核受体FXR在肝星状细胞及肝纤维化中的作用

法尼醇X受体(farnesoid X receptor,FXR)是核受体超家族的重要成员,以作为胆汁酸受体被大家所熟知.除了调节胆汁酸的合成和转运,FXR在调控葡萄糖代谢、甘油三酯代谢、炎症、凝血等方面也发挥重要作用.肝纤维化是慢性肝脏疾病发展成肝硬化的共同途径,终末期肝纤维化将导致肝硬化、肝衰竭,甚至危及生命.肝星状...     

胆汁酸代谢与调节中的选择性剪接

胆汁酸是胆固醇代谢的主要产物,胆汁的主要成分,影响着肝脏胆汁分泌和小肠对脂肪及脂溶性维生素的吸收。胆汁酸的代谢包括合成、摄取转运、加工、排泄和肠肝循环等过程,有多种酶和转运蛋白的参与,并被胆汁酸通过法尼酯衍生物X受体(farnesoid X receptor,FXR)介导的多条通路进行转录调节。近年来的研究发现选择性剪接广泛存在于真核细胞的转录后修饰过程,是增加真核生物多样性的重要机制,影响着mRNA的转录调节与稳定性、蛋白质的细胞定位与功能。本文将就胆汁酸的合成与转运过程、FXR介导的转录调节、相关基因选择性剪接的形式与功能改变进行综述。     

胆汁酸对代谢性疾病的调控

胆汁酸作为一种信号分子通过激活肝、肠道和外周组织中的胆汁酸受体影响体内葡萄糖和脂质的代谢平衡,对于调节肥胖、2型糖尿病和非酒精性脂肪肝等代谢性疾病具有非常重要的意义。胆汁酸与相应核受体,如法尼醇X受体(farnesoid X receptor, FXR)和Takeda G蛋白偶联受体5 (Takeda G protein-coupled receptor 5,TGR5)的相互作用影响了这些代谢性疾病。FXR主要通过影响胆汁酸的合成及转运对非酒精性脂肪肝发挥作用,TGR5则是间接增加褐色脂肪组织中的生热作用,改善肥胖和2型糖尿病。这些调控机制的研究是非常必要的。本文综述了胆汁酸代谢及其对代谢性疾病调控的分子机制的研究进展,以期为科研工作者提供一定的参考。     

LXR对胆固醇稳态影响的研究进展

胆固醇是细胞膜的重要组成部分,构成生命的基本分子之一,也是胆汁酸和类固醇激素合成的底物,其代谢平衡受到诸多因素的精密调节.虽然胆固醇是细胞和人体生理功能所必需的,但血清总胆固醇增高可导致2型糖尿病、高胆固醇血症以及动脉粥样硬化等疾病.肝X受体(LXR)是一种重要的细胞核受体,是配体依赖的转录因子,包含LXRα和LXRβ两种亚型,LXRα在肝脏、小肠、巨噬细胞、脂肪组织中均有表达,而LXRβ有着广泛的表达.LXR与视黄醇类X受体结合后,形成异二聚体,刺激靶基因的表达.激活的LXR通过调节肠道对饮食胆固醇的吸收、肝脏对胆固醇的合成和降解以及胆汁酸的代谢,控制着胆固醇稳态.此外,LXR还参与调节脂肪形成、糖代谢、巨噬细胞的天然免疫和炎症反应等生理活动.因此,LXRs有望成为治疗动脉粥样硬化、阿尔茨海默氏等疾病的药物靶点.     

胆汁酸受体FXR 的研究进展

法尼酯衍生物X受体(FXR)是一种胆汁酸受体,在胆汁酸代谢和胆固醇代谢中发挥重要作用,并有望成为降低胆固醇,治疗某些心血管病及肝脏疾病的治疗靶点。本文介绍了FXR的发现、FXR在调控胆汁酸和脂质代谢中的作用,以及FXR在心血管疾病治疗中的应用前景。     

肠道微生态与胆汁酸代谢研究进展

胆汁酸在肝脏合成,对小肠中脂类物质吸收具有重要作用,并参与调节糖脂代谢、能量消耗和炎症等。近年来,肠道微生态渐成为研究热点,胆汁酸代谢与肠道微生态之间存在着密切关系,现对肠道微生态与胆汁酸代谢之间的双向调控机制及相关疾病做一综述。     

