新型组蛋白赖氨酸酰基化修饰调控的基因转录及疾病

染色质是人类遗传信息的载体，位于染色质上的基因在不同的时空条件下的精准表达调控与DNA的可接触性和染色质相关复合物的密切关联。组蛋白是染色质的重要组成成份，组蛋白上的多种化学修饰，例如乙酰化、甲基化和磷酸化等构成组蛋白密码，实时调控染色质的开放程度及转录调节复合物与染色质的结合，导致基因转录的激活或抑制。随着高分辨率质谱和专一性化学修饰抗体制备技术的提高，一系列新型组蛋白赖氨酸酰基化修饰，例如巴豆酰化、乳酸酰化和琥珀酰化等被发现，进一步扩展了组蛋白密码的多样性，显著增加了组蛋白密码调控基因转录的复杂性。本文着重概述了新近发现的赖氨酸巴豆酰化、乳酸酰化、琥珀酰化、异丁酰化、甲基丙烯酰化和异烟酰化等新型组蛋白赖氨酸酰基化修饰的书写、阅读及擦除的动态调控分子机制，总结了这些组蛋白酰基化修饰在基因表达中的功能及调控机制，阐述了新型组蛋白酰基化修饰与人类疾病的关联，提出新型组蛋白酰基化修饰研究面临的挑战和未来研究的方向。     

组蛋白的生物素酰化修饰

组蛋白修饰对基因表达的表观遗传学调控起着重要作用。组蛋白生物素酰化修饰是近年来新发现的一种组蛋白修饰,具有重要的生物学功能。有证据表明组蛋白生物素酰化在细胞增殖、DNA修复、维持基因组稳定等方面发挥作用。组蛋白的生物素酰化修饰是由羧化全酶合成酶与组蛋白直接相互作用的结果。本文主要介绍了组蛋白生物素酰化发现的过程,并对近年来在组蛋白生物素酰化催化机制和组蛋白生物素酰化功能方面的研究进展进行了综述,最后对组蛋白生物素酰化研究领域存在的问题进行了探讨。     

超高深度巴豆酰化修饰组学分析揭示其在DNA同源重组修复中的重要作用

正近年来,巴豆酰化修饰作为蛋白质翻译后修饰研究的快车道上的一匹"黑马", 各类突破性成果不断涌现。自2011年芝加哥大学赵英明教授研究团队首次在组蛋白上发现巴豆酰化修饰起,围绕组蛋白巴豆酰化的产生、消除和识别机制的研究成为热点,其在生殖发育、肿瘤发生、转录调控、能量代谢等各方面的作用也被相继揭示出来。新近研究表明,巴豆酰化修饰并不局限于发生在组蛋白上,巴豆酰化修饰同样也可以发生在非组蛋白上,这提示我们巴豆酰化修饰的意义远比我们想象的更为重     

组蛋白赖氨酸酰化新修饰研究进展

蛋白质的翻译后修饰是细胞生命活动的基本形式之一,对蛋白质生物功能的发挥具有极为重要的影响,包括细胞的生长、分化、代谢等生命过程。赖氨酸酰化修饰是重要研究内容之一,其广泛参与细胞分化、细胞代谢等重要生理活动,成为生命科学领域研究热点。随着生物质谱的扫描速度、灵敏度、分辨率的不断提高,近几年来许多新的赖氨酸酰化修饰被研究者鉴定。该文总结了琥珀酰化、巴豆酰化、丙二酰化、戊二酰化、2-羟基异丁酰化、β-羟基丁酰化等新型赖氨酸酰化修饰的发现确证、修饰调控酶、底物鉴定和生理病理功能等方面的最新研究进展。     

