O-GlcNAc修饰对蛋白质泛素化降解途径的影响

O-GlcNAc修饰是一种特殊的糖基化修饰,几乎参与生物体内所有细胞过程的调控。该修饰与泛素化作为两种重要的蛋白质翻译后修饰形式,都与2型糖尿病、神经退行性疾病、癌症等疾病密切相关。O-GlcNAc修饰对蛋白质泛素化降解途径的影响主要体现在4个方面:(1)O-GlcNAc修饰能够抑制26S蛋白酶体的ATPase活性;(2)O-GlcNAc修饰会减少某些底物蛋白的泛素化降解;(3)O-GlcNAc修饰泛素化相关酶并调节其功能;(4)某些蛋白质(包括调控因子)发生O-GlcNAc修饰后间接影响蛋白质泛素化。     

去泛素化酶与细胞周期调控

泛素化是蛋白质翻译后的一种重要修饰方式。通过泛素化,蛋白质被标记上多聚泛素化链,而被蛋白酶体所识别并导致其降解。细胞周期是细胞增殖的基础,泛素化介导的蛋白质降解在驱动真核生物细胞周期的有序运行中起着极其重要的作用。近年来的研究表明,泛素化是一个可逆的过程,去泛素化酶能够逆转泛素化过程而稳定蛋白质,并与细胞周期各时相的调控密切相关。因此,该文就去泛素化酶在细胞周期调控中的最新研究进展进行了综述。     

病原菌调节宿主细胞泛素化途径的研究进展

泛素化是真核生物特有的蛋白质翻译后修饰,广泛地参与宿主细胞各种信号通路和生理过程.病原菌常通过分泌毒性效应蛋白,对泛素和泛素结合酶进行独特的共价修饰,或者利用泛素连接酶和去泛素化酶的酶学活性,调节宿主泛素化过程,从而干扰宿主细胞的信号转导,促进细菌的感染和生存.本文概述了病原菌效应蛋白调节宿主泛素化途径的主要研究进展和最新发现.     

病原菌效应因子调控宿主泛素化修饰的研究进展北大核心

泛素化(ubiquitination)是真核细胞内广泛存在的蛋白质翻译后修饰方式,参与并调控DNA修复、细胞周期、免疫应答、信号通路等真核细胞内几乎所有的生命活动。同时,细胞通过去泛素化酶(deubiquitinases,DUBs)使泛素化修饰成为可逆过程,保证了泛素化系统及其相关生理过程的动态平衡。病原菌感染过程中,宿主细胞可通过泛素化修饰发挥抗细菌感染作用。然而,病原菌可编码并分泌效应因子,靶向宿主泛素(ubiquitin,Ub)系统并调控宿主泛素化修饰过程,干扰宿主细胞的免疫应答,从而促进细菌存活与毒力。本文概述了重要病原菌利用效应因子调控宿主细胞泛素化修饰的研究进展,有助于全面理解病原菌调控宿主泛素化修饰促进感染的机制。     

去泛素化酶与基因表达调控

泛素化是常见的蛋白质翻译后修饰方式之一,其参与了生物体内细胞分裂与分化、生长发育、转录调节、损伤应激、免疫应答等多方面的生理活动.近年来,泛素研究领域的重要成员之一——去泛素化酶(deubiquitylating enzymes)被不断发现和报道.作为一类可以移除泛素的异肽酶类,去泛素化酶具有结构和功能的多样性.基因表达调控一直是分子遗传学的研究热点,系统整理和总结去泛素化酶与基因表达调控的关系具有重要意义.本文综述了去泛素化酶与基因表达调控的关系,包括去泛素化酶与染色质稳态维持、细胞周期调控和DNA损伤修复等三个方面,并对该领域未来的研究方向进行了预测和讨论.     

