新型抗真菌药物研究进展

侵袭性真菌感染(invasive fungal infections,IFI)以其逐年上升的发病率和致死率,已经成为人类健康的严重威胁。临床常用的抗真菌药物包括氮唑类、多烯类以及棘白菌素类等。药物治疗作为应对IFI的主要策略,现有的药物种类明显不足,并且受到真菌耐药性和药物毒副作用等越来越多的制约,使得对抗真菌新药的需求愈加迫切。新型抗真菌药物的研发策略主要包括改造现有临床常用药物和发现新靶点药物两个方面。近年值得关注的研发中的新型抗真菌药物包括:氮唑类药物VT-1161和VT-1129、葡聚糖合成酶抑制剂CD101和SCY-078、GPI锚合成抑制剂E1210、嘧啶合成抑制剂F901318、抗真菌中药和增效剂,以及其他抗真菌新药如T-2307、尼可霉素Z和VL-2397等。该文主要综述了上述新药的研究进展,包括作用机制、体内外活性以及临床试验等。     

三唑类抗真菌新药泊沙康唑和伏立康唑简介

随着侵袭性真菌感染的发病率和死亡率逐年增多,新近问世的新型抗真菌药物也越来越多。新一代广谱三唑类抗真菌药物泊沙康唑和伏立康唑,在体内和体外均有较强的抗真菌活性,临床上用其来预防和治疗侵袭性真菌感染。两药具有共有的作用机制,在抗真菌活性、药物代谢及安全性方面有着各自特点。分子结构上泊沙康唑和伏立康唑优于原有药物伊曲康唑和氟康唑,从而具备更强、更广的抗菌谱。两药的研发和应用表明抗真菌药物研究正朝着高效、广谱、低毒的方向发展,成为治疗各种类型真菌感染新的有力手段。然而,两药在临床研究和血药浓度监测方面仍待深入探究。本文将从分子结构、作用机制、适应症和药代动力学方面介绍两药,并对两药在未来的临床应用进行展望,为临床应用提供帮助。     

抗真菌药物的免疫调节作用

正近年来,随着广谱抗生素、免疫抑制剂、抗肿瘤药物的使用及艾滋病发病人数增多,机会致病真菌感染日趋上升,以致抗真菌药应用更为广泛。常用抗真菌药物主要包括多烯类、唑类、棘白菌素类和丙烯胺类等,其机制主要通过影响真菌细胞壁、细胞膜或核酸的合成和功能等发挥作用。然而,目前研究显示各抗真菌药物并非仅局限于直接作用于真菌,亦对免疫系统有调节作用。本文就常见抗真菌药物的免疫调节作用进行综述,为进一步认识抗真菌药提供新信息。     

两性霉素B治疗侵袭性肺部真菌感染的临床分析

目的 分析两性霉素B治疗ICU内侵袭性真菌感染的疗效与不良反应.方法 回顾性分析98例合并侵袭性肺部真菌感染的重症患者接受两性霉素B微泵静脉给药的临床资料.结果 两性霉素B的临床有效率77.55％,真菌清除率75.51％.不良反应包括寒战发热（9.18％）、皮疹（4.08％）、静脉炎（1.02％）、恶心呕吐（6.12％）、低钾血症（16.32％）、肝损害（1.02％）和肾损害（4.08％）.结论 国产两性霉素B对于重症患者侵袭性真菌感染疗效确定,采用持续微泵静脉给药不良反应发生率低.     

