去泛素化酶在卵巢癌发生发展中的作用

泛素-蛋白酶体途径是细胞内蛋白质降解的重要方式,调节蛋白质稳定性。去泛素化酶可以识别特定蛋白质的泛素化信号从而使底物蛋白质去泛素化,逆转蛋白质泛素化过程,进而调控细胞增殖、分化、凋亡和迁移等多种生物学功能。去泛素化酶家族的多个成员通过影响细胞增殖凋亡及对化疗药物的敏感性等,在卵巢癌的发生发展中发挥十分重要的作用。一些小分子抑制剂通过抑制去泛素化酶的活性从而起到抗肿瘤的作用,并且具有特异性强,细胞毒性较弱等优势。本综述对参与卵巢癌发生发展的去泛素化酶以及相关的小分子抑制剂做一个全面的总结,为卵巢癌的诊断和治疗提供一个新的方向。     

去泛素化酶与肿瘤

泛素化修饰（ubiquitination modification）广泛存在于真核生物,通过26S蛋白酶体降解途径或信号传递等,改变蛋白质稳定性、定位和活性等功能,参与细胞的周期、转录、炎症、肿瘤和免疫等各项功能,是一类复杂的动态调控系统。泛素化调节是一个可逆过程,被泛素连接酶（ubiquitin ligase,E3）和去泛素化酶（deubiquitylase,DUB）拮抗调控。去泛素化酶可介导底物蛋白质去泛素化,调节蛋白质功能,参与细胞各项生命活动。去泛素化酶的蛋白质丰度、定位和催化活性等受到严格调控。在肿瘤的发生发展过程中,有许多与肿瘤相关的重要抑癌或者促癌蛋白质被去泛素化酶调控,而且去泛素化酶的表达异常、突变等都会影响细胞的DNA损伤修复、凋亡、自噬、分子信号通路和染色质重塑等,从而调控肿瘤细胞的生长侵袭和转移等过程。因此,去泛素化酶系统是参与肿瘤调控的重要蛋白质,也是肿瘤的重要药物靶标,已有多个小分子抑制剂用于抗肿瘤治疗的研发。本文主要总结介绍了泛素分子、泛素链特异性和去泛素化酶系统在肿瘤中的调节机制,为临床药物靶点的设计以及诊断指标等提供依据。     

去泛素化酶在乳腺癌中的研究新进展

泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome-system,UPS)是控制蛋白质降解的主要系统,也是细胞基本活动的关键调节器。去泛素化酶(deubiquitinating enzymes,DUBs)是泛素-蛋白酶体系统的组成部分,主要参与调节蛋白质泛素化和去泛素化的动态平衡,对细胞增殖、信号转导、神经病变或肿瘤发生意义重大。不同的DUBs在乳腺癌中的作用不同,最新发现去泛素化酶BAP1、OTUD3、ATXN3L主要调节乳腺癌细胞增殖,某些DUBs小分子抑制剂可以间接诱导三阴性乳腺癌细胞凋亡。本文主要综述这三个DUBs及去泛素化酶抑制剂在乳腺癌中的研究新进展,为寻找新型的乳腺癌分子靶向药物提供理论依据。     

去泛素化酶活性的调控

泛素化是一种非常重要的蛋白质翻译后修饰方式,在细胞生命活动的各个方面发挥作用。泛素化修饰是可逆的过程,去泛素化酶通过催化去除底物蛋白质上的泛素从而逆转该过程。去泛素化酶是一类数量众多的蛋白水解酶家族,近年来不断有新的去泛素化酶被发现和报道。鉴于其在细胞功能中的重要作用,去泛素化酶活性受到严格的调控。目前的研究表明,影响去泛素化酶活性的因素很多。本文主要从转录水平的调控、翻译后修饰、蛋白质定位和蛋白质相互作用等调控方式进行论述,以期为研究和利用去泛素化酶治疗疾病提供新思路。     

自噬相关去泛素化酶及其小分子抑制剂的研究进展

自噬是进化上高度保守并受到多途径严密调控的细胞生物学过程,其向溶酶体递送多种细胞质组分以进行细胞内物质的降解以及再循环.这一过程涉及到细胞器的更新、错误折叠蛋白质和蛋白质聚集体以及细胞内病原体的清除.因此,自噬对于细胞稳态的维持至关重要,与许多人类疾病的发生发展密切相关.随着细胞自噬调节机制研究的不断深入,越来越多的去泛素化酶被证明在自噬相关的泛素信号调控系统中发挥了重要的作用.这些去泛素化酶作用于细胞自噬的不同阶段,靶向调节不同的泛素化自噬功能元件或自噬底物.去泛素化酶作为包括神经退行性疾病以及肿瘤在内的细胞自噬相关疾病的治疗靶点受到了广泛的关注,其中各类小分子抑制剂的发现为进一步研究去泛素化酶的自噬调节活性及相关疾病的治疗提供了可能.     