嗜肺军团菌效应蛋白质介导的新型泛素化过程

泛素化是真核细胞特有的蛋白质翻译后修饰方式,调节真核细胞内多种重要生理过程,例如蛋白质稳态、细胞周期、免疫反应、DNA修复以及囊泡转运等。鉴于泛素化对于生命活动的重要性,病原菌在与宿主细胞的长期进化过程中衍生出一系列针对宿主泛素化过程的效应蛋白质,调控宿主体内泛素化过程,从而构建有利于病原菌自身生长繁殖的内环境。嗜肺军团菌是一种革兰氏阴性菌,是军团菌肺炎的致病菌,能够引起发热和肺部感染,重型病死率高达15%~30%。Dot/Icm Ⅳ型分泌系统是嗜肺军团菌侵染过程中最主要的毒力系统。在侵染宿主细胞的过程中,嗜肺军团菌利用该分泌系统,分泌超过330种效应蛋白质,协助细菌在宿主胞内生存、增殖和逃逸。多种嗜肺军团菌效应蛋白质通过直接或者间接的方式对宿主泛素化过程进行调控。近年的研究发现,多种效应蛋白质可以介导不同于真核生物经典泛素化的新型泛素化过程。本文介绍了嗜肺军团菌效应蛋白质介导的新型泛素化过程的最新研究进展,为理解泛素化过程在嗜肺军团菌致病过程中的重要作用提供参考依据。     

蛋白质翻译后修饰研究进展

蛋白质是执行细胞功能的基本功能单元,其表达受基因组和表观遗传学的调控。通常,蛋白质在表达以后还需要经过不同程度的修饰才能发挥所需要的功能。这种翻译后修饰过程受到一系列修饰酶和去修饰酶的严格调控,使得在某一瞬间细胞中蛋白质表现出某种稳定或动态的特定功能。最新的研究表明,真核细胞中存在着各种各样的蛋白质修饰过程,其中大约70%目前还无法解释。有理由认为,这种经过了特定修饰的蛋白质,更客观地反映了细胞的各种生理以及病理过程。因此,除了基因组所编码的＂裸＂蛋白质组的表达以外,更需要对经过翻译后修饰的蛋白质及蛋白质组的调控过程进行深入的研究。该文对常见翻译后修饰以及研究方法进行了综述。     

去泛素化酶与肿瘤

泛素化修饰（ubiquitination modification）广泛存在于真核生物,通过26S蛋白酶体降解途径或信号传递等,改变蛋白质稳定性、定位和活性等功能,参与细胞的周期、转录、炎症、肿瘤和免疫等各项功能,是一类复杂的动态调控系统。泛素化调节是一个可逆过程,被泛素连接酶（ubiquitin ligase,E3）和去泛素化酶（deubiquitylase,DUB）拮抗调控。去泛素化酶可介导底物蛋白质去泛素化,调节蛋白质功能,参与细胞各项生命活动。去泛素化酶的蛋白质丰度、定位和催化活性等受到严格调控。在肿瘤的发生发展过程中,有许多与肿瘤相关的重要抑癌或者促癌蛋白质被去泛素化酶调控,而且去泛素化酶的表达异常、突变等都会影响细胞的DNA损伤修复、凋亡、自噬、分子信号通路和染色质重塑等,从而调控肿瘤细胞的生长侵袭和转移等过程。因此,去泛素化酶系统是参与肿瘤调控的重要蛋白质,也是肿瘤的重要药物靶标,已有多个小分子抑制剂用于抗肿瘤治疗的研发。本文主要总结介绍了泛素分子、泛素链特异性和去泛素化酶系统在肿瘤中的调节机制,为临床药物靶点的设计以及诊断指标等提供依据。     

泛素化和SUMO化对DEC1的拮抗调控作用

分化的胚软骨表达蛋白1(differentiated embryo-chondrocyte expressed gene 1,DEC1)作为一种时钟蛋白,除了在周期节律的调控中发挥转录抑制作用外,还在能量代谢以及多种肿瘤相关的信号通路的调控中发挥重要作用。此外,蛋白质的翻译后修饰是实现蛋白质功能精细调控的一种重要方式。目前发现,DEC1主要可被两种翻译后修饰,即泛素化和SUMO化修饰。尽管泛素化和SUMO化是两种过程非常类似的蛋白质翻译后修饰方式,但是它们对目的蛋白功能的调控却截然不同。由于泛素化和SUMO化与底物的作用靶点都是赖氨酸(Lys),因此在多数情况下,泛素化和SUMO化以拮抗性的方式调控底物蛋白的功能。鉴于此,该文旨在阐述泛素化和SUMO化修饰对DEC1功能的拮抗调节过程,为了解时钟蛋白DEC1对多种信号通路的调控过程中的分子机制提供新的思路。     

