西格列汀通过增加肾组织中SOCS 1和Podocalyxin的表达改善糖尿病肾病大鼠肾功能

目的:探讨西格列汀对糖尿病肾病大鼠肾功能及肾组织中细胞因子信号传导负调控因子1(Suppressors of cytockine signaling,SOCS 1)和足细胞特异蛋白抗体(Podocalyxin)表达的影响。方法:将大鼠随机分为4组:对照组,模型组,西格列汀组和贝那普利组。模型组、西格列汀组和贝那普利组采用腹腔注射链脲佐菌素建立模型,对照组给予腹腔注射等量生理盐水。造模成功后,西格列汀组(n=8)和贝那普利组(n=8)分别灌胃给予7 mg/kg/d的西格列汀和贝那普利。模型组(n=8)和对照组(n=10)均给予等体积的蒸馏水灌胃,连续8周。检测并对比各组大鼠代谢相关指标,肾组织纤维化程度指标,肾组织中炎症因子水平以及Podocalyxin、SOCS 1和结蛋白(Desmin)表达。结果:干预8周后,与对照组对比,模型组空腹血糖、糖化血红蛋白、甘油三酯、总胆固醇、24 h尿蛋白排泄率、肌酐、体重、肾组织转化生长因子-β1(Transforming growth factor,TGF-β1)、白介素(Interleukin,IL)-6、IL-1β、SOCS 1和Desmin水平均显著增加,Ⅳ型胶原蛋白(Collagen-Ⅳ,C-Ⅳ)、纤维连接蛋白(Fibronectin,FN)、层黏连蛋白(Laminin,LN)和Podocalyxin水平显著降低(P0.05);与模型组对比,西格列汀组和厄贝沙坦组空腹血糖、糖化血红蛋白、甘油三酯、总胆固醇、24 h尿蛋白排泄率、肌酐、体重、肾组织TGF-β1、IL-6、IL-1β和Desmin水平均显著降低,Podocalyxin和SOCS 1蛋白表达增加(P0.05)。但厄贝沙坦组与西格列汀组以上各指标对比差异无统计学意义(P0.05)。结论:西格列汀可能通过增加Podocalyxin和SOCS 1蛋白表达,降低肾组织中炎症因子和Desmin蛋白表达,进而改善糖尿病肾病大鼠肾纤维化和肾功能。     

去棕榈酰化修饰下G蛋白偶联受体激酶6核定位信号鉴定

G蛋白偶联受体激酶6(G protein-coupled receptor kinase 6,GRK6)依赖去棕榈酰化修饰及特定核定位序列(nuclear localization sequence,NLS)实现胞核定位,但NLS的关键基团及其对激酶活性的影响尚不清楚。该研究首先通过构建一系列缺失突变子,初筛去棕榈酰化条件下GRK6的NLS结构域;然后采用点突变技术进一步确定NLS结构域中Lys(K)~(389)、Lys(K)~(390)、Lys(K)~(3913)个关键基团;最后通过检测内源性毒蕈碱M3受体介导的细胞内钙流,证实NLS突变子对M3受体介导的细胞内钙流信号的抑制作用无明显影响。该研究为进一步揭示GRK6胞核转运机制及其功能提供了有价值的信息。