去泛素化酶在肿瘤上皮间质转化中的作用

肿瘤的侵袭和转移是加剧肿瘤恶化的主要原因,也是导致患者预后不良的根本原因。近年来大量研究发现,大部分肿瘤的转移都依赖于上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)的发生,此外EMT也与肿瘤干性和肿瘤耐药等诸多肿瘤恶性行为密切相关,因此有效的抑制EMT的发生将可能极大的有利于肿瘤的治疗。去泛素化酶(deubiquitinating enzymes, DUBs)的主要功能之一就是通过移除底物蛋白质上泛素链,避免其通过泛素蛋白酶体途径降解,来维持细胞内蛋白质水平的动态平衡。去泛素化酶作为调节蛋白质泛素化修饰的一类重要酶类,其异常表达或酶活性的改变通常都会导致疾病的发生。众多研究发现,部分去泛素化酶在肿瘤侵袭和转移过程中表达失衡,在肿瘤转移的过程中扮演着重要的角色。EMT是指由上皮型细胞转变为间质型细胞的动态细胞生物学过程,在该过程中涉及到例如Snial1、Slug、ZEB1等EMT相关转录因子和细胞表面的例如E-钙黏着蛋白、N-钙黏着蛋白等分子标志物表达水平的变化。这些蛋白质通常具有不稳定性,易被降解等特征。EMT过程的发生,涉及到许多蛋白质稳定性的调节,而去泛素化酶作为一类维持蛋白质稳定的重要酶类,在调节这些蛋白质的稳定性方面发挥着重要的作用。EMT的发生也与TGF-β通路、Wnt通路等细胞内众多信号通路的异常活化密不可分,去泛素化酶通过介导这些信号通路的活化,从而间接的调节EMT发生发展。去泛素化酶通过调节EMT相关分子或EMT相关信号通路等多种方式直接或间接影响EMT进展,因此,通过靶向于去泛素化酶抑制肿瘤的侵袭和转移,将为肿瘤治疗提供新的治疗手段和方案,从而有效的推动肿瘤的治疗。本文主要就去泛素化酶在调节EMT相关分子以及信号通路等方面,阐述去泛素化酶在EMT过程中所发挥的重要作用及其作为肿瘤治疗靶点的可能性。     

去泛素化酶USP1的结构、功能及其抑制剂的研究进展

泛素化是一种维持细胞稳态必不可少的翻译后修饰,通过泛素分子与靶蛋白的连接参与蛋白质功能、定位和转换的调节。去泛素化酶介导的去泛素化为泛素化过程的逆反应,参与泛素的回收、编辑和重排。泛素特异性蛋白酶是最大的去泛素化酶家族,泛素特异性蛋白酶1 (USP1)是其中重要的亚型,广泛参与维持基因组完整性、细胞周期和细胞稳态。在多种肿瘤类型中均存在USP1异常表达,因此该靶点受到了广泛关注。目前研发进展最快的小分子USP1抑制剂为KSQ-4279,处于Ⅰ期临床研究阶段;另外ISM3091也已在国内和美国获得新药临床试验批件,即将开展临床试验。该文综述了USP1的结构、调控、生理功能、与肿瘤发生发展的关系以及USP1抑制剂的研究进展。     

泛素特异性蛋白酶在肿瘤发生发展中的作用

蛋白质泛素化修饰是细胞内关键的翻译后调控过程,能调节蛋白质的稳定性和功能。泛素特异性肽酶(ubiquitin-specific peptidases, USPs)是去泛素化酶家族的主要成员,能够识别特定蛋白质的泛素化信号,从而使靶蛋白去泛素化,进而参与细胞增殖、分化、凋亡和迁移等多种生物学功能。USP家族的多个成员表达量改变或活性异常与肿瘤的发生与发展密切相关,USPs被用于肿瘤新型分子诊断标志物和治疗靶点。本综述对USPs在肿瘤发生发展中的作用进行阐述,为肿瘤的诊断和靶向治疗奠定基础。     