异源物代谢核受体PXR和CAR在血管疾病中的作用

孕烷X受体(pregnant X receptor,PXR)和组成型雄甾烷受体(constitutive androstane receptor,CAR)是核受体(nuclear receptors,NRs)超家族的重要成员,主要分布在肝脏和小肠等组织,经配体激活后可调控药物代谢酶及转运体的表达和活性,调节毒性物质的清除、解毒及代谢,保护机体免受外源性化学物质和内源性毒性脂质损伤。因此,PXR和CAR也被称为异源物代谢核受体(xenobiotic nuclear receptors)。近年发现,PXR和CAR也参与糖、脂代谢和炎症等信号通路的调控,同时,在血管内皮细胞也有表达,从而可能与动脉粥样硬化、高血压等血管疾病的发生密切相关。本文简要综述PXR和CAR的结构、组织分布、配体、激活及其在血管疾病中的作用。     

核受体FXR与非酒精性脂肪肝

核受体FXR也称为胆汁酸受体,调控体内胆汁酸的合成及重吸收。研究表明,FXR还与肝脏脂质代谢和糖代谢密切相关,FXR激活后可通过抑制肝脏甘油三酯合成、加速胆固醇逆向转运、抑制糖异生等多种途径缓解肝脏脂质蓄积。另外,FXR激活后还可减轻肝脏炎症和纤维化。因此,FXR可能是潜在的非酒精性脂肪肝的治疗靶点。本文将综述激活的FXR对肝脏糖脂代谢等多种通路的调控作用。     

胆汁酸受体在非酒精性脂肪性肝病中的作用

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)作为一种慢性肝病,在全球的发病率逐年递增。胰岛素抵抗和脂质代谢紊乱,以及随后的炎症反应和纤维化的激活,在其发生发展过程中发挥重要作用。但是对其认识仍很欠缺,且临床尚缺乏有效的药物。科研人员正极力探索NAFLD的相关病因及治疗的新的突破口。胆汁酸是在肝中合成的众多代谢产物之一。除帮助脂肪消化吸收外,胆汁酸还作为信号分子激活胆汁酸受体,一种重要的转录调节因子而发挥效应,对维持机体正常生理代谢至关重要。越来越多的证据表明,胆汁酸受体的功能与NAFLD的发生发展关系密切,研究其相关的作用与功能可为治疗NAFLD提供新见解和药物治疗靶点。本文就胆汁酸受体包括核受体,诸如法尼醇X受体 (farnesoid X receptor, FXR)、孕烷X受体 (pregnane X receptor ,PXR)等,和细胞表面受体,诸如跨膜G蛋白偶联胆汁酸受体5(transmembrane G protein-coupled receptor 5, TGR5)、鞘氨醇-1-磷酸受体2(phingosine-1-phosphate receptor 2, S1PR2)和毒蕈碱胆碱受体3 (M3 muscarinic receptor, M3R)通过调节胆汁酸稳态、脂质和糖代谢、能量代谢、肝的炎症和纤维化等参与NAFLD发病机制的研究进展进行总结,并进一步阐述了胆汁酸受体激动剂对NAFLD的治疗现状,以期更全面地了解NAFLD的发病机制以及为治疗找到更有效的途径。     

孕烷X受体在内源物质代谢中的功能

核受体(nuclear receptor, NR)超家族成员孕烷X受体(pregnane X receptor, PXR)是一个配体激活型转录因子,高表达于肝脏和肠组织,在其它某些组织器官中也存在表达。PXR与维甲酸X受体(retinoid X receptor, RXR)形成异源二聚体,在招募大量共活化因子后,与特异性DNA响应元件结合发挥转录调控功能。PXR是一个公认的外源物质感受器,因此,PXR最初被认为是一种调节药物代谢酶和转运体的NR。但目前已知PXR也是同等重要的内源物质受体。最近的研究显示PXR激活可以调节体内葡萄糖代谢、脂质代谢、类固醇内分泌稳态、胆酸和胆红素去毒化、骨矿物质平衡和免疫炎症反应等,本文就这几个方面对PXR作一个综述。     

核受体FXR:一种新型代谢调节因子

法尼酯衍生物X受体(farnesoid X receptor,FXR)是一种胆汁酸受体,属于核受体超家族成员。FXR通过调控一系列基因的表达,在胆汁酸、脂质和糖代谢中发挥重要作用,进而有望成为治疗一系列代谢性疾病的药物靶点。本文将就FXR的相关研究进展作一综述。     

