新的抗真菌药物靶点研究进展

近30年来,侵袭性真菌感染发病率持续上升,病死率居高不下,而治疗药物十分有限是造成其高致死率的重要因素之一。因此,发现新的抗真菌靶点和药物,已成为迫切需要。正在研究的新的抗真菌靶点如下：一是信号通路介导的抗真菌靶点,包括钙调神经磷酸酶及其分子伴侣Hsp90、3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶（PKH）以及参与Ras蛋白修饰的相关酶等,其拮抗剂包括传统免疫抑制剂的类似物以及Hsp90抗体、KP-372-1和PS77以及手霉素A等;二是GPI锚定蛋白合成通路的催化酶,其抑制剂有E1210和M720等化合物;三是分泌型天冬氨酸蛋白酶,肽类、逆转录病毒抑制剂,以及砜类的衍生物等均可以抑制这一靶点;四是海藻糖的合成的两个关键酶Tps1和Tps2。鉴于侵袭性真菌感染严重影响人类公共健康安全,而新型抗真菌药物的研发又依赖于新靶点的探索,因此,本文靶向这一核心真菌临床问题,系统介绍了当前新的抗真菌药物靶点发展概况,并在靶点选择可行性以及针对靶点的药物研发策略上提出见解。     

结/直肠癌的潜在治疗靶点

传统的结/直肠癌化疗药物,作用选择性较低,副反应明显,疗效欠佳,患者病死率居高不下.寻找新型治疗药物,十分必要.在结/直肠癌发病机制的探索过程中,研究者发现:一些分子的变化影响着疾病进程,对病情起指示作用,有可能成为治疗靶点.围绕这些分子设计药物,制定治疗方案,有望提高疗效,改善病人生存质量,降低不良反应的发生.本文就结/直肠癌的部分潜在治疗靶点:EGFR,VEGF,HADC,COX-2,PPARγ及galectin-3做一综述.     

甲硫氨酰氨肽酶

甲硫氨酰氨肽酶在蛋白质加工过程中负责切除新生肽链N端的起始甲硫氨酸,是正常生理功能所必需的。烟曲霉素类血管生成抑制在体内的分子靶点是甲硫氨酰氨肽酶－2,根据甲硫氨酰氨肽酶的结构以及催化和抑制机制,可以设计和合成新型的血管生成抑制剂;以甲硫氨酰氨肽酶为分子靶点,通过最新发展的活性检测方法建立高通量药物筛选模型,可以寻找甲硫氨酰氨肽酶的小分子抑制剂用于抗肿瘤新药的开发。     

低心血管疾病风险选择性环氧合酶-2抑制剂的虚拟筛选

摘要 目的：寻找具有血栓素A2受体（Thromboxane A2 receptor,TP）抑制作用的选择性环氧合酶-2（Cyclooxygenase-2,COX-2）抑制剂,以期降低其心血管疾病风险。方法：本研究从公开数据库中获取了512种TP抑制剂,通过分子对接、分子动力学模拟和ADMET预测,筛选出化合物TP84。结果：分子对接结果显示,与先前获批的选择性COX-2抑制剂罗非昔布相比,TP84对COX-2的亲和力更高,对环氧合酶-1（Cyclooxygenase-1,COX-1）的亲和力更低;分子动力学模拟进一步表明,模拟过程中TP84与COX-1的结合不稳定,而TP84能稳定结合COX-2,与COX-2的结合自由能是COX-1的3倍;此外,根据ADMET预测,TP84的药物化学、吸收、分布、代谢、排泄和毒性处于类药物候选物的可接受范围内。结论：TP84是一种潜在的低心血管疾病风险选择性COX-2抑制剂。     

COX-2及其抑制剂在肿瘤防治中的作用

环氧化酶（cyclooxygenase,COX）是前列腺素合成途径中主要的限速酶之一,参与炎症、发热、出凝血等病理生理过程。COX-2在肿瘤发生发展、转移、凋亡抑制及促进肿瘤血管生成等方面发挥重要作用,己成为肿瘤防治的一个新靶点;COX-2及其抑制剂在肿瘤预防、放疗、化疗、生物疗法中具有广阔应用前景。本文就COX-2及其抑制剂在肿瘤防治中的进展作一详细综述。     

