右美托咪定上调HIF-1α抑制NLRP3炎性体的激活减轻糖尿病小鼠心肌缺血再灌注损伤

摘要 目的：探讨右美托咪定（DEX）对糖尿病小鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用及可能分子机制。方法：将60只8周龄的SPF级C57BL小鼠高脂喂养6周,第7周通过腹腔注射链脲佐菌素（STZ）45 mg/kg/天,1次/天,连续5天,建立2型糖尿病模型,建模后采用随机数字表法分为假手术组（sham组）、缺血再灌注组（I/R组）、缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）抑制剂2ME2组（2ME2组）、DEX组、DEX+2ME2组（DM组）,每组12只。假手术组仅切开皮肤后缝合,其余四组开胸结扎冠状动脉左前降支,缺血60 min后松开结扎线结,再灌注120 min建立缺血再灌注损伤模型。于再灌注120 min时抽取小鼠腹主动脉血,ELISA检测血清肌钙蛋白I（cTnI）、白介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的浓度,随后处死小鼠,分离左心室,HE染色观察心肌组织形态结构,Western blot检测HIF-1α、nod样受体蛋白3（NLRP3）的表达量,再灌注24 h时超声心动图评估心功能。结果：与sham组相比,I/R组、2ME2组、DEX组、DM组cTnI、IL-1β,TNF-α浓度明显升高,心肌组织结构紊乱,心肌纤维断裂增加,心肌细胞明显肿胀,炎性细胞浸润增加,心肌组织NLRP3表达量显著增加,每搏量（SV）、射血分数（EF）%、短轴缩短率（FS）%明显下降（P＜0.05）;与I/R组相比,DEX组、DM组HIF-1α表达量明显增加,NLRP3表达明显降低,cTnI、IL-1β,TNF-α浓度明显下降,心肌组织结构明显改善,炎性细胞浸润明显减少,SV,EF、FS明显升高（P＜0.05）;与DEX组相比,DM组HIF-1α表达量明显降低,NLRP3表达量明显增加,cTnI、IL-1β、TNF-α浓度明显增加,心肌组织结构紊乱,心肌纤维断裂增加,心肌细胞明显肿胀,炎性细胞浸润增加,SV,EF、FS明显降低（P＜0.05）。结论：DEX可能通过上调心肌组织HIF-1α的表达,抑制NLRP3炎性体的激活,减轻心脏炎症反应,改善糖尿病小鼠心肌缺血再灌注损伤。     

基于HIF-1α-iNOS信号通路探讨瑞舒伐他汀联合缺血后处理对糖尿病小鼠的心肌保护作用

摘要 目的：探讨瑞舒伐他汀联合缺血后处理对糖尿病小鼠心肌的作用并分析其保护作用的机制。方法：应用高脂高糖饮食的方法构建2型糖尿病小鼠动物模型,随机分为假手术组（sham组）、缺血/再灌注组(I/R组)、缺血后处理组（IpostC组）及瑞舒伐他汀联合缺血后处理组（RPO+IpostC组）,每组10只。分析各组小鼠低氧诱导因子-1α（HIF-1α）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）蛋白表达及血浆炎症因子、血清一氧化氮（NO）水平变化,观察各组小鼠心肌梗死面积、心肌组织HE染色结构变化。结果：与I/R组、IPostC组相比,RPO+IpostC组HIF-1α,iNOS蛋白表达显著上调（P<0.05）;与IpostC 组相比,RPO+ IpostC组小鼠血清NO和血浆IL-1β、IL-6、TNF-α水平均明显降低,血浆IL-10升高（P<0.05）;经显微镜观察显示,sham组小鼠的心肌细胞HE染色结构正常,RPO+IpostC组小鼠心肌细胞HE染色后损伤相对较小;与I/R组相比,IpostC组和RPO+IpostC组小鼠缺血面积（AAR/LV）、梗死面积（IRR/AAR）均明显减小,且RPO+IpostC组小鼠AAR/LV、IRR/AAR最小（P<0.05）。结论：瑞舒伐他汀联合缺血后处理可以通过对糖尿病小鼠HIF-1α-iNOS信号通路进行调节,进而上调HIF-1α、iNOS蛋白表达,减轻炎症反应,降低心肌细胞缺血再灌注损伤,保护心肌。