核受体FXR代谢调控作用及肿瘤细胞增殖机制研究进展

类法尼酯衍生物X受体(farnesoid X receptor,FXR)是配体激活的转录因子,为核受体超家族的主要成员。FXR在胆汁酸代谢、胆固醇代谢、脂代谢以及糖代谢中发挥重要作用。近期研究显示,FXR在代谢性疾病,如高糖血症和高脂血症,以及肠道炎症性疾病、肝再生,甚至肿瘤细胞的增殖和凋亡中发挥重要的调控作用。然而现阶段对于FXR的代谢调控作用在肿瘤发生、发展中的意义尚不明了,甚至存在争议。本文综述了FXR对代谢的调控作用,以及FXR对肿瘤细胞增殖的不同作用和相关机制研究的新进展。     

胆固醇结石患者肝脏LCRα基因的蛋白差异表达及意义

目的:研究胆囊胆固醇结石患者肝脏的核受体基因:肝脏x受体a(liver Xreceptor a,LXRα)、法尼醇受体(famesoid Xreceptor,FXR)、人类固醇异生物受体(steroid xenobiotic receptor,SXR)及肝受体同类物1(liver receptor homolog-1,LRH-1)的蛋白表达,探讨胆固醇结石病的发病机理.方法:23例胆囊胆固醇结石患者(胆石组),12例无胆石症的胆囊息肉患者为对照(对照组).测定胆石胆固醇成分和胆汁脂类成分(胆固醇、磷脂和胆汁酸),并计算胆汁总脂和胆汁胆固醇饱和指数.Western-Blot法测定肝脏LRH-1、FXR、SXR及LXRa基因的蛋白表达量.结果:胆石组胆汁呈胆固醇过饱和;胆汁胆固醇摩尔百分比浓度较对照组升高,P<0.01;胆汁总脂较对照组明显下降,P<0.05;胆汁中胆汁酸和磷脂成分2组比较差异均无统计学意义(P>0.05).胆石组LRH-1蛋白表达高于对照组(0.88±0.05vs 0.69±0.03),P<0.05,LXRa、FXR和SXR表达2组差异无统计学意义(P>0.05).结论:人类肝脏LRH-1的蛋白表达增高与胆囊胆固醇结石形成有关.     

转铁蛋白受体2及其功能与相关疾病

转铁蛋白受体2(transferrin receptor 2, TfR2) 是最近发现的一种重要铁代谢蛋白.研究显示它不仅是一种介导肝脏细胞铁摄取的主要蛋白,而且在调节小肠铁吸收方面起着极其关键的作用,是控制肝脏铁调素合成和释放的关键成分.已经证实,TfR2基因突变是遗传性血色素沉着病的重要原因之一.     

肠道菌群与胆汁酸代谢的互相作用

肠道菌群是胃肠道的多种共生细菌和其他微生物的统称,是一个复杂而动态的微生物生态系统,有数十万亿个微生物。胆汁酸是胆汁的主要成分,由肝脏中的胆固醇合成并释放到肠道中以帮助消化吸收膳食脂肪。肠道菌群在胆汁酸代谢中发挥着重要作用,它借助胆盐水解酶和类固醇脱氢酶等通过脱氢、脱羟基和脱硫等作用改变胆汁酸池的组成;随后通过影响胆汁酸受体(如法尼醇X受体)再反馈调节胆汁酸代谢。此外胆汁酸可通过破坏细菌细胞膜和损伤DNA等抑制细菌的生长而直接改变肠道菌群结构,也可通过其受体间接改变肠道菌群结构。越来越多的研究揭示了肝脏胆汁酸和肠道菌群在调节宿主健康和疾病中的相互作用。因此,了解肠道菌群和胆汁酸代谢之间的相互作用对维持宿主健康具有重要意义。本文就胆汁酸的基本代谢过程以及其与肠道菌群的相互作用作一综述。     

胆汁酸和肠道菌群相互作用对非酒精性脂肪性肝病的影响

近年来,大量研究发现胆汁酸与肠道菌群相互作用对非酒精性脂肪性肝病的发生和发展有重要影响。胆汁酸主要在肝脏中合成,分泌进入肠道后不仅可以促进脂类物质的消化和吸收,还具有重要的生理信号和代谢调节作用,其能通过参与能量代谢和炎症反应影响非酒精性脂肪性肝病的进程。肠道菌群的代谢产物(如胆汁酸、短链脂肪酸、内生性乙醇和三甲胺等)对宿主的代谢表型、免疫稳态、炎症反应和病程进展等都有重要调节作用。本文主要综述了胆汁酸的合成、转运代谢与肠道菌群结构变化之间的互相作用和对话交流机制,揭示了肠道菌群结构紊乱和胆汁酸代谢异常对非酒精性脂肪性肝病的推动作用,以期为临床上治疗非酒精性脂肪性肝病提供全新的策略和方法。     