综述与专论：运动与蛋白质酰化修饰的研究进展

除蛋白质乙酰化修饰外，近年来不同类型的酰化修饰被陆续发现。组蛋白赖氨酸的酰化修饰，影响转录作用于表观调节；非组蛋白的酰化修饰，广泛参与细胞分子生物学调控。研究表明，运动一方面调节物质代谢，改变体内代谢小分子水平，为酰化修饰提供丰富的供体；另一方面，运动时剧烈的氧化还原反应和激酶活性的变化，还能改变去酰化酶如sirtuins家族的表达与活性，调控酰化/去酰化修饰的动态平衡，影响生理和病理过程。运动对蛋白质酰化修饰的调节是运动改善代谢、促进健康和防治慢病的新机制。     

非组蛋白巴豆酰化修饰的生物学功能研究进展

赖氨酸巴豆酰化是一种新近发现的蛋白质翻译后修饰类型,在基因表达、细胞代谢及疾病治疗等许多病理生理过程中都具有重要的调节意义,可能是潜在的药物新靶标。目前研究多关注于组蛋白巴豆酰化修饰,而非组蛋白巴豆酰化修饰的研究逐渐被重视。本文简要介绍非组蛋白巴豆酰化修饰的生物学功能及其在疾病中的作用,将有助于了解非组蛋白巴豆酰化修饰的功能和机制。     

组蛋白赖氨酸巴豆酰化修饰的研究进展

组蛋白赖氨酸巴豆酰化修饰是2011年新发现的一种酰化修饰,对基因表达、细胞发育以及疾病治疗等生物过程具有重要的生物学意义。近两年内,巴豆酰化修饰生化相关研究取得突破性进展,尤其是在蛋白巴豆酰化修饰的生理功能以及与发育、遗传、疾病相关性等领域逐渐受到关注。现对蛋白巴豆酰化做一简要回顾,总结组蛋白巴豆酰化修饰鉴定、相关酶系统、识别结构域及生物学功能等,这些信息为将来进一步探索蛋白巴豆酰化的功能提供理论基础。     

植物组蛋白赖氨酸甲基化建立过程及其遗传性研究进展

表观遗传学主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA,组蛋白甲基化作为组蛋白修饰中的一种重要修饰,在植物体的发育和环境适应中发挥着重要作用。组蛋白甲基化主要发生在赖氨酸残基上,同时根据不同的赖氨酸位点和每个赖氨酸位点甲基化程度的不同,形成了不同的赖氨酸甲基化修饰。根据对基因的不同功能,通常将组蛋白赖氨酸甲基化修饰分为2大类:(1)能够促进基因表达的,如H3K4me3和H3K36me3;(2)能够抑制基因表达的,如H3K9me2和H3K27me3。不同的组蛋白赖氨酸甲基化去甲基化过程需要相应的阅读(reader)、书写(writer)和擦除(eraser)3种蛋白。同时,组蛋白赖氨酸甲基化的遗传性质目前还不是很清楚。综述了植物中组蛋白赖氨酸甲基化建立与去除过程,以及对组蛋白赖氨酸甲基化可遗传性的探讨。     

同一课题组两篇Nature文章解释组蛋白修饰调节转录的新机制

DNA的转录有赖于两大对立力量的较量,一种为激活因子,通过乙酰化修饰组蛋白,它们可以松散DNA的螺旋结构,有利于RNA聚合酶的结合;另一种是抑制因子,它们可以修饰组蛋白,主要是组蛋白的甲基化修饰,从而招募去乙酰化酶,去掉激活类修饰,进而增加染色质的屏障作用。这种平衡一旦被打破就会导致     

组蛋白甲基转移酶的研究进展

组蛋白的甲基化修饰主要是由一类含有SET结构域的蛋白来执行的, 组蛋白甲基化修饰参与异染色质形成、基因印记、X染色体失活和转录调控等多种主要生理功能, 组蛋白的修饰作用是表观遗传学研究的一个重要领域。组蛋白甲基化的异常与肿瘤发生等多种人类疾病相关, 可以特异性地激活或者抑制基因的转录活性。研究发现, 组蛋白甲基转移酶的作用对象不仅仅限于组蛋白, 某些非组蛋白也可以被组蛋白甲基转移酶甲基化, 这将为探明细胞内部基因转录、信号转导、甚至个体的发育和分化机制提供更广阔的空间。     