树突状细胞在抗真菌感染免疫中的作用

近年来,随着广谱抗生素、抗肿瘤药物和免疫抑制剂等药物的广泛使用,免疫功能降低患者数量的增加,侵袭性真菌感染性疾病的发病率逐年升高。树突状细胞(Dendritic Cells,DCs)是已知功能最强的专职抗原提呈细胞,作为宿主固有免疫和适应性免疫的联系枢纽,DCs在病原微生物抗原的识别与呈递过程中发挥核心作用。研究证明,DCs可通过其细胞表面的多种受体有效识别病原真菌的抗原,并在诱导宿主免疫应答过程中发挥重要作用。本文将对树突状细胞分类及其在抗真菌感染免疫中的识别作用进行系统叙述。     

肺部真菌感染的药物选择及治疗策略

由于高危人群的不断增多,侵袭性真菌感染的患病率和病死率均呈显著上升趋势。近年来提出应根据患者危险因素高低的不同,采取相应的治疗策略,包括预防治疗、经验治疗、临床诊断治疗和确诊治疗。肺部是真菌最常受累的器官,所以本文拟从循证医学的角度,就目前在侵袭性真菌感染,尤其是在肺部真菌感染中的各种抗真菌药物选择及其治疗策略作一综述。     

他汀类药物治疗真菌感染研究进展CSCD

近年来,由于广谱抗生素、免疫抑制剂等广泛应用以及肿瘤放化疗、艾滋病等免疫功能低下患者增多,深部真菌感染发生率逐年上升,据统计,全球每年约有150万例致命真菌感染,远高于疟疾、乳腺癌或前列腺癌[1-2]。在我国,白念珠菌(Candida albicans)是引起深部真菌感染最主要的条件致病菌,经抗真菌药物治疗后,死亡率仍高达40%至50%[3]。目前常用的抗真菌药物主要有三类:抑制甾醇合成(氮唑类和烯丙胺类),影响细胞壁(两性霉素和棘白菌素类)和抑制DNA合成(氟胞嘧啶)[4]。     

抗侵袭性真菌感染单克隆抗体研究进展

近20多年来,随着免疫缺陷患者的增多,侵袭性真菌感染发病率呈持续上升趋势,死亡率高居不下。现用的抗真菌药物主要有氮唑类、多烯类、棘白菌素类等,存在品种少、真菌耐药性增加和毒副作用大等问题,迫切需要研制新型抗真菌药物。单克隆抗体具有精准靶向的抗真菌作用,兼有调节机体免疫反应的功能,是治疗真菌感染的一种可行且具有独特优势的药物。从作用靶点分类,可以分为靶向真菌表面多糖、毒力因子、蛋白和跨界抗真菌单克隆抗体。从抗体来源分类又可以分为天然抗体和重组抗体。其作用机制包括直接抗真菌作用,即对毒素中和或对真菌的直接抑制作用;以及免疫增强作用,主要是补体的活化以驱动吞噬细胞清除或破坏致病真菌、中性粒细胞调理吞噬作用的激活以及诱导巨噬细胞调理吞噬。本文从药效学等方面总结了目前抗真菌感染单克隆抗体的研究进展,以及存在的问题。此外,针对抗真菌单克隆抗体的新型制备方法与传统制备方法进行了对比,并探讨了未来的发展方向。     

作用于细胞壁的抗真菌药物研究进展

与人类细胞相比,细胞壁为真菌的特有结构,因此作用于细胞壁的抗真菌药物相较于其他类型抗真菌药物而言具有高效、低毒的特点,是迄今为止安全性最高的一类抗真菌药物。本文对作用于细胞壁的抗真菌药物进行综述,根据作用机制及靶点的不同分别介绍葡聚糖合成酶抑制剂、几丁质合成酶抑制剂及糖基磷脂酰肌(glycosylphosphatidylinositol,GPI)锚定蛋白抑制剂,对其进行总结和归纳,为相关药物的研发及将来的临床应用前景提供参考。     

国产伏立康唑治疗侵袭性真菌感染6例临床观察

目的观察国产伏立康唑治疗恶性血液病患者侵袭性真菌感染（IFI）的临床疗效和安全性。方法以国产伏立康唑治疗6例发生于恶性血液病患者的侵袭性真菌感染,观察疗效及不良反应。结果6例患者中,有效4例,其中完全反应3例,部分反应1例。1例用药第6天出现低钾血症。结论国产伏立康唑是治疗恶性血液病患者侵袭性真菌感染的安全有效的药物,     