泛素化特异性酶（USP2a）与肿瘤发生的相关分子机制

去泛素化酶USP2a是去泛素化酶家族(DUBs)的一个成员,为半胱氨酸蛋白酶,是一种重要的特异性去泛素化水解酶。USP2a具有结构和功能多样性,其结构多样化使得这些酶具有一些特异性作用靶点,特别是在基因表达调控中靶向的生理底物种类繁多。特异性蛋白泛素化水平的动态变化涉及到基因表达活化和失活的多种机制以及信号通路转导的多个环节。越来越多的文献报道了去泛素化酶相互作用网络的组成及其重要性。USP2a调节多种重要的细胞生长和分化调节因子及信号转导因子的稳定性和功能,通过USP2a的去泛素化作用以及诱导它们之间相互反应对机体进行相应调控,特别是在调控转录因子、细胞周期和细胞凋亡自噬上发挥重要作用。USP2a的过表达在体内外都表现出致癌性,其靶蛋白通过各种途径影响肿瘤发生发展。通过对人类肿瘤发生发展的相关分子机制及信号通路影响的深入研究,USP2a有望成为肿瘤治疗的新靶点。现就去泛素化酶与人类肿瘤发生发展的相关分子机制及该领域的研究进展作一综述。     

SUMO化在细胞生长中的作用

小泛素样修饰蛋白SUMO是与泛素相类似的蛋白质,属于类泛素蛋白家族中的一个重要成员。SUMO可参与蛋白质翻译后修饰,通过一系列酶介导的级联反应而共价结合于靶蛋白的赖氨酸残基上,该过程被称为SUMOylation,即SUMO化。近年来,继泛素在细胞中的作用被不断探索之后,SUMO蛋白的多种作用也被发掘而出。现就SUMO化在细胞周期、凋亡、信号通路与转录调控及细胞应激等方面的作用作一综述。     

肿瘤抑制因子CYLD对细胞功能的调控作用

肿瘤抑制因子（cylindromatosis,CYLD）是一种在体内广泛分布的去泛素酶,其包含去泛素化酶结构域和富含甘氨酸细胞骨架相关蛋白结构域,前者可通过去泛素化信号分子,调控细胞信号传导途径,后者主要通过对微管的调节,改变多聚化和乙酰化过程,进而调控其组装和排列。CYLD主要通过对信号传导和细胞骨架的调节,从而调控细胞增殖、细胞凋亡、细胞运动和细胞分化等细胞功能。该文对近年来肿瘤抑制因子CYLD对细胞功能调控的研究进行概述。     

病原菌调节宿主细胞泛素化途径的研究进展

泛素化是真核生物特有的蛋白质翻译后修饰,广泛地参与宿主细胞各种信号通路和生理过程.病原菌常通过分泌毒性效应蛋白,对泛素和泛素结合酶进行独特的共价修饰,或者利用泛素连接酶和去泛素化酶的酶学活性,调节宿主泛素化过程,从而干扰宿主细胞的信号转导,促进细菌的感染和生存.本文概述了病原菌效应蛋白调节宿主泛素化途径的主要研究进展和最新发现.     

蛋白质泛素化在免疫调节中的作用与研究进展

蛋白质泛素化是一种广泛存在于真核细胞内的蛋白质翻译后修饰作用,其最初是通过研究细胞内蛋白质降解的机制而被发现。越来越多的证据表明,泛素化及其逆过程——去泛素化作用,通过调节免疫系统中不同种类细胞的功能,在固有免疫和适应性免疫应答过程中发挥了关键性调控作用,从而影响人类多种重大疾病,如自身免疫性疾病、感染性疾病和恶性肿瘤的发生发展。综述将着重讨论蛋白质泛素化作用对不同免疫细胞功能的调控以及在重大疾病病理调控中的作用的最新研究进展。     

针对泛素化与去泛素化酶的化学探针

蛋白质泛素化对真核细胞内几乎所有生理过程都具备调控作用。新的泛素化与去泛素化酶的发现、功能机制研究及相关化学分子干预是该领域的重要科学命题。针对泛素化与去泛素化酶的化学探针开发促进了人们对于蛋白质泛素化的形成、募集、信号传导及脱除过程中所涉及生化事件的理解。本文总结了近年来针对泛素化与去泛素化酶化学探针的发展，归纳了不同类型探针的化学结构及合成方法，并讨论了它们的各类应用，包括筛查泛素依赖的信号传导系统、监控泛素相关酶活性、辅助泛素相关的识别和催化过程的分子机制解析等。     

人泛素连接酶AREL1催化结构域的晶体结构

泛素化是一种重要的翻译后修饰,几乎调控着生命活动的所有方面.泛素连接酶是泛素化过程中唯一对底物蛋白质有特异性识别能力的一类酶,它们在泛素化过程中是不可或缺的,起到非常关键的作用.人抗凋亡E3泛素连接酶(AREL1)是HECT泛素连接酶家族成员之一,它能够泛素化促凋亡蛋白SMAC、HtrA2和ARTS,并通过蛋白酶体将它们降解,从而发挥抵抗细胞凋亡的作用.本文解析了3.2?分辨率的人AREL1蛋白催化结构域(AREL1HECT)的晶体结构,并将其与HECT家族中其他成员的结构进行了比对.尺寸排阻色谱和X射线小角散射的结果表明,AREL1HECT在溶液中是以多种聚集状态形式存在的,小角散射的3D模型进一步表明AREL1HECT在溶液中会发生二聚化.这些结果将为AREL1HECT与泛素复合物结构的解析及功能的分析提供坚实的结构基础,为揭示AREL1泛素化底物蛋白质的分子机制提供重要的依据.     

