产的口服疫苗抗原一…     

基因疫苗--防治疾病的新武器

基因疫苗(ｇｅｎｅｖａｃｃｉｎｅ)又名ＤＮＡ疫苗(ＤＮＡｖａｃｃｉｎｅ)。基因疫苗常被称作“裸”ＤＮＡ疫苗。它不含肽、蛋白质或病毒载体,只是由来源于病原体的一个抗原编码基因及作为其载体的质粒ＤＮＡ组成。这段抗原编码基因可在活体细胞中控制合成抗原蛋白,从而引起免疫反应。它所合成的抗原蛋白类似于亚单位疫苗,区别只在于基因疫苗的抗原蛋白是在免疫对象体内产生的。1990年,Ｗｏｌｆｆ等发现,对肌肉直接进行ＤＮＡ注射能够得到表达的蛋白产物,并指出,这可能为发展疫苗提供新的途径。1993年,Ｕｌｍｅｒ等将携带流感病毒核心蛋白编…     

呼吸道合胞病毒疫苗研发的当前概念和进展

正呼吸道合胞病毒(RSV)疾病是儿童和体弱的成年人发病和死亡的一种主要原因,也是疫苗研发中的全球性主要挑战之一。一些免疫学问题延迟了疫苗的研发,尤其是自然感染引起不充分的保护性应答和20世纪60年代临床试验接种福尔马林灭活疫苗后产生的疾病增强作用。对免疫系统、RSV病毒以及它的抗原特性知识的加深,结合新型疫苗技术的产生给这个领域带来了新的希望,并产生了许多有希望的疫苗。其中一些疫苗可能最适合儿童使     

乳酸乳球菌作为黏膜免疫活载体疫苗传递抗原的研究进展

乳酸菌是人和动物肠道内的常见细菌,被公认为安全级(generally recognized as safe,GRAS)微生物。近年来,对于乳酸菌作为宿主菌表达外源蛋白或抗原的研究取得了一定进展。乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)是乳酸菌的代表菌种,以其生长迅速、易于操作等优点成为表达外源抗原,作为黏膜免疫活载体疫苗的理想菌株。随着对乳酸乳球菌基因工程的研究逐渐深入,已发展了一系列组成型和诱导型乳酸乳球菌表达系统以及蛋白定位系统。破伤风毒素片段C、布氏杆菌L7/L12蛋白等多种病原微生物抗原已成功在乳酸乳球菌中表达,并已证明部分重组乳酸乳球菌作为黏膜免疫疫苗可以同时刺激局部黏膜免疫应答和系统免疫应答。目前,如何使活载体乳酸乳球菌以最佳方式向黏膜免疫系统提呈抗原继而诱导有效免疫反应是该领域的研究热点,也是巨大挑战。实现外源抗原在乳酸乳球菌中的准确定位及与细胞因子的共表达是未来研究的重要方向之一。乳酸乳球菌作为黏膜免疫活载体疫苗传递外源抗原具有广阔的应用前景。     

嵌合并复制缺陷的稳定性仙台病毒为载体的呼吸道合胞病毒疫苗可不诱导小鼠疾病的增强

正呼吸道合胞病毒(RSV)是儿童和老年人严重呼吸道感染的主要病原体,且没有市售的疫苗。在此研究中,作者研制和分析了以基因组复制缺陷的新型仙台病毒(Se V)载体为基础的RSV的亚单位疫苗。作者将已知的基因稳定的抗原RSV F蛋白以特定的方式插入其载体中以优化疫苗的特性。通过将RSV F蛋白的胞外域与Se V中它的相对物进行交换,作者构建了一种嵌合载体疫苗,其包含作为必需结构成分的RSV F蛋白。用这种方     

聚合物微球控释抗原投递系统研究的发展概况

本文概述了可生物降解和生物相容的高分子聚合物微球,作为抗原控释传递系统的研究进展;从已获得的研究成果来看,可望应用此微囊包裹技术革新疫苗,以优化抗原的投递方式,增强抗原的免疫原性,减少接种次数,此微球控释抗原通过经口途径可诱导出强而持久的粘膜免疫,从而改善疫苗接种的实施与效果。     

增强DNA疫苗免疫应答的新进展

DNA疫苗为编码抗原蛋白的真核表达载体,注入体内后在原位表达所编码的抗原并诱导免疫应答,在预防感染、治疗自身免疫性疾病、过敏性疾病和肿瘤等疫病中有着很好的应用前景。但与灭活疫苗相比,其免疫效价还比较低。有多种策略能够增强或调节DNA疫苗诱导的免疫应答,其中,作为外源基因载体的质粒的组成及插入的有关基因均可直接或间接地影响免疫反应的效果,在构建DNA疫苗质粒时,加入细胞因子、融合信号、泛素等基因以及ISS序列,另外还可以通过设计一些对抗原提成细胞有影响的分子共注射,以及加入转移分子,都可以明显增强DNA疫苗的免疫效果,从而有利于研制更有效的DNA疫苗。