COX-2抑制剂在胃癌中的研究进展

环氧合酶-2(COX-2)是催化花生四烯酸合成前列腺素的关键限速酶,呈诱导性表达在病变组织中,参与各种损伤性化学、肿瘤、炎症、发热、凝血、疼痛等病理过程。近年来大量研究表明,COX-2在胃癌的发生发展及转移中起着关键性作用,COX-2在肿瘤增殖、血管生成、侵袭转移及抑制细胞凋亡中的作用已经受到医学界的关注,诸多研究表明选择性COX-2抑制剂不仅能够抑制胃癌细胞的增殖和促进癌细胞凋亡,还能降低胃癌细胞的侵袭转移能力,有助于胃癌的防治。随着COX-2与胃癌关系研究的深入,作为胃癌防治靶点之一的COX-2,已经成为胃癌治疗的热点。本文主要讨论COX-2及其抑制剂在胃癌的中作用及研究进展。     

环氧合酶-2在胃癌中的研究进展

我国胃癌发病人数居全球首位,其发生机制及安全有效的治疗是研究重点。大量研究结果表明,环氧化酶-2(Cyclooxygenase-2,COX-2)过度表达促进肿瘤细胞增殖和抑制细胞凋亡,并与胃癌的发生发展、淋巴转移、分化程度、病理分期及预后密切相关。随着COX-2与胃癌关系的研究的深入,COX-2已逐渐成为胃癌治疗的新的靶点。近年来,针对细胞受体、信号传导、细胞周期和血管生成等靶点的抗肿瘤治疗已成为肿瘤治疗研究的新方向。因此,以COX-2为特异靶点的治疗策略有望为胃癌治疗提供新的思路。     

花生四烯酸通过COX-2酶代谢氧化失活PTEN促进结直肠癌生长

摘要 目的：本研究旨在阐明过表达COX-2的结直肠癌中花生四烯酸代谢与PTEN及其下游通路的相互关系。方法：利用过表达COX-2结直肠癌细胞系CT26和Apc ^Min/+小鼠腺瘤模型,联合花生四烯酸、COX-2抑制剂NS-398和COX-2基因敲除的干预,采用流式细胞仪检测细胞凋亡、细胞周期及活性氧的产生;Transwell和克隆形成试验观察细胞的迁移和增殖能力;Western blot和免疫组化检测PTEN及其下游相关蛋白的表达。结果：花生四烯酸通过COX-2酶代谢产生活性氧并失活PTEN抑癌基因表达,从而激活PI3K-AKT蛋白促进CT26结直肠癌细胞迁移和增殖,抑制细胞凋亡;而COX-2抑制剂NS-398阻止了花生四烯酸在CT26结直肠癌细胞中的恶性生物学行为。同时,在COX-2基因敲除Apc ^Min/+小鼠腺瘤组织中,减弱了氧化应激水平,增加了PTEN表达,抑制了PI3K-AKT磷酸化,进一步抑制腺瘤生长,提高小鼠生存率。结论：花生四烯酸通过COX-2酶代谢产生活性氧下调PTEN活性,并激活PI3K-AKT促进结直肠癌生长;COX-2抑制剂可间接促进PTEN表达,抑制结直肠癌生长,能够作为CRC的潜在治疗靶点。     

基于分子对接技术筛选中草药中潜在的H1N1病毒神经氨酸酶抑制剂

甲型H1N1流感病毒是一种高度接触性急性呼吸道传染病,给人类健康造成了极大威胁。作为一个已经被证明的抗流感药物靶点,神经氨酸酶在流感病毒复制和传播中发挥重要作用,并且其活性中心的氨基酸组成高度保守。本研究中,我们使用分子对接技术筛选从中草药小分子数据库中筛选神经氨酸酶潜在的抑制剂,结果得到4个亲和力高于奥司他韦(Osel-tamivir)的化合物,并确定了他们的中草药来源。为从草药中提取,设计以及实验合成新的神经氨酸酶抑制剂提供了一定的依据和指导。     

以Hsp90为靶点治疗真菌感染的研究进展和展望

为了增强抗真菌药物的效能并避免真菌耐药,以分子伴侣Hsp90作为药物靶点是一个新的有前途的策略。对于系统性真菌感染,如果想要达到有效的联合用药效果,就需选择对病原真菌Hsp90有特异性作用的抑制剂。本文总结了Hsp90与病原真菌耐药的关系和对真菌毒力特征的调节,Hsp90功能的调节及其客户蛋白,并讨论了为治疗真菌感染而研发Hsp90抑制剂所面临的挑战。     