新的抗真菌药物靶点研究进展

近30年来,侵袭性真菌感染发病率持续上升,病死率居高不下,而治疗药物十分有限是造成其高致死率的重要因素之一。因此,发现新的抗真菌靶点和药物,已成为迫切需要。正在研究的新的抗真菌靶点如下：一是信号通路介导的抗真菌靶点,包括钙调神经磷酸酶及其分子伴侣Hsp90、3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶（PKH）以及参与Ras蛋白修饰的相关酶等,其拮抗剂包括传统免疫抑制剂的类似物以及Hsp90抗体、KP-372-1和PS77以及手霉素A等;二是GPI锚定蛋白合成通路的催化酶,其抑制剂有E1210和M720等化合物;三是分泌型天冬氨酸蛋白酶,肽类、逆转录病毒抑制剂,以及砜类的衍生物等均可以抑制这一靶点;四是海藻糖的合成的两个关键酶Tps1和Tps2。鉴于侵袭性真菌感染严重影响人类公共健康安全,而新型抗真菌药物的研发又依赖于新靶点的探索,因此,本文靶向这一核心真菌临床问题,系统介绍了当前新的抗真菌药物靶点发展概况,并在靶点选择可行性以及针对靶点的药物研发策略上提出见解。     

侵袭性真菌感染治疗新进展

随着免疫受损人群的增多,近年来侵袭性真菌感染的发生率逐渐升高,由此导致的致病率也逐年上升.如何及时诊断并有效的治疗侵袭性真菌感染已成为临床上面临的挑战之一.该文就侵袭性真菌感染的流行病学、病因学及现有的治疗策略等方面进行综述.     

Ridaforolimus体外单独或联合氟康唑抗念珠菌作用的研究

由念珠菌感染引起的侵袭性念珠菌病治疗困难、死亡率高,是临床一大难题。氟康唑是目前治疗该病的一线用药,但近年来耐药菌株逐渐增多,治疗困难。因此,开发新的有效抗真菌药物或发现可提高现有抗真菌药物活性的化合物十分必要。通过体外抗真菌药物敏感性试验,我们发现TOR通路抑制剂ridaforolimus具有抗念珠菌作用。随后我们通过纸片法及微量液基稀释法评价该化合物单独或与氟康唑联合对念珠菌的抗菌效果。结果表明ridaforolimus对念珠菌有杀伤作用,在与氟康唑联合时增强了氟康唑的抗念珠菌能力,逆转了白念珠菌对氟康唑的耐药,并将氟康唑由抑菌剂转化为杀菌剂。本研究为ridaforolimus作为新型抗真菌药及氟康唑增敏剂提供了一定理论基础。     

Fungal cell membrane—promising drug target for antifungal therapy

Increase in invasive fungal infections over the past few years especially in immunocompromised patients prompted the search for new antifungal agents with improved efficacy. Current antifungal armoury includes very few effective drugs like Amphotericin B; new generation azoles, including voriconazole and posaconazole; echinocandins like caspofungin and micafungin to name a few. Azole class of antifungals which target the fungal cell membrane are the first choice of treatment for many years because of their effectiveness. As the fungal cell membrane is predominantly made up of sterols, glycerophospholipids and sphingolipids, the role of lipids in pathogenesis and target identification for improved therapeutics were largely pursued by researchers during the last few years. Present review focuses on cell membrane as an antifungal target with emphasis on membrane biogenesis, structure and function of cell membrane, cell membrane inhibitors, screening assays, recent advances and future prospects.     

