聚苹果酸合成新方法及其聚苹果酸苄基酯用作药物载体的研究

目的:优化β-聚苹果酸(PMLA)的合成路线,制备部分氢化的聚苹果酸苄基酯(PMLABz),为构建载药纳米胶束提供两亲性聚合物载体。方法:分别以L-天冬氨酸和L-苹果酸为原料,合成单体β-苄氧羰基-β-丙内酯,再通过阴离子开环聚合制备PMLABz,最终氢化制备PMLA。X射线衍射仪、差示扫描量热仪等对材料的性质进行表征,L929成纤维细胞测定聚合物的细胞毒性,透析法制备部分氢化的聚苹果酸苄基酯空白胶束。结果:通过优化反应条件,以L-苹果酸为原料合成关键中间体β-苄氧羰基-β-丙内酯的终产率为31.5%,对比文献报道的L-天冬氨酸合成路线,产率提高近7倍。X-RD结果表明以L-苹果酸为原料制备的PMLABz有明显的衍射峰,结晶度高,熔点随之升高,MTT实验证实PMLABz无毒性。部分氢化的PMLABz可在水中自组装成一定粒径的胶束,氢化77%的PMLABz可得到粒径均匀、形态良好的纳米胶束。结论:分别以L-天冬氨酸和L-苹果酸为原料合成聚苹果酸,优化合成路线,提高终产率,得到了新晶型PMLABz,并通过部分氢化PMLABz制备两亲性聚合物进而得到纳米胶束,为后期纳米释药体系研究提供优良载体。     

基于聚苹果酸的贻贝仿生粘合剂的制备及性能研究

目的:以实验室制得的聚苹果酸(PMLA)为高分子骨架,通过酰胺化反应将多巴胺(DA)分子连接到聚苹果酸,制得既具有良好粘合性能,又有优异生物相容性的贻贝仿生粘合剂。方法:L-天冬氨酸通过内酯开环聚合法合成高分子化合物聚苹果酸,将PMLA与DA加EDC/NHS反应得到粘合剂PMLA-DA,傅里叶变换红外光谱、核磁氢谱、紫外可见光光谱等对其进行结构表征,标准曲线法测多巴胺取代度,采用搭接剪切测试法评估粘合剂对不锈钢、玻璃、猪皮三种材质的粘合强度,MTT法检测贻贝仿生粘合剂的细胞毒性,通过降解试验验证PMLA-DA的降解性能。结果:测得PMLA-DA中多巴胺的取代度能达到21.3%,搭接剪切试验测得粘合剂对猪皮的粘合强度为22.68 kPa,高于目前市场上常用的生物医用粘合剂纤维蛋白胶15.38 kPa的粘合强度,PMLA-DA对不锈钢与玻璃亦有很好的粘合性能。细胞毒性研究和体外降解试验显示PMLA-DA无细胞毒性,降解性能良好。结论:通过聚苹果酸与多巴胺反应制得贻贝仿生粘合剂PMLA-DA,该粘合剂对多种材质均具有良好的粘合力;无细胞毒性,降解性能良好,对皮肤组织的粘合强度优于目前商用的生物粘合剂纤维蛋白胶。无论是对无机材料间的粘接,或者是医学领域的伤口粘合,均具有良好的应用前景。     

宿主导向疗法在结核病中的作用

结核病是单一病原体感染中致死率最高的传染性疾病之一,其致病菌结核分枝杆菌在感染过程中诱发的过度炎症反应是造成患者组织损伤、器官衰竭的关键因素。如何改善这一病理反应对于结核病的治疗具有积极作用。宿主导向疗法(host-directed therapy,HDT)是近几年提出的一种新型抗结核辅助治疗策略。与传统抗生素相比,抗结核的HDT治疗策略从直接杀伤结核分枝杆菌转向了调节宿主的免疫反应,一方面减轻细菌感染诱发的过度炎症反应以及病理损伤,另一方面通过增强宿主本身的免疫力来控制感染的细菌。本文对宿主导向疗法在抗结核方面的研究进展进行了系统性的总结,以期为抗结核辅助疗法的开发提供一定的理论基础和思路。     

胶束化色胺酮的制备及表征

目的通过制备胶束化色胺酮,增加色胺酮的溶解度,并进一步提高其生物利用度。方法:以酸敏感的腙键连接聚乙二醇和色胺酮,并通过透析法,将聚乙二醇化色胺酮进一步制备成胶束。用动态光散射法测定胶束的粒径分布用透射电镜观察胶束的形貌。通过芘荧光探针法测定胶束的临界胶束浓度。测定胶束在不同pH下的药物释放情况(pH5.5和7.4)。采用薄层色谱法和高效液相色谱法研究腙键的断裂行为。通过CCK-8法比较生理pH和酸性pH下,色胺酮和聚乙二醇化色胺酮胶束(PTMs)对MCF-7细胞的体外细胞毒性。结果:与色氨酸相比,PTMs的溶解度提高了1493倍。制备的胶束粒径为228.8 nm,PDI为0.1,形貌为球形。PTMs的临界胶束浓度为3.5×10^-7mol/L,较低的CMC值表明制备的胶束稳定性高,便于进一步使用。腙键可在酸性条件下发生断裂,且在pH 5.5下,12 h内95%的色胺酮从胶束中释放,而在生理pH下(pH 7.4),药物释放缓慢。在生理条件下胶束的细胞毒性低于色胺酮,说明胶束化色胺酮可降低药物毒性及胶束在生理条件下有一定的稳定性。而在pH 5.5时,色胺酮胶束与色胺酮的细胞毒性相近表明胶束可响应肿瘤细胞内的低pH值成功实现药物释放。结论:胶束化色胺酮不仅能有效改善色胺酮的溶解度,有利于进一步提高其生物利用度,而且是一种很有应用前景的肿瘤靶向前药。