植物组蛋白赖氨酸化修饰参与基因表达调控的机理

组蛋白共价修饰作为表观遗传修饰的重要部分,主要包括乙酰化和甲酰化、甲基化、磷酸化、泛素化和SUMO化等,它们形成一个复杂的网络共同调控基因的表达,其中组蛋白甲基化修饰成为研究的热点,甲基化主要发生在赖氨酸残基上。近年来,随着有关植物组蛋白赖氨酸甲基化修饰研究的不断深入,发现其通过改变自身赖氨酸残基的甲基化状态和甲基化程度,形成转录激活或者转录抑制标记,调控基因的表达,在植物开花和逆境胁迫的响应过程中起着至关重要的作用。H3组蛋白的赖氨酸甲基化修饰能够调控FLC基因和有关抗性基因的表达,具体表现为:H3K4的三甲基化促进FLC的表达,H3K27的三甲基化则抑制FLC的表达;H3K4me3作为转录激活标记,可激活PtdIns5P基因的表达,启动响应干旱的脂质合成信号通路,响应干旱胁迫;相反,H3K27me3作为一种转录抑制标记,低水平的H3K27me3诱导COR15A和ATGOLS3基因表达,它们分别编码叶绿体低温保护蛋白Cor15am和肌醇半乳糖合成酶GOLS,以抵抗寒冷胁迫。文章主要综述了植物组蛋白赖氨酸甲基化修饰参与DNA甲基化、开花过程以及应答逆境胁迫的分子机制。     

组蛋白乙酰化与癌症

由于组蛋白被修饰所引起的染色质结构的改变,在真核生物基因表达调控中发挥着重要的作用,这些修饰主要包括甲基化、乙酰化、磷酸化和泛素化等,其中组蛋白乙酰化尤为重要.组蛋白乙酰转移酶（HAT）和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）参与决定组蛋白乙酰化状态.HAT通常作为多亚基辅激活物复合体的一部分,催化组蛋白乙酰化,导致染色质结构的松散、激活转录;而HDAC是多亚基辅抑制物复合体的一部分,使组蛋白去乙酰化,导致染色质集缩,并抑制基因的转录. 编码这些酶的基因染色体易位易于导致急性白血病的发生.另一方面,已经确定了一些乙酰化修饰酶的基因在染色体上的位置,它们尤其倾向定位于染色体的断裂处.综述了HAT和HDAC参与的组蛋白乙酰化与癌症发生之间关系的最新进展,以期进一步阐明组蛋白乙酰化修饰酶的生物学功能以及它们在癌症发生过程中的作用.     

蛋白质的棕榈酰化修饰

棕榈酰化修饰是蛋白质翻译后脂质修饰的重要形式,是调控蛋白质的转运、稳定、定位和功能的重要机制,同时,棕榈酰化修饰还参与多种细胞生物学进程,与许多疾病的发生发展密切相关。本文主要就蛋白质棕榈酰化及其修饰酶与蛋白质功能、相关疾病的关系做一综述。     

组蛋白的类泛素化修饰与发育调控研究进展

泛素类泛素在真核生物体内广泛存在,依赖泛素化及类泛素化蛋白的翻译后修饰已经被证实参与很多细胞内的调控进程。组蛋白是染色质的主要成分之一,已经证实的组蛋白泛素类泛素翻译后修饰在基因转录、DNA损伤修复过程中起着重要作用。与组蛋白泛素化研究相比,仅发现很少的组蛋白类泛素化研究,其生理功能,特别是与其他疾病发生的联系还并不是很清楚。文章综述了组蛋白类泛素化修饰对基因转录及DNA损伤修复的调控,并展望了类泛素化修饰在发育调控中的重要作用,为组蛋白类泛素化修饰在生理功能中的研究作用提供思路。     