四种中药单体选择性抑制环氧合酶-2活性的评价北大核心CSCD

为研究COX-2与中药抗肿瘤多药耐药的相关性,通过体外酶反应筛选实验,测定姜黄素、青藤碱、牡荆素、芹菜素对环氧合酶-1(COX-1)、环氧合酶-2(COX-2)的活性抑制作用,使用选择性指数(COX-1的IC50/COX-2的IC50)评价其COX-2活性的选择性,该实验结果显示:这四种物质对COX-2选择性指数依次为:牡荆素128. 71、姜黄素16. 24、芹菜素8. 45、青藤碱3. 55。并首次用分子对接相关数据中对接分子的对接内能及其与分子酶结合能差异性大小比较,评价了这四种物质对COX-2选择性活性,所得分子选择性结果与体外酶反应实验结果相吻合。从抑制活性和对COX-2选择性指数综合评价,牡荆素为较优化合物,可作为新的对COX-2有更高选择性活性的先导化合物。     

选择性COX-2抑制剂celecoxib对K562细胞的增殖抑制、凋亡诱导作用和分子机制

环氧化酶(cyclooxygenase, COX)家系被显示与恶性肿瘤的增殖和凋亡耐受有关,COX-2可作为恶性肿瘤治疗和预防的重要分子靶标.应用COX-2特异抑制剂——celecoxib,观察了药物对人慢性粒细胞白血病急变细胞株——K562细胞的增殖抑制和凋亡诱导效应.结果证明,celecoxib能够有效地抑制K562细胞增殖(台盼蓝染色,MTT试验及集落形成抑制试验证实),并呈一定的剂量依赖性.Celecoxib抑制K562细胞增殖的IC₅₀为46 μmol/L.通过DNA ladder胶电泳和流式细胞仪检测,凋亡细胞的AO/EB染色等方法证明celecoxib能够诱导K562细胞凋亡,这一效应与Caspase-3蛋白表达上调和裂解激活有关,当阻断Caspase-3的活性,celecoxib诱导的K562细胞凋亡明显受抑.利用RT-PCR分析技术及蛋白质印迹,证明K562细胞存在COX-2 mRNA和COX-2蛋白表达;而且,K562细胞COX-2蛋白表达可被IL-1β诱导性刺激,从而确认K562细胞为COX-2表达阳性细胞;celecoxib在较高浓度(80～160μmol/L)既可抑制K562细胞COX-2 mRNA表达,也可下调COX-2蛋白质表达,提示celecoxib抗K562白血病细胞活性与COX-2的抑制相关,其抗白血病的分子机制部分涉及到COX-2依赖性途径.     

基于亲和探针的药物靶点鉴定技术研究进展

药物靶点的鉴定和相关研究在药学研究领域具有重要的理论指导意义和实用价值。利用亲和探针偶联靶分子的方法是目前发现药 物靶点的主要手段之一。该方法可从分子水平发现药物的作用靶点,从而对药物的分子作用机制提供细胞水平的直接证据。从 DNA 和小 分子药物探针的构筑和应用入手,对近些年鉴定 DNA 损伤识别蛋白的研究进展进行了较为详尽的讨论,并简要介绍目前探索小分子药物 作用靶点的主流技术。作为亲和偶联鉴定药物作用靶点方法的重要组成部分,亲和探针设计的合理性关系到方法本身的可操作性以及鉴 定结果的可靠性。从多个角度对 DNA 探针和小分子药物探针的设计经验进行了较为系统的总结,例如经典的亲和纯化分离方法,以及更 为高效的光激发共价偶联技术等。这些方法和思路为探索 DNA 损伤相关蛋白质的功能以及小分子药物的细胞作用机制提供了丰富的研究 工具,有助于从分子水平理解药物的作用机制。     

蛋白激酶抑制剂在抗肿瘤药物中的应用

该文从多靶点作用的激酶抑制剂、高度选择性的激酶抑制剂等方面介绍激酶抑制剂在抗肿瘤药物中的应用。目前,虽然分子靶抗癌药物治疗机制仍有不确定性,特别是针对多基因产物的分子靶抗癌药物更是如此,但这种新型的药物仍为人类攻克癌症开辟了广阔的前景。     

肺癌化学预防和治疗的新途径——COX-2

肺癌的发生包含基因突变、凋亡受阻、增殖失控、转移侵袭、血管生成等一系列过程.表皮细胞向间叶细胞化生是癌变的一个重要过程,它的发生是由于人体内解除控制的炎症反应,从而导致细胞免疫的削弱和恶性肿瘤的发生.基于肿瘤细胞存在免疫抑制性,如何提高人体的免疫反应成为我们研究的重点.环氧合酶-2(COX-2)及其下游信号转导可能成为肺癌的化学预防和治疗的途径.COX-2抑制剂作为肺癌患者化疗的辅助用药和预防支气管肺癌发生的作用等大量临床实验正在进行.随着对炎症反应和肺癌发生的分子机制的认识,我们发现了新的药物来逆转或阻止突变,为肺癌的化学预防和治疗提供了方向.     