去泛素化酶与细胞周期调控

泛素化是蛋白质翻译后的一种重要修饰方式。通过泛素化,蛋白质被标记上多聚泛素化链,而被蛋白酶体所识别并导致其降解。细胞周期是细胞增殖的基础,泛素化介导的蛋白质降解在驱动真核生物细胞周期的有序运行中起着极其重要的作用。近年来的研究表明,泛素化是一个可逆的过程,去泛素化酶能够逆转泛素化过程而稳定蛋白质,并与细胞周期各时相的调控密切相关。因此,该文就去泛素化酶在细胞周期调控中的最新研究进展进行了综述。     

蛋白质的泛素化修饰在细胞应激反应中的作用

泛素是真核细胞内广泛存在的一种高度保守的蛋白质。在特定泛素化酶催化下实现的蛋白质泛素化修饰反应能够高选择性地降解细胞中的特定信号蛋白质,对维持细胞正常的生理功能具有非常重要的作用。另外,某些泛素化修饰反应也能够实现与蛋白质降解无关的功能调控作用。p53、NF-κB和GADD45α是在细胞应激损伤反应中具有广泛调控作用的信号蛋白,发生在这些分子上的泛素化修饰反应是它们发挥相关分子机制的重要基础。     

去泛素化酶nonstop调控果蝇眼睛锥细胞发育的研究

去泛素化酶是一类参与蛋白质稳定性调控的酶,广泛存在于真核生物细胞中,主要功能是水解底物蛋白质上的泛素链。去泛素化酶参与多种重要的生命活动,包括细胞周期调控、细胞信号转导、蛋白质降解、DNA修复及基因表达等,其异常表达与多种疾病的发生密切相关。该文以果蝇为研究对象,探讨去泛素化酶nonstop(not)对果蝇眼睛锥细胞发育分化的调控作用。结果表明,在not功能缺失的果蝇三龄幼虫眼睛成虫盘中,Cut蛋白质水平发生了显著下调;同时,在果蝇蛹期眼睛的分析结果显示,not功能缺失可导致锥细胞和初级色素细胞的分化异常。进一步研究发现,not功能缺失还可导致R1/R6光感受器细胞分化异常及转录因子D-Pax2表达水平异常。然而,not功能缺失并不影响转录因子Lozenge(Lz)的蛋白质水平及EGFR(epidermal growth factor receptor)和Notch信号通路的活性。综上所述,该文结果表明,not可能通过调控D-Pax2的表达水平与R1/R6光感受器细胞的分化影响锥细胞和初级色素细胞的分化。     

蛋白质组学在去泛素化酶研究中的应用

泛素-蛋白酶体系统是细胞内蛋白质特异性降解的主要途径,参与并调控细胞周期、免疫应答、信号传递和DNA修复等真核生物体内几乎所有的生命活动。去泛素酶的存在使泛素化修饰成为可逆过程,保证了泛素系统及其相关生理过程的动态平衡,其表达紊乱也是诱发多种疾病的主要原因。对去泛素化酶进行系统、全面的研究是理解其作用机制并将其作为治疗药物靶点的前提。蛋白质组学技术的快速发展为系统深入研究去泛素化酶提供了条件,特别是在去泛素化酶的相互作用网络和底物特异性研究等方面发挥了独特的作用。因此,文中结合课题组研究工作,对去泛素化酶的分类及功能进行介绍并总结了蛋白质组学在去泛素化酶研究中的应用进展。     

泛素特异性蛋白酶14的研究进展

泛素特异性蛋白酶14(ubiquitin-specific protease 14,USP14)是真核生物体内普遍存在的一种去泛素化酶,在编辑泛素链长度以及维持游离泛素库的稳定中发挥重要作用。它既可通过去泛素化调控靶蛋白的降解,又可通过多种信号通路参与肿瘤以及神经系统疾病的发生发展,因此USP14有望成为相关疾病治疗的极具潜力的新靶点。文章将从结构、功能、底物蛋白、信号通路、相关疾病以及抑制剂等方面对USP14的研究进展做一综述。