靶向Wnt信号的溶瘤腺病毒抑制肝癌干细胞研究

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是全球第五大癌症并成为癌症死亡的主要原因,传统治疗早期肝癌取得了一定的进展,但是癌症的复发、转移和耐药仍未得到根本解决,这些现象可通过癌症干细胞理论(cancer stem cell,CSC)进行解释.本研究通过悬浮富集培养的方法,获得了MHCC-97H细胞的三维立体球细胞(sphere cell),并检测其干细胞特性,通过删除5型腺病毒的E1A CR2区域24 bp碱基,并用Wnt活性转录元件TCF/TEF调控E1A基因表达,同时插入抗癌基因TSLC1,得到了双靶向溶瘤腺病毒Ad.wnt-E1A(△24 bp)-TSLC1,通过MTT、结晶紫染色实验、Hoechst、细胞划痕、蛋白质印迹技术、Transwell及免疫荧光技术检测重组病毒对肝癌类干细胞的EMT(epithelial-mesenchymal transition)转化、杀伤、凋亡以及迁移的作用.结果表明,悬浮富集培养的MHCC-97H sphere细胞具有自我更新、分化能力、静息性以及耐药性,高表达肝癌干细胞表面标志物(如CD133等),重组病毒处理后表现出明显的杀伤效果及抑制细胞迁移与侵袭的特性,靶向抑制MHCC-97H sphere细胞能力更强(P0.001),且重组病毒能有效诱导肝癌类干细胞通过caspase途径发生凋亡.因此,重组病毒Ad.wnt-E1A(△24 bp)-TSLC1有可能成为靶向肝癌干细胞的治疗药物,具有一定的临床应用前景.     

基于溶瘤腺病毒抗肿瘤免疫治疗的前景与展望

机体免疫系统在抗肿瘤过程中有着巨大的潜力,但肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)的免疫抑制状态可引发一系列的肿瘤免疫逃逸反应,这将使得癌症进一步恶化。溶瘤腺病毒(oncolytic adenovirus,OAds)可通过选择性复制及其溶瘤作用杀伤肿瘤细胞,暴露肿瘤相关抗原,活化免疫细胞,逆转TME,最终可引发一系列抗肿瘤免疫反应。OAds存在靶向性低、免疫原性强等缺陷,其免疫治疗效果不佳,若对其改造则能提高肿瘤靶向性,降低免疫原性,同时携带免疫治疗基因,显著提高抑癌活性。该文综述了肿瘤免疫治疗的相关机制及OAds抗肿瘤免疫治疗的研究进展。