The role of adjuvant agents in treating fungal diseases

Invasive fungal infections (IFIs) remain a significant cause of morbidity and mortality despite the recent introduction of new antifungal medications. In this review, the available data on the use of adjuvant agents for the treatment of IFIs are discussed. Cytokines such as interferon-γ, colony-stimulating factors, granulocyte transfusions, and the monoclonal antibody efungumab may have in a role in the management of IFIs through augmentation of the host immune response, whereas pathogen-specific vaccines may help prevent infection. Pentraxin 3, an acute phase protein, may assist in the prevention and treatment of aspergillosis. Deferasirox, an iron chelator, is being investigated as an adjunctive therapy for the treatment of zygomycosis. Lactoferrin, an ironbinding protein, appears to have activity in Candida and Aspergillus infections, and omiganan may help prevent fungal catheter-related infections. Although none of these agents are currently approved for the treatment of IFIs, they may be involved in current and/or future treatment options when used in combination with antifungal drugs.     

米卡芬净预防血液系统恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染有效性和安全性的Meta分析

目的系统评价米卡芬净预防血液系统恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染(IFIs)的有效性及安全性,为临床治疗提供循证参考。方法计算机检索PubMed、Embase、Cochrane图书馆、中国知网(CNKI)、万方数据,检索时限为建库起至2021年1月,收集米卡芬净(试验组)对比常规抗真菌药物(两性霉素B及三唑类抗真菌药,对照组)的随机对照试验(RCT),对符合纳入标准的临床研究进行资料提取并采用Cochrane系统评价员手册5.0.2进行质量评价后,采用Rev Man 5.3统计软件对突破性IFIs、真菌感染死亡率、全因死亡率及因不良反应停药的发生率进行Meta分析。结果共纳入9项RCT,合计2 479例患者。Meta分析结果显示,试验组患者突破性IFIs发生率[OR=0.74,95%CI(0.50,1.07),P=0.11]、真菌感染死亡率[OR=0.73,95%CI(0.46,1.17),P=0.19]和全因死亡率[OR=0.94,95%CI(0.69,1.28),P=0.7]与对照组相比,差异无统计学意义;因不良反应停药的发生率[OR=0.46,95%CI(0.32,0.66),P<0.0001]显著低于对照组,差异有统计学意义。结论米卡芬净用于预防血液系统恶性肿瘤患者IFIs的效果与两性霉素B及三唑类抗真菌药物相当,且安全性更高。     

Current Approaches in Antifungal Prophylaxis in High Risk Hematologic Malignancy and Hematopoietic Stem Cell Transplant Patients

Invasive fungal infections (IFIs) pose the most serious infectious risk to patients with hematologic malignancies and in those undergoing hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). Invasive candidiasis has an incidence of 8–18% and a mortality of 30–40% in various reports. Invasive aspergillosis has an incidence of 4–15% and an even higher mortality of 60–85% cited in the published literature. IFIs have remained difficult to diagnose in a timely way in neutropenic and immunocompromised patients. A timely diagnosis is essential in promptly initiating antifungal therapy in order to optimize clinical outcomes. Thus, antifungal prophylaxis has an enormous appeal to minimize the threat from IFIs. In this article, the epidemiology and risk factors for IFIs as well as evidence from antifungal prophylaxis clinical trials in certain patient groups with hematologic malignancies are reviewed. Antifungal prophylaxis has been shown to be effective in certain settings. However, concerns about shifts in fungal epidemiology, emergence of resistance, drug toxicities, and drug interactions must be considered in deciding how and in whom to use antifungal prophylaxis.     

The fungal cell wall and the mechanism of action of anidulafungin

The fungal cell wall is a structure with a high plasticity that protects the cell from different types of environmental stresses including changes in osmotic pressure. In addition to that, the cell wall allows the fungal cell to interact with its environment, since some of its proteins are adhesins and receptors. Some of its components are highly immunogenic. The structure of the fungal cell wall is unique to the fungi, and it is composed of glucan, chitin and glycoproteins. Since humans lack the components present in the cell walls of fungi, this structure is an excellent target for the development of antifungal drugs. Anidulafungin, like the rest of echinocandins acts on beta-1,3-D-glucan synthase inhibiting the formation of beta-1,3-D-glucan and causing, depending on the type of fungus, a fungicidal or either a fungistatic effect.