网络药理学与药物发现研究进展

将生物学网络与药物作用网络整合,分析药物在网络中与节点或网络模块的关系,由寻找单一靶点转向综合网络分析,就形成了网络药理学.通过系统生物学的研究方法进行网络药理学分析,能够在分子水平上更好的理解细胞以及器官的行为,加速药物靶点的确认以及发现新的生物标志物.这使得我们有可能系统地预测和解释药物的作用,优化药物设计,发现影响药物作用有效性和安全性的因素,从而设计多靶点药物或药物组合.本文综述了网络药理学的新近研究进展,介绍在生物学网络的各个层面上网络药理学的研究和应用,展望网络药理未来的发展方向,对药物发现具有重要意义.     

Autodock Vina与Discovery Studio在虚拟筛选耐药蛋白抑制剂中的比较

随着大量与细菌耐药相关的基因的发现和其表达蛋白结构的成功测定,从已有的化合物中通过计算机模拟方法筛选对耐药蛋白靶点有作用的候选化合物,成为了药物发现的一个标准途径。虚拟筛选在耐药基因抑制剂的发现中可以提高效率、降低实验成本。本文介绍了Autodock Vina和Discovery Studio在基于分子对接法的虚拟筛选中的使用,并对比分析其对β-内酰胺酶活性位点的筛选结果。希望通过这种比较促进虚拟筛选在药物设计领域中的应用,提高耐药基因抑制剂的发现速度。     

四种中药单体选择性抑制环氧合酶-2活性的评价

为研究COX-2与中药抗肿瘤多药耐药的相关性,通过体外酶反应筛选实验,测定姜黄素、青藤碱、牡荆素、芹菜素对环氧合酶-1(COX-1)、环氧合酶-2(COX-2)的活性抑制作用,使用选择性指数(COX-1的IC50/COX-2的IC50)评价其COX-2活性的选择性,该实验结果显示:这四种物质对COX-2选择性指数依次为:牡荆素128. 71、姜黄素16. 24、芹菜素8. 45、青藤碱3. 55。并首次用分子对接相关数据中对接分子的对接内能及其与分子酶结合能差异性大小比较,评价了这四种物质对COX-2选择性活性,所得分子选择性结果与体外酶反应实验结果相吻合。从抑制活性和对COX-2选择性指数综合评价,牡荆素为较优化合物,可作为新的对COX-2有更高选择性活性的先导化合物。     

生长因子受体结合蛋白2(Grb2)的生理功能

生长因子受体结合蛋白2(growth factor receptor bound protein 2,Grb2)是一种在细胞中广泛表达的衔接蛋白。作为信号通路上的节点蛋白,Grb2在细胞内许多信号传导通路中起着重要调控作用。Grb2的异常表达或活化与肿瘤的发生息息相关。大量研究表明,它可以作为抗肿瘤治疗的分子靶点,因此Grb2抑制剂也就成了抗肿瘤药物研发的一个热点。该文对Grb2的生理功能和抑制剂研究的最新进展进行了综述。     

COX-2调节的前列腺素在突触信号传递中的作用

环氧合酶-2 (cyclooxygenase-2,COX-2)是催化花生四烯酸转化为前列腺素的限速酶,广泛参与脑创伤、缺血诱导的神经元损伤、炎症反应及神经变性性疾病等.COX-2在神经病理学中的作用与神经元的突触变化有关.增强或抑制COX-2表达可增强或抑制兴奋性谷氨酸能神经元的神经传递和长时程增强 (LTP),这些效应由COX-2的主要产物前列腺素E2(PGE2)及其受体亚型EP2所介导.因此,阐明COX-2在突触信号中的作用机制将有助于设计新的药物来预防、治疗及减轻神经源性炎症相关的神经紊乱性疾病.