水杨酸酰化对胭脂萝卜天竺葵素稳定性和抗氧化活性的影响

为探究水杨酸作为酰化剂对胭脂萝卜天竺葵素的稳定性和抗氧化活性的影响,以保留率为指标,分析光、温度、金属离子、pH及氧化剂对酰化天竺葵素稳定性的影响,探究酰化天竺葵素对羟自由基、DPPH自由基和ABTS自由基的清除能力。结果表明:酰化天竺葵素对光、温度、Al3+、pH的稳定性显著提高,对Fe2+、Mg2+和Zn2+以及氧化剂H2O2的稳定性无显著差影响。酰化天竺葵素对羟自由基、DPPH自由基和ABTS自由基的清除能力与未酰化天竺葵素无显著差异。以上结果表明采用水杨酸酰化胭脂萝卜天竺葵素不影响其抗氧化活性,还能提高其对光照、温度、pH及铝离子的稳定性。     

假单胞菌Pseudomonas fluorescens Pf0-1中转录调控因子SpfB负调控DNA磷硫酰化修饰（英文）

【目的】DNA磷硫酰化修饰是DNA骨架上非桥接的氧原子以序列选择性和R-构型被硫取代的一种新型DNA修饰。目前,磷硫酰化修饰在多种细菌、古生菌以及人类致病菌中多有发现,但其分子调控机制尚不清楚。为了全面解析磷硫酰化修饰的调控机制,本文选择荧光假单胞菌Pf0-1为研究对象,开展了其DNA磷硫酰化修饰的调控机制研究。【方法】首先,构建了spfB基因缺失和回补菌株,使用碘能特异性断裂磷硫酰化修饰DNA的方法,研究了该基因缺失对修饰表型的影响。利用cDNA在相邻同方向的基因间隔区进行PCR,确定了磷硫酰化修饰基因簇spf BCDE内的共转录单元。通过荧光定量RT-PCR,分析了spfB基因缺失突变株中磷硫酰化修饰基因的转录量。利用异源表达并纯化得到的重组蛋白SpfB进行了体外功能研究。通过EMSA实验,验证了SpfB蛋白具有与spfB启动子序列结合活性。通过DNase I footprinting实验,精确定位了Spf B蛋白与DNA结合序列。【结果】spf B基因的缺失加剧了磷硫酰化修饰DNA断裂所致电泳条带弥散的表型,spf B基因的回补能够恢复该表型,证明spf B基因负调控磷硫酰化修饰。鉴定了spf基因簇中只含有1个共转录单元,且该共转录单元在?spfB突变株中转录水平明显上升。通过EMSA和DNase I footprint实验,检测了SpfB蛋白与磷硫酰化修饰基因spf BCDE的启动子区域5′-TGTTTGT-3′相结合。【结论】SpfB作为转录调控因子负调控磷硫酰化修饰基因spf BCDE的表达,为解析磷硫酰化修饰的调控机制和全面理解基因组上的部分修饰特征奠定了基础。     

DNA羟甲基化修饰在消化系统肿瘤中的研究进展

DNA羟甲基化修饰是基因组表观遗传学的重要调控方式,指5-甲基胞嘧啶(5-m C)在TET蛋白家族的催化作用下氧化生成5-羟甲基胞嘧啶(5-hm C),完成DNA胞嘧啶的去甲基化过程。基因组甲基化异常导致了多种肿瘤的发生,羟甲基化修饰作为去甲基化的一种,同样与肿瘤发生密不可分。在消化系统肿瘤发生发展过程中存在5-hm C含量的变化,其原因可能与TET蛋白家族、IDH突变等密切相关,提示DNA羟甲基化修饰参与了消化系统肿瘤的发生发展过程。本文围绕DNA羟甲基化修饰与消化系统肿瘤之间的关系进行综述,旨在为消化系统肿瘤羟甲基化修饰研究提供新方向。     