泛素化与SUMO化对DNA损伤应答的调控作用

蛋白质翻译后修饰是实现蛋白质多样化功能的一种重要的调控方式,泛素化和SUMO化作为重要的蛋白质翻译后修饰在转录调节、染色质结构及基因组稳定性维持以及DNA修复中扮演重要角色。由于泛素(ubiquitin,Ub)、小泛素相关修饰物(small ubiquitin-related modifier,SUMO)都是修饰目标蛋白质上的赖氨酸,因此在通常情况下,二者对于同一个蛋白质的翻译后修饰存在拮抗或协同作用,但具体调控机理目前研究还不多。DNA损伤与肿瘤的发生发展密切相关。DNA损伤若未能得到及时修复或者修复过程中出现异常,将会导致肿瘤的发生,甚至会产生致死型突变。近年来,对于DNA损伤修复过程中涉及到的蛋白质翻译后修饰的研究已成为研究热点。本文旨在阐明泛素化、SUMO化对DNA损伤修复过程中关键因子的调控作用,为了解多种翻译后修饰对DNA修复过程的调控提供新视角。     

De‐ubiquitinases on the move: an emerging field in plant biology

A balance between the synthesis and degradation of active proteins governs diverse cellular processes in plants, spanning from cell‐cycle progression and circadian rhythm to the outcome of several hormone signalling pathways. Ubiquitin‐mediated post‐translational modification determines the degradative fate of the target proteins, thereby altering the output of cellular processes. An equally important, and perhaps under‐appreciated, aspect of this pathway is the antagonistic process of de‐ubiquitination. De‐ubiquitinases (DUBs), a group of processing enzymes, play an important role in maintaining cellular ubiquitin homeostasis by hydrolyzing ubiquitin poly‐proteins and free poly‐ubiquitin chains into mono‐ubiquitin. Further, DUBs rescue the cellular proteins from 26S proteasome‐mediated degradation to their active form by cleaving the poly‐ubiquitin chain from the target protein. Any perturbation in DUB activity is likely to affect proteostasis and downstream cellular processes. This review illustrates recent findings on the biological significance and mechanisms of action of the DUBs in Arabidopsis thaliana, with an emphasis on ubiquitin‐specific proteases (UBPs), the largest family among the DUBs. We focus on the putative roles of various protein–protein interaction interfaces in DUBs and their generalized function in ubiquitin recycling, along with their pre‐eminent role in plant development.     

去泛素化酶在肾细胞癌中的作用

肾细胞癌（renal cell carcinoma,RCC）是成人肾脏的原发性恶性肿瘤。泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system,UPS）对控制蛋白质水平和调节生理病理过程至关重要。去泛素化酶（deubiquitinases,DUBs）是UPS的关键成分,特别是从靶蛋白中去除泛素链,通过严格调节正常生理学中泛素化和去泛素化之间的平衡,对蛋白质稳态和质量控制显示出至关重要的作用。越来越多的研究表明,功能异常的DUBs与RCC的进展和转移有关。根据底物的不同,一些DUB可能会抑制RCC,而另一些则促进。本文综述了RCC相关DUB的最新研究进展,描述了其分类、功能作用,总结了DUB在RCC中的作用和作用机制,并讨论了靶向DUBs用于癌症治疗。     

Mechanisms for regulating deubiquitinating enzymes

Ubiquitination is a reversible post‐translational modification that plays a dynamic role in regulating most eukaryotic processes. Deubiquitinating enzymes (DUBs), which hydrolyze the isopeptide or peptide linkages joining ubiquitin to substrate lysines or N‐termini, therefore play a key role in ubiquitin signaling. Cells employ multiple mechanisms to regulate DUB activity and thus ensure the appropriate biological response. Recent structural studies have shed light on several different mechanisms by which DUB activity and specificity is regulated.     