肠道菌群与胆汁酸代谢在代谢相关脂肪性肝病的发生发展中的作用CSCD

代谢相关脂肪性肝病(metabolic-dysfunction-associated fatty liver disease,MAFLD)已成为我国慢性肝病的主要病因之一,其发病率呈逐年上升趋势。MAFLD是代谢综合征累及肝脏的表现,其发生发展与肠道菌群失调和代谢功能障碍等密切相关。由于发病机制尚不明确,目前依旧缺乏有效的药物治疗方法。肠道菌群与胆汁酸代谢密切相关,胆汁酸可靶向法尼醇X受体(farnesoid X receptor,FXR)信号通路负反馈调控肠道菌群,同时肠道菌群通过一系列复杂的生化反应影响胆汁酸代谢。大量研究发现MAFLD的免疫应答受损及全身低度慢性炎症可导致胆汁酸代谢紊乱。此外,MAFLD常伴随肠道菌群失调。本文就肠道菌群与胆汁酸代谢在MAFLD发生发展中的作用作一综述,以期探寻治疗MAFLD潜在的新的靶点。     

乳酸菌胆盐水解酶和共轭脂肪酸产生及对宿主脂代谢影响的研究进展

乳酸菌是一类影响宿主脂代谢的人体肠道益生菌。乳酸菌对脂代谢的影响作用与其产生胆盐水解酶(bile salt hydrolase,EC3.5.1.24,BSH)及共轭转化多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids,PUFAs)关系密切。菌株差异、菌群分布和饮食差异是影响BSH及共轭脂肪酸产生的重要因素。本文重点阐述了两类物质对宿主脂代谢的影响机制,以期为后续研究提供借鉴。BSH能够降解肝脏分泌的胆汁酸(bile acids,BAs),降低脂类物质的吸收。BAs的降解产物胆汁酸脱氧胆酸(deoxycholic acid,DCA)和石胆酸(lithocholic acid,LCA)能够通过机体信号通路法尼类X受体(farnesoid X receptor,FXR)、小异二聚体伴侣(small heterodimer partner,SHP)及肝脏X受体(liver X receptor,LXR)等信号通路进行调控,促进胆固醇转运及向BAs转化。此外,BSH还能够通过下调固醇调节元件结合蛋白1c (sterol regulatory element binding protein 1c,SREBP-1c)、上调5ʹ-腺苷单磷酸激活蛋白激酶α(5ʹ-AMP activated protein kinase,AMPKα)和过氧化物酶体增殖物激活受体α (peroxisome proliferator-activated receptor α,PPARα)抑制脂质合成,促进脂质的分解。PUFAs可被乳酸菌转化产生共轭脂肪酸,如共轭亚油酸(conjugated linoleic acid,CLA)和共轭亚麻酸(conjugated linolenic acid,CLNA),CLA/CLNA能够促进机体产生瘦素(leptin,LP),抑制食欲、促进能量消耗;CLA/CLNA还可以通过激活PPARα进行调控,促进人体脂质的氧化分解。乳酸菌通过以上多种途径共同作用调节宿主的脂代谢,对深入理解乳酸菌调控脂代谢机制及临床应用有着重要意义。     

孕烷X受体研究进展

孕烷X受体(pregnane X receptor,PXR)是核受体超家族成员之一,以同名内源性配体孕烷命名,主要表达在肝脏、小肠、胃、肾脏等组织,在机体异源性/内源性物质的代谢及排泄过程中起重要的调节作用。近年的研究表明,PXR还可以通过调节其下游靶基因的表达,直接参与机体脂质、胆固醇和糖代谢,维持机体内环境的稳态。本文将就PXR的研究进展做一综述。     

FXR与糖尿病相关性研究进展

国际糖尿病联盟(IDF)最新数据表明目前中国糖尿病患者在剧增。糖尿病是以胰岛素分泌相对或和绝对不足导致的慢性高血糖为特征的代谢性疾病,法尼醇X受体(farnesoid X receptor,FXR,NR1H4)是能被胆汁酸激活的转录因子,FXR能对胆汁酸的代谢进行调节,胆汁酸代谢与糖尿病相关,胆汁酸代谢在β细胞的功能是通过FXR介导的,本文回顾国内外有关法尼醇X受体通过抑制肝糖原异生、增加肝糖原储存、影响胰岛素信号、增加胰岛素的分泌和增强胰岛素的敏感性等机制发挥调节血糖平衡作用的研究,意在探索FXR与糖尿病的相关性,为糖尿病的发病机制提供新的理论依据。