组蛋白泛素化修饰及其在DNA损伤应答中的作用

泛素化修饰是真核生物细胞内重要的翻译后修饰类型,通过调节蛋白质活性、稳定性和亚细胞定位广泛参与细胞内各项信号传导与代谢过程,对维持正常生命活动具有重要意义。组蛋白作为染色质中主要的蛋白成分,与DNA复制转录、修复等行为密切相关,是研究翻译后修饰的热点。DNA损伤后,组蛋白泛素化修饰通过调节核小体结构、激活细胞周期检查点、影响修复因子的招募与装配等诸多途径参与损伤应答。同时,组蛋白泛素化修饰还能调节其他位点翻译后修饰,并通过这种串扰(crosstalk)作用调节DNA损伤应答。本文介绍了组蛋白泛素化修饰的主要位点和相关组分(包括E3连接酶、去泛素化酶与效应分子),以及这些修饰作用共同编译形成的信号网络在DNA损伤应答中的作用,最后总结了目前该领域研究所面临的一些问题,以期为科研人员进一步探索组蛋白密码在DNA损伤应答中的作用提供参考。     

小鼠不同细胞间组蛋白修饰变化对MafA基因转录表达的影响

目的通过比较不同细胞类型之间MafA基因转录起始区的组蛋白修饰差异,探讨组蛋白修饰对MafA基因转录表达的作用。方法采用染色质免疫共沉淀-实时定量PCR法检测小鼠胰岛素瘤β细胞（NIT-1）、NIH小鼠成纤维细胞（NIH3T3）及小鼠胚胎干细胞（mES）三者中的MafA和MLH1基因转录起始区组蛋白修饰（H3K4m3、H3K9m3和H3乙酰化）的状况。同时采用实时定量RT-PCR检测上述三种细胞各基因mRNA表达水平。分析基因的H3K4m3、H3K9m3和H3乙酰化修饰与基因表达之间的相互关系。结果 （1）以mES细胞为参照,NIT-1细胞MafA基因的转录起始区的H3K4m3修饰水平明显增高（P〈0.05）,H3K9m3修饰水平明显降低（P〈0.05）;NIH 3T3细胞MafA基因的转录起始区的H3K9m3修饰水平明显增高（P〈0.05）,H3K4m3修饰水平明显降低（P〈0.05）;（2）MafA基因的仅在NIT-1细胞表达,其表达与H3K4m3修饰存在直线相关（相关系数0.995）;与H3K9m3修饰存在直线负相关（相关系数-0.751）;（3）管家基因MLH1的表达与所检测组蛋白修饰无相关性。结论 H3K9m3与H3K4m3修饰能相互协调,共同调控MafA基因的表达,对胚胎干细胞向β细胞分化具有重要的意义。     

组蛋白去甲基化酶与肿瘤发生

组蛋白甲基化修饰是一个可逆的动态的调节过程。甲基化和/或去甲基化状态与表观遗传、转录调控和维持基因组完整性等密切相关。组蛋白甲基化状态异常会直接或间接影响各种生理和病理过程。已知组蛋白去甲基化酶包括赖氨酸特异性去甲基化酶（LSD）家族和含JmjC结构域的JMJD家族。研究发现,两者与肿瘤的发生均有着密切的关系。本文总结了组蛋白去甲基化酶在组蛋白甲基化修饰及肿瘤研究方面的最新进展,为组蛋白修饰的功能及肿瘤诊断、治疗、预后监测等研究提供新思路。在胃癌、乳腺癌、结肠癌等常见肿瘤中,组蛋白去甲基化酶可改变组蛋白的甲基化水平或者直接作用于癌基因,也可调节microRNA或转录因子等,促进或抑制肿瘤的发生发展与影响肿瘤的预后。