去泛素化酶在肿瘤上皮间质转化中的作用

肿瘤的侵袭和转移是加剧肿瘤恶化的主要原因,也是导致患者预后不良的根本原因。近年来大量研究发现,大部分肿瘤的转移都依赖于上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)的发生,此外EMT也与肿瘤干性和肿瘤耐药等诸多肿瘤恶性行为密切相关,因此有效的抑制EMT的发生将可能极大的有利于肿瘤的治疗。去泛素化酶(deubiquitinating enzymes, DUBs)的主要功能之一就是通过移除底物蛋白质上泛素链,避免其通过泛素蛋白酶体途径降解,来维持细胞内蛋白质水平的动态平衡。去泛素化酶作为调节蛋白质泛素化修饰的一类重要酶类,其异常表达或酶活性的改变通常都会导致疾病的发生。众多研究发现,部分去泛素化酶在肿瘤侵袭和转移过程中表达失衡,在肿瘤转移的过程中扮演着重要的角色。EMT是指由上皮型细胞转变为间质型细胞的动态细胞生物学过程,在该过程中涉及到例如Snial1、Slug、ZEB1等EMT相关转录因子和细胞表面的例如E-钙黏着蛋白、N-钙黏着蛋白等分子标志物表达水平的变化。这些蛋白质通常具有不稳定性,易被降解等特征。EMT过程的发生,涉及到许多蛋白质稳定性的调节,而去泛素化酶作为一类维持蛋白质稳定的重要酶类,在调节这些蛋白质的稳定性方面发挥着重要的作用。EMT的发生也与TGF-β通路、Wnt通路等细胞内众多信号通路的异常活化密不可分,去泛素化酶通过介导这些信号通路的活化,从而间接的调节EMT发生发展。去泛素化酶通过调节EMT相关分子或EMT相关信号通路等多种方式直接或间接影响EMT进展,因此,通过靶向于去泛素化酶抑制肿瘤的侵袭和转移,将为肿瘤治疗提供新的治疗手段和方案,从而有效的推动肿瘤的治疗。本文主要就去泛素化酶在调节EMT相关分子以及信号通路等方面,阐述去泛素化酶在EMT过程中所发挥的重要作用及其作为肿瘤治疗靶点的可能性。     

Deubiquitinating enzymes (DUBs): Regulation,homeostasis, and oxidative stress response

Ubiquitin signaling is a conserved, widespread, and dynamic process in which protein substrates are rapidly modified by ubiquitin to impact protein activity, localization, or stability. To regulate this process, deubiquitinating enzymes (DUBs) counter the signal induced by ubiquitin conjugases and ligases by removing ubiquitin from these substrates. Many DUBs selectively regulate physiological pathways employing conserved mechanisms of ubiquitin bond cleavage. DUB activity is highly regulated in dynamic environments through protein–protein interaction, posttranslational modification, and relocalization. The largest family of DUBs, cysteine proteases, are also sensitive to regulation by oxidative stress, as reactive oxygen species (ROS) directly modify the catalytic cysteine required for their enzymatic activity. Current research has implicated DUB activity in human diseases, including various cancers and neurodegenerative disorders. Due to their selectivity and functional roles, DUBs have become important targets for therapeutic development to treat these conditions. This review will discuss the main classes of DUBs and their regulatory mechanisms with a particular focus on DUB redox regulation and its physiological impact during oxidative stress.     

泛素链水解酶的选择性和产生机制

底物蛋白的多聚泛素链修饰参与调节多种生命运动过程(包括蛋白质降解、自噬、DNA损伤修复、细胞周期、信号转导、基因表达、转录调节、炎症免疫等).去泛素化酶通过水解底物蛋白的单泛素和泛素链修饰,对泛素相关过程进行反向调节.人类基因组中约含90余种去泛素化酶,它们通过对自身酶活性和底物识别特异性的调节,实现了对细胞内复杂泛素过程的精密且层次性的调控.本文针对去泛素化酶对不同泛素链的识别选择性,综述目前已知泛素链水解酶的选择性和产生机制.     

When the chains do not break: the role of USP10 in physiology and pathology

Deubiquitination is now understood to be as important as its partner ubiquitination for the maintenance of protein half-life, activity, and localization under both normal and pathological conditions. The enzymes that remove ubiquitin from target proteins are called deubiquitinases (DUBs) and they regulate a plethora of cellular processes. DUBs are essential enzymes that maintain intracellular protein homeostasis by recycling ubiquitin. Ubiquitination is a post-translational modification where ubiquitin molecules are added to proteins thus influencing activation, localization, and complex formation. Ubiquitin also acts as a tag for protein degradation, especially by proteasomal or lysosomal degradation systems. With ~100 members, DUBs are a large enzyme family; the ubiquitin-specific peptidases (USPs) being the largest group. USP10, an important member of this family, has enormous significance in diverse cellular processes and many human diseases. In this review, we discuss recent studies that define the roles of USP10 in maintaining cellular function, its involvement in human pathologies, and the molecular mechanisms underlying its association with cancer and neurodegenerative diseases. We also discuss efforts to modulate USPs as therapy in these diseases.Subject terms: Cell